2013年12月18日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Anoro Ellipta (umeclidinium and vilanterol吸入粉)为每天1次，在有慢性阻塞性肺病(COPD)患者中气流阻塞的长期维持治疗。
批准日期:  2013年12月18日；公司: GlaxoSmithKline plc (GSK)和Theravance，Inc.
ANORO ELLIPTA (umeclidinium和vilanterol 吸入粉剂)经批准为口吸入使用
适应症和用途
ANORO ELLIPTA是一个umeclidinium，一个抗胆碱能，和vilanterol，一个长效β2-肾上腺素能受体激动剂(LABA) 的组合，适用在有慢性阻塞性肺病(COPD)患者中为长期，每天1次，气流阻塞的维持治疗。 (1)
重要限制：不适用为解除急性支气管痉挛或为哮喘的治疗。 (1，5.2)
剂量和给药方法
（1）只为经口吸入。 (2)
（2）COPD的维持治疗：1次吸入ANORO ELLIPTA，每天1次。 (2)
剂型和规格
吸入粉剂。吸入器含2个双箔泡条[blister strips]的粉末制剂为经口吸入。一条每泡含umeclidinium 62.5 µg和其他条泡每泡含vilanterol 25 µg.(3)
禁忌证
对牛奶蛋白或任何成分严重超敏性。(4)
警告和注意事项
（1）LABA增加哮喘-相关死亡风险。 (5.1) •
（2）不要在急性恶化的COPD开始或不要治疗急性症状。 (5.2)
（3）不要与一种含LABA另外药物联用应为药物过量的风险。(5.3)
（4）如发生矛盾性[paradoxical]支气管痉挛，终止ANORO ELLIPTA和开始另外治疗。(5.5)
（5）心血管疾病患者慎用。(5.7)
（6）有惊厥性疾病，甲状腺功能亢进[thyrotoxicosis]，糖尿病，和酮症酸中毒患者慎用。 (5.8)
（7）可能发生窄角型青光眼恶化。窄角型青光眼患者慎用和指导患者如发生症状立即联系医生。(5.9)
（8）尿潴留可能恶化。有前列腺肥大或膀胱-颈阻塞患者慎用和指导患者如发生症状立即联系医生。(5.10)
（8） 警惕低钾血症和高血糖。 (5.11)
不良反应
最常见不良反应(发生率≥1%和比安慰剂更常见)包括咽炎，窦炎，下呼吸道感染，便秘，腹泻，肢体疼痛，肌肉痉挛，颈痛，和胸痛。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）强细胞色素P450 3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole])：慎用。可能致心血管效应。 (7.1)
（2）单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药：极慎用。Vilanterol对心血管系统可潜在影响。(7.2)
（3）β-阻断剂：慎用。β-激动剂可能阻断支气管扩张和产生严重支气管痉挛。 (7.3)
（4）利尿剂：慎用。与同时β-激动剂伴随非保钾利尿剂心电图变化和/或低钾血症可能恶化。(7.4)
（5）抗胆碱能：可能与同时使用抗胆碱能药物相加性相互作用。避免ANORO ELLIPTA与其他含抗胆碱能药物给药。(7.5)
完整处方资料
1 适应症和用途
ANORO ELLIPTA是抗胆碱能/长效β2-肾上腺素能受体激动剂(抗胆碱能/LABA)的组合，适用为长期，每天1次，在有慢性阻塞性肺病(COPD)患者中，包括慢性支气管炎和/或肺气肿气流阻塞的维持治疗。
重要使用限制：ANORO ELLIPTA不适用为急性支气管痉挛的解除或为哮喘的治疗。
2 剂量和给药方法
ANORO ELLIPTA(umeclidinium/vilanterol 62.5 µg/25 µg)应作为1次吸入给予，只为经口吸入，每天1次。应在每天相同时间用ANORO ELLIPTA。每24小时不应使用ANORO ELLIPTA多于1次。对老年患者，有肾受损患者，或有中度肝受损患者无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格
吸入粉剂。一次性的浅灰色和红色塑料吸入器含2条双箔泡条，每条有30泡含意向只为经口吸入粉末。1条含umeclidinium(62.5 µg每泡)，而另一条含vilanterol(25 µg每泡)。也可得到一个每条含7泡的规定包装条。
4 禁忌证
对牛奶蛋白有严重超敏性或对umeclidinium，vilanterol，或任何赋形剂曾显示超敏性的患者禁忌使用ANORO ELLIPTA[见警告和注意事项(5.6)，一般描述(11)]。
5 警告和注意事项
5.1 哮喘-相关死亡
●来自一项有哮喘受试者大型安慰剂-对照试验数据显示LABA可能增加哮喘-相关死亡风险。不能得到确定在有COPD患者是否被LABA增加死亡率的数据。
● 一项28-周，安慰剂-对照，美国试验比较另一个LABA(沙美特罗)与安慰剂的安全性，各加至寻常哮喘治疗，显示受试者接受沙美特罗中哮喘-相关死亡增加(13/13，176例用沙美特罗治疗受试者相比3/13，179例用安慰剂治疗受试者；相对风险：4.37[95% CI：1.25，15.34])。哮喘-相关死亡风险增加被认为是LABA的类别效应，包括vilanterol，ANORO ELLIPTA中活性成分之一。
●在用ANORO ELLIPTA治疗受试者没有进行适当试验确定哮喘-相关死亡率增加。尚未确定在有哮喘患者中ANORO ELLIPTA的安全性和疗效。ANORO ELLIPTA不适用为哮喘治疗。
5.2 疾病的恶化和急性发作
在迅速恶化或潜在地危及生命COPD发作期间患者中不应开始ANORO ELLIPTA。未曾在有急性恶化受试者中研究过COPDANORO ELLIPTA。在这种情况中开始ANORO ELLIPTA不适当。
不应使用ANORO ELLIPTA为解除急性症状，即，作为支气管痉挛急性发作的抢救治疗。未曾在急性症状解救中研究ANORO ELLIPTA和为该目的使用额外剂量。应使用一种吸入的，短效作用急性症状吸入性，β2-激动剂治疗。
当开始用ANORO ELLIPTA治疗时，曾在定期基础上(如，1天4次)服用经口或吸入的，短效作用β2-激动剂患者应被指导终止定期使用这些药物和只为缓解急性呼吸症状使用它们。当处方ANORO ELLIPTA时，卫生保健提供者还应处方一个吸入性，短效作用β2-激动剂和指导患者应如何使用它。增加吸入性，短效作用β2-激动剂使用是疾病恶化的信号指示需求医及时治疗。
COPD可能历时几个小时急性恶化或历时几天或更长慢性地恶化。如ANORO ELLIPTA再也不能控制支气管收缩的症状；患者对吸入性，短效作用，β2-激动剂变得疗效较差；或患者需要比寻常更多短效作用β2-激动剂，这些可能是疾病的恶化的标志。在这种情况中，应立即重新评价患者和COPD治疗方案。在这种情况不适宜增加ANORO ELLIPTA每天剂量超出推荐剂量。
5.3 ANORO ELLIPTA的过量使用和与其他长效β2¬激动剂使用
ANORO ELLIPTA不应比推荐更常使用，用比推荐更高剂量，或与其他含LABA药物结合，因可能造成过量的结果。临床上意义的心血管效应和曾报道伴随过量使用吸入性拟交感神经药物死亡事故。使用ANORO ELLIPTA患者不应为任何理由使用另一个含LABA药物(如，沙美特罗，富马酸福莫特罗[formoterol fumarate]，酒石酸福莫特罗[arformoterol tartrate]，茚达特罗[indacaterol])。
5.4 与强细胞色素P450 3A4抑制剂药物相互作用
应谨慎对待当考虑ANORO ELLIPTA与长期酮康唑和其他已知强细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂共同给药(如，利托那韦[ritonavir]，克拉霉素[clarithromycin]，考尼伐坦[conivaptan]，茚地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韦[lopinavir]，奈法唑酮[nefazodone]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素[troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole])因为可能发生心血管不良作用[见药物相互作用(7.1)，临床药理学(12.3)]。
5.5 矛盾性[paradoxical]支气管痉挛
如同其他吸入性药物，ANORO ELLIPTA可能产生矛盾性支气管痉挛，它可能危及生命。如给予ANORO ELLIPTA后发生矛盾性支气管痉挛，应立即用一种吸入性，短效作用支气管扩张剂治疗；应立即终止ANORO ELLIPTA ；和应开始另外治疗。
5.6 超敏性反应
给予ANORO ELLIPTA后可能发生超敏性反应。曾报道有严重牛奶过敏反应患者吸入其他含乳糖粉末产品后过敏反应；因此，有严重牛奶过敏反应患者不应使用ANORO ELLIPTA[见禁忌证(4)]。
5.7 心血管效应
Vilanterol，像其他β2-激动剂，在有些患者可能产生临床意义的心血管效应如测量脉搏率，收缩或舒张血压，或症状增加[见临床药理学(12.2)]。如这类效应发生，可能需要终止ANORO ELLIPTA。此外，曾报道β-激动剂产生心电图变化，例如T波平坦，QTc间期的延长，和ST 端下移。虽然这些发现的临床意义不知道。
因此，在心血管疾病患者中应慎用ANORO ELLIPTA，尤其是冠状动脉供血不足，心律失常，和高血压。
5.8 共存在情况
ANORO ELLIPTA，像所有含拟交感胺类药物，在有惊厥性疾病或甲状腺功能亢进患者和对拟交感胺类不寻常反应患者应慎用。曾报道当静脉给药时相关β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇的剂量，加重预先存在的糖尿病和酮症酸中毒。
5.9 窄角型青光眼的恶化
有窄角型青光眼患者中应慎用ANORO ELLIPTA。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状(如，眼疼或不适，视力模糊，视觉芸或颜色影像伴有来自结膜充血和角膜水肿红眼)。指导患者发生任何这些征象或症状时立即咨询医生。
5.10 尿潴留恶化
有尿潴留患者应慎用ANORO ELLIPTA。处方者和患者应警惕尿潴留征象和症状(如，排尿困难，尿痛)，尤其是有前列腺增生或膀胱颈阻塞患者。指导患者应任何这些迹象或症状发展立即咨询一位医生。
5.11 低钾血症和高血糖
在有些患者中β-肾上腺素能受体激动剂的药物可能产生显著低钾血症，可能是通过细胞内分流，有产生不良心血管效应的可能性。血清钾降低寻常是短暂的，不需要补充。在有些患者中β-激动剂药物可能产生短暂高血糖。在四项在有COPD受试者6-个月时间评价ANORO ELLIPTA的临床试验，没有对血清糖或钾治疗影响的证据。
6 不良反应
LABA，例如vilanterol，ANORO ELLIPTA中活性成分之一，增加哮喘-相关死亡风险。 ANORO ELLIPTA不适用为哮喘的治疗。[见黑框警告和警告和注意事项(5.1).]
在其他节更详细描述下列不良反应：
● 矛盾性支气管痉挛[见警告和注意事项(5.5)]
● 心血管效应[见警告和注意事项(5.7)]
● 窄角型青光眼的恶化[见警告和注意事项(5.9)]
● 尿潴留恶化[见警告和注意事项(5.10)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
对ANORO ELLIPTA临床计划包括8,138例有COPD受试者在四项6-个月肺功能试验，一项12-个月长期安全性研究，和9项其他短时间试验。总共1,124例受试者曾接受至少1剂ANORO ELLIPTA(umeclidinium/vilanterol 62.5 µg/25 µg)，和1,330例受试者曾接受较高剂量umeclidinium/vilanterol(125 µg/25 µg)。下面描述根据四项6-个月和一项12-个月试验的安全性数据。在其他试验中观察到不良反应与在验证性试验观察到相似。
6-个月试验：在表1中是根据四项6-个月试验伴随ANORO ELLIPTA不良反应的发生率：2项安慰剂-对照试验(试验1和2；分别n = 1,532和n = 1,489)和2项阳性-对照试验(试验3和4；分别n = 843和n = 869)。4,733例受试者中，68%是男性和84%是高加索人。有平均年龄63岁和平均吸烟史45包年，有50%被确定为当前吸烟者。在筛选时，平均支气管扩张剂后预计1秒用力呼气容积百分率(FEV1)为48%(范围：13%至76%)，平均支气管扩张剂后FEV1/用力肺活量(FVC)比值为0.47 (范围：0.13 至0.78)，和平均可逆性百分率为14% (范围：-45%至109%)。
受试者接受1剂每天1次下列：ANORO ELLIPTA，umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg，umeclidinium 62.5 µg，umeclidinium 125 µg，vilanterol 25 µg，阳性对照，或安慰剂。

用ANORO ELLIPTA观察到有发生率小于1%但比用安慰剂更常见其他不良反应包括以下：排痰性咳嗽，口干，消化不良，腹痛，胃食管反流病，呕吐，肌肉骨骼胸痛，胸部不适，无力，心房颤动，室性早搏，室上性期外收缩，心肌梗死，瘙痒，皮炎，和结膜炎。
12-个月试验：在一项长期安全性试验，335例用umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg或安慰剂治疗至12个月的受试者。长期安全性试验的人口统计和基线特征与上面描述安慰剂-对照疗效试验相似。在这个试验中接受umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg组中不良反应发生频数大于或等于1%超过安慰剂为：头痛，背痛，窦炎，咳嗽，尿道感染，关节炎，恶心，眩晕，腹痛，胸膜痛，病毒性呼吸道感染，牙疼，和糖尿病。
7 药物相互作用
7.1细胞色素P450 3A4的抑制剂 
Vilanterol，ANORO ELLIPTA的一种组分，是CYP3A4的底物。强CYP3A4抑制剂酮康唑的同时给药增加对vilanterol全身暴露。当考虑ANORO ELLIPTA与酮康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂(如，利托那韦，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韦，伊曲康唑，洛匹那韦，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素，醋竹桃霉素，伏立康唑)共同给药时应谨慎对待[见警告和注意事项(5.4)，临床药理学(12.3)].
7.2 单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药
Vilanterol，像其他β2-激动剂一样，对正在用单胺氧化酶抑制剂，三环类抗抑郁药，或已知延长QTc间期药物治疗或这类药物终止2周内患者应极谨慎给予，因为肾上腺素能激动剂对心血管系统影响可能被这些药物增强。已知延长QTc间期的药物有增加室性心律失常的风险。
7.3 β-肾上腺素能受体阻断剂
有COPD患者中β-阻断剂不仅阻断β-激动剂的肺效应，例如vilanterol，ANORO ELLIPTA的一种组分，而且可能产生严重支气管痉挛。因此，有COPD患者不应正常地被用β-阻断剂治疗。但是，在某些情况下，对这些患者对β肾上腺素能阻断剂使用可能没有可接受的替代药；可考虑心脏选择性β-阻断剂，虽然应谨慎给药。
7.4 非保钾利尿剂
给予非保钾利尿剂(例如环或噻嗪类利尿剂)可能造成心电图变化和/或低钾血症可能被β-激动剂急性恶化，例如vilanterol，ANORO ELLIPTA的一种组分，尤其是当剂量超过β-激动剂推荐剂量时。虽然不知道这些效应的临床意义，在ANORO ELLIPTA与非保钾利尿剂共同给药建议谨慎。
7.5 抗胆碱能
同时使用抗胆碱能药物有可能增加相互作用。因此，避免ANORO ELLIPTA与其他含抗胆碱能药物共同给药因为这可能导致增加抗胆碱能不良作用[见警告和注意事项(5.9，5.10)，不良反应(6)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎作用：妊娠类别C。在妊娠妇女中没有ANORO ELLIPTA或其各个组分，umeclidinium和vilanterol适当和对照良好试验。因为动物生殖研究并非总能预测人类反应，妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时，才应使用ANORO ELLIPTA。应忠告妇女当用ANORO ELLIPTA时如成为妊娠应联系其医生。
Umeclidinium：在大鼠和兔中在分别约50和200倍在成年中MRHDID(最大推荐人类每日吸入剂量) (基于AUC在大鼠中母体吸入剂量至278 µg/kg/day和在兔中在母体皮下剂量至180 µg/kg/day)时无致畸胎作用证据。
Vilanterol：在大鼠中和兔在分别约13,000和70倍的在成年中最大推荐人类每日吸入剂量(在大鼠中基于µg/m2母体吸入剂量至33,700 µg/kg/day和在兔中基于AUC在母体吸入剂量至591 µg/kg/day)无致畸胎作用. 但是，兔中在约450倍成年中最大推荐人类每日吸入剂量(基于AUC母体吸入或皮下剂量分别为5,740或300 µg/kg/day)观察到胎儿骨骼变异。骨骼变异包括颈脊椎椎体和掌骨中骨化减低或缺乏。
非致畸胎作用：Umeclidinium：在大鼠中在约成年最大推荐人类每日吸入剂量(基于AUC母体皮下剂量至180 µg/kg/day)的80倍对围产期和出生后发育无影响。
Vilanterol：大鼠中在成年最大推荐人类每日吸入剂量(基于µg/m2母体口服剂量至10,000 µg/kg/day)约3,900倍时对围产期和出生后发育无影响。
8.2 生产和分娩
没有适当和对照良好人类试验研究生产和分娩期间ANORO ELLIPTA的影响。
因为β-激动剂可能潜在地干扰子宫收缩，生产期间只有潜在获益胜过潜在风险时才应使用ANORO ELLIPTA。
8.3 哺乳母亲
ANORO ELLIPTA：不知道ANORO ELLIPTA是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，当ANORO ELLIPTA被给予哺乳妇女时应谨慎对待。因为来自对照良好人类研究被哺乳母亲使用ANORO ELLIPTA，根据对各个组分数据，应做出决策是否终止哺乳或终止ANORO ELLIPTA，考虑ANORO ELLIPTA对母亲的重要性。
Umeclidinium：不知道umeclidinium是否排泄在人乳汁中。但是，给予哺乳大鼠成年最大推荐人类每日吸入剂量约25倍导致在2只幼畜可定量水平的umeclidinium，可能指示umeclidinium 转运在乳汁中。
Vilanterol：不知道vilanterol是否排泄在人类乳汁。但是，在人乳汁曾检测到其他β2-激动剂。
8.4 儿童使用
ANORO ELLIPTA是不适用为儿童中使用。尚未确定在儿童患者中安全性和疗效。
8.5 老年人使用
根据可得到的数据，在老年患者中无需调整ANORO ELLIPTA的剂量，但不能除外某些老年个体敏感性较高。
对COPD的ANORO ELLIPTA临床试验包括2,143例年龄65岁和以上受试者和，其中，478例受试者为75岁和以上。未观察到这些受试者和较年轻受试者间安全性和有效性的总体差别，而其他报道是临床经验没有确定老年人和较年轻受试者间反应中的差别。
8.6 肝受损
有中度肝受损患者(Child-Pugh评分7-9)显示无相关Cmax或AUC增高，中度肝受损受试者及其健康对照间也没有蛋白结合不同。未曾在有严重肝受损受试者中进行研究[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
在有严重肾受损受试者(CrCl<30 mL/min)与健康受试者比较或umeclidinium或vilanterol暴露没有显著增加。在有肾受损患者中无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
用ANORO ELLIPTA没有药物过量的病例报道。
ANORO ELLIPTA含umeclidinium和vilanterol；因此，下面描述应用ANORO ELLIPTA伴随对各个组分药物过量风险。药物过量的治疗由终止ANORO ELLIPTA与制定适当对症和/或支持治疗一起组成。可考虑明智地使用一种心脏选择性β-受体阻断剂，记住这类药物可能产生支气管痉挛。药物过量情况中建议心脏监视。
10.1 Umeclidinium
高剂量的umeclidinium可能导致抗胆碱能征象和症状。但是，有COPD受试者每天1次吸入剂量至1,000 µg umeclidinium后(最大每天推荐剂量的16倍)共14天后无全身性抗胆碱能不良作用。
10.2 Vilanterol
有vilanterol药物过量预期征象和症状是过量β-肾上腺素能刺激和/或存在或加重任何β-肾上腺素能刺激的征象和症状(如，心绞痛，高血压或低血压，心动过速率至200跳/min，心律失常，神经紧张，头痛，震颤，癫痫发作，肌肉痉挛，口干，心悸，恶心，眩晕，疲劳，全身乏力，失眠，高血糖，低钾血症，代谢性酸中毒)。vilanterol的过量如同所有吸入性拟交感神经药物，可能被伴随心脏骤停和甚至死亡。
11 一般描述
ANORO ELLIPTA是一种吸入粉剂药物产品为通过经口吸入输送umeclidinium(一种抗胆碱能)和vilanterol (一种 LABA)的组合至患者。
Umeclidinium bromide化学名:
1-[2-(benzyloxy)ethyl]-4(hydroxydiphenylmethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide和下列化学结构：

Umeclidinium bromide是一种粉，分子量508.5，和经验式C29H34NO2Br (作为溴化季铵盐化合物)。微溶于水。
Vilanterol trifenatate化学名 ：
triphenylacetic acid-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6dicholorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (1:1)和以下化学结构：

Vilanterol trifenatate是一种白色粉分子量774.8，和经验式C24H33Cl2NO5•C20H16O2。实际上不溶于水。
ANORO ELLIPTA是一个浅灰色和红色塑料吸入器含2条双箔泡条。各泡一条含微粉化umeclidinium bromide(74.2 µg等同于62.5 µg的umeclidinium)混合白色粉末，硬脂酸镁(75 µg)，和一水乳糖(至12.5 mg)，而另一条各泡含微粉化vilanterol trifenatate (40 µg等同于25 µg的vilanterol)白色粉末混合，硬脂酸镁(125 µg)，和一水乳糖(至12.5 mg)。一水乳糖含牛奶蛋白质。吸入器被激活后，两泡内粉末被暴露和准备好分散至通过患者通过吸口[mouthpiece]吸入创建的气流中。
在标准化的体外测试条件下，当在流速60 L/min共4秒下测试时每剂ANORO ELLIPTA输送55 µg的umeclidinium和22 µg的vilanterol。
在有阻塞性肺病和肺功能严重受损(COPD有FEV1/FVC小于70%和FEV1小于预计的30%或FEV1小于预计50%加慢性呼吸衰竭)的成年受试者，通过ELLIPTA吸入器的平均吸气流峰值[peak inspiratory flow]为66.5 L/min (范围：43.5至 81.0 L/min)。
真实的药物输送至肺的量将依赖于患者因素，例如吸气流图形[inspiratory flow profile]。
12 临床药理学
12.1 作用机制
ANORO ELLIPTA：ANORO ELLIPTA含umeclidinium和vilanterol。对应用于ANORO ELLIPTA各个组分作用机制描述如下。这些药物代表两种不同类别药物(一种抗胆碱能和一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂LABA)对临床和生理学指标有不同影响。
Umeclidinium：Umeclidinium是一种长效作用抗，抗毒蕈碱药常被称为抗胆碱能药物。与毒蕈碱受体M1至M5亚型有相似亲和力。在气道中，通过抑制平滑肌M3受体表现药理学作用导致支气管扩张。用人类和动物受体和离体器官制备为显示竞争性和可逆性拮抗作用性质。临床前体外以及体内研究，依赖剂量地预防乙酰甲胆碱[methacholine]和乙酰胆碱[acetylcholine]-诱发支气管收缩作用并持续长于24小时。不知道这些发现的临床相关性。吸入后支气管扩展主要是位点特异性作用。
Vilanterol：Vilanterol是长效β2-肾上腺素能受体激动剂。体外试验证明功能选择性与沙美特罗相似。此体外发现临床相关性不清楚。虽然支气管平滑肌中β2-受体主要是肾上腺素能受体和心脏中主要是β1-受体，人类心脏也有β2受体组成总体β-肾上腺素能受体的10%至50%。尚未确定这些受体的精细功能，但提出即使高度选择性β2-激动剂可能有心脏效应的可能性。β2-肾上腺素能受体激动剂药物，包括vilanterol的药理学作用，至少部分归咎于细胞内腺苷酸环化酶的刺激，此酶催化三磷酸腺苷(ATP)转化为环化-3’,5’-单磷酸腺苷(环化AMP)。环化AMP水平增高致支气管平滑肌松弛和抑制来自细胞尤其是肥大细胞速发超敏性介导物的释放。
12.2 药效动力学
心血管效应：健康受试者：在86例健康受试者一项双盲，多剂量，安慰剂-和阳性-对照交叉试验研究QTc间期延长。对umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg和umeclidinium/vilanterol 500 µg/100 µg (推荐剂量的8/4倍)QTcF的最大均数(95%可信上限)从安慰剂差别在基线校正后分别为4.6(7.1) ms和8.2 (10.7) ms。
还观察到心率依赖剂量增加。对umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg和umeclidinium/vilanterol 500 µg/100 µg给药后10分钟，见到心率与安慰剂最大均数(95%可信上限)差别在基线校正后分别为8.8(10.5)跳/min和20.5(22.3)跳/min。
慢性阻塞性肺病：在诊断有COPD受试者中在6-和12-个月试验用24-小时动态心电仪[Holter]监视评估ANORO ELLIPTA对心脏节律的影响：53例受试者接受ANORO ELLIPTA，281例受试者接受umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg，和182例受试者接受安慰剂。未观察到对心脏节律临床意义的影响。
12.3 药代动力学
对umeclidinium (62.5至500 µg)和vilanterol (25至100 µg)观察到线性药代动力学。
吸收：Umeclidinium：Umeclidinium血浆水平不可能预测治疗效应。在健康受试者中吸入给予umeclidinium后，在5至15分钟出现Cmax。吸入给药后Umeclidinium大多数是从肺吸收与从经口吸收很小。重复吸入ANORO ELLIPTA后，在14天内实现稳态与积蓄至1.8-倍。
Vilanterol：Vilanterol血浆水平不可能预测治疗效应。在健康受试者中吸入给予vilanterol后，在5至15分钟出现Cmax。吸入给药后大多数Vilanterol从肺吸收，经口吸收贡献可忽略不计。重复吸入ANORO ELLIPTA后，在14天内实现稳态与积蓄至1.7-倍。
分布：Umeclidinium：静脉给予至健康受试者后，平均分布容积为86 L。体外在人血浆中血浆蛋白结合平均89%。
Vilanterol：静脉给予至健康受试者后，在稳态时平均分布容积为165 L。体外在人血浆中血浆蛋白结合平均为94%。
代谢：Umeclidinium：体外数据显示umeclidinium是主要被细胞色素酶P450 2D6(CYP2D6)代谢和是P-糖蛋白(P-gp)转运蛋白的底物。对umeclidinium的主要代谢途径是氧化(羟基化作用，O-去烷基化)接着是结合(如，葡萄糖醛酸化)，导致一个范围的代谢物有或减低的药理学活性或没有确定其药理学活性。对代谢物全身暴露低。
Vilanterol：体外数据显示vilanterol是主要被CYP3A4代谢和是P-gp转运蛋白的底物。Vilanterol 被代谢至一个范围的代谢物有显著减低的β1-和β2-激动剂活性。
消除：Umeclidinium：静脉给予放射性标记的umeclidinium后，物料平衡显示在粪中放射标记58%和在尿中22%。静脉给药后在粪中排泄的药物相关物质表明在胆汁内消除。健康男性受试者口服给予后，在粪中回收放射标记为总剂量的92%和在尿中小于总量1%，提示口服吸收可忽略不计。每天1次给药后有效半衰期为11小时。
Vilanterol：口服给予放射标记vilanterol，物料平衡显示在尿中放射标记为70%和在粪中为30%。对vilanterol有效半衰期，当多次吸入给药测定为11小时。
特殊人群：图1中显示肾和肝受损和其他内在因子对umeclidinium和vilanterol对药代动力学的影响。群体药代动力学分析没有显示年龄(40至93岁) (见图1)，性别(69%男性) (见图1)，吸入皮质甾体使用(48%)，或体重(34至161 kg)对of 或umeclidinium或vilanterol全身暴露临床显著影响的证据。此外，没有种族临床显著影响的证据。

图1. 内在因子对Umeclidinium和Vilanterol药代动力学(PK)的影响
肝受损：在有中度肝受损受试者(Child-Pugh评分7-9)曾评价肝受损对ANORO ELLIPTA的药代动力学的影响。没有或umeclidinium或vilanterol(Cmax和AUC)全身暴露增加的证据(见图1)。在有中度肝受损受试者与健康受试者比较没有蛋白结合改变的证据。尚未在有严重肝受损受试者中评价ANORO ELLIPTA。
肾受损：在有严重肾受损受试者(肌酐清除率<30 mL/min)中曾评价ANORO ELLIPTA的药代动力学。Umeclidinium的全身暴露没有增加和与健康受试者比较，有严重肾受损受试者中vilanterol的全身暴露(AUC(0-24))较高56%(见图1)。与健康受试者比较，有严重肾受损受试者没有蛋白结合改变的证据。
药物相互作用：当umeclidinium和vilanterol通过吸入途径联合给药，各个组分的药代动力学参数与当各个活性物质分开给药时观察到相似。
细胞色素P450 3A4抑制剂：Vilanterol是CYP3A4的一个底物。在健康受试者中进行一项双盲，重复给药，2-因素交叉药物相互作用试验研究vilanterol 25 µg作为一种吸入粉剂与酮康唑400 mg的药代动力学和药效动力学影响。单次和重复给药当与酮康唑共同给药比用安慰剂vilanterol的血浆浓度较高(见图2)。Vilanterol暴露的增加不伴随β-激动剂–相关全身影响对心率或血钾的增加。
P-糖蛋白转运蛋白的抑制剂：Umeclidinium和vilanterol都是P-gp的底物。在健康受试者中评估中度P-gp转运蛋白抑制剂维拉帕米[verapamil](240 mg每天1次)对umeclidinium和vilanterol的稳态药代动力学的影响。未观察到对umeclidinium或vilanterol Cmax的影响；但是，观察到umeclidinium AUC约增加1.4-倍与对vilanterol AUC无影响(见图2)。
细胞色素P450 2D6的抑制剂：Umeclidinium的体外的代谢主要被CYP2D6介导。但是，在CYP2D6正常(超速，广泛，和中间代谢者)和弱代谢者受试者中每天重复吸入给药后，未观察到对umeclidinium(500 µg) (批准剂量的8倍) 全身暴露临床意义差别(见图1)。

图2.外在因子对 Umeclidinium和Vilanterol药代动力学 (PK)的影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
ANORO ELLIPTA：未用ANORO ELLIPTA进行致癌性，致突变性，或生育能力受损研究；但是，可得到对各个组分，umeclidinium和vilanterol研究，描述如下。
Umeclidinium：在大鼠和小鼠2-年吸入研究中在吸入剂量(雄性/雌性)分别至137 µg/kg/day和295/200 µg/kg/day(在AUC基础上分别约为人类最大推荐每日吸入剂量20和25/20倍时) Umeclidinium未产生肿瘤发生率治疗-相关增加。
Umeclidinium在以下遗传毒性试验测试阴性：体外Ames试验，体外小鼠淋巴瘤试验，和体内大鼠骨髓微核试验。
在雄性和雌性大鼠中分别皮下剂量至180 µg/kg/day和吸入剂量至294 µg/kg/day (在AUC基础上分别约为人类成年最大推荐每日吸入剂量的100和50倍)未观察到生育能力受损的证据。
Vilanterol：在小鼠2-年致癌性研究中，雌性在吸入剂量29,500 µg/kg/day(在AUC基础上约人类成年最大推荐每日吸入剂量的7,800倍)，vilanterol致卵巢间质管状腺瘤统计上显著增加。在吸入剂量615 µg/kg/day(在AUC基础上约为人类成年最大推荐每日吸入剂量210倍)未见肿瘤增加。
在大鼠中一项2-年致癌性研究，在吸入剂量大于或等于84.4 µg/kg/day(在AUC基础上大于或等于人类成年最大推荐每日吸入剂量约20倍)时vilanterol致雌性中卵巢系膜平滑肌瘤[mesovarian leiomyomas]统计上显著增加和缩短垂体肿瘤潜伏期。在吸入剂量10.5 µg/kg/day (在AUC基础上人类成年最大推荐每日吸入剂量约1倍)时未见肿瘤。
在啮齿类中这些肿瘤发现与以前对其他β肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。不知道这些发现与人类使用的相关性。
在以下遗传毒性试验Vilanterol测试为阴性：体外Ames试验，体内大鼠骨髓微核试验，体内大鼠程序外[unscheduled]DNA合成(UDS)试验，和体外Syrian仓鼠胚胎(SHE)细胞试验。在体外小鼠淋巴瘤试验Vilanterol 测试结果模棱两可。
在雄性和雌性大鼠中进行的生殖研究中在吸入的vilanterol剂量分别至31,500和37,100 µg/kg/day，(在µg/m2基础上分别约为人类成年最大推荐每日吸入剂量的12,000和14,500倍)未观察到生育能力受损的证据。
14 临床研究
在一个临床发展计划评价ANORO ELLIPTA的安全性和疗效包括6项剂量-范围试验，4项6个月时间肺功能试验(2项安慰剂-对照和2项阳性-对照)，两项12-周交叉试验，和一项12-个月长期安全性试验。ANORO ELLIPTA的疗效是主要基于在在1,908例有COPD或哮喘受试者剂量-范围试验和2项在 5,388例有COPD受试者安慰剂-对照验证性试验与来自2项阳性-对照和2项交叉试验附加支持。
14.1 剂量-范围试验
对ANORO ELLIPTA为COPD剂量选择是根据对各个组分，vilanterol和umeclidinium的剂量-范围试验。根据这些研究发现，在验证性COPD试验评价每天1次给予umeclidinium/vilanterol 62.5 µg/25 µg和umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg。ANORO ELLIPTA不适用为哮喘受试者。
Umeclidinium：通过一项在163例有COPD受试者7-天，随机化，双盲，安慰剂-对照，交叉试验评价4剂量的umeclidinium(15.6至125 µg)或安慰剂，在早晨给予每天1次，支持选择umeclidinium在COPD中的剂量。观察剂量顺序，与较低剂量15.6和31.25 µg比较，用62.5-和125-µg剂量证实FEV1跨越24小时有较大改善(图3).
对安慰剂和15.6-，31.25-，62.5-，和125-µg剂量在第7天后FEV1低谷从基线差值分别为-74 mL (95% CI：-118，-31)，38 mL (95% CI：-6，83)，27 mL(95% CI：-18，72)，49 mL (95% CI：6，93)，和109 mL (95% CI：65，152)。在有COPD受试者中两项另外的剂量-范围试验证实在剂量125 µg以上时获益增加很小。剂量-范围结果支持umeclidinium，62.5和125 µg两个剂量评价在验证性COPD试验进一步评估剂量反应。
通过比较每天1次和2次给药的给药间隔评价支持选择每天1次给药间隔为在验证性COPD试验进一步评价。

图3. 在给药后第1和7天系列FEV1 (mL)从基线校正均数的变化。 
Vilanterol：对vilanterol在COPD中的剂量选择 was supported通过一项在602例有COPD受试者中28-天，随机化，双盲安慰剂-对照，平行组试验评价在早晨给予5个剂量vilanterol(3至50 µg)或安慰剂。结果证实与安慰剂比较在第1天和第28天FEV1剂量-相关增加(图4)。

图4. 在给药后第1和28天系列FEV1 (mL)从基线校正均数的变化。
第28天后对安慰剂和3-，6.25-，12.5-，25-，和50-µg剂量在从基线低谷FEV1差值分别为29 mL (95% CI：-8，66)，120 mL(95% CI：83，158)，127 mL(95% CI：90，164)，138 mL (95% CI：101，176)，166 mL(95% CI：129，203)，和194 mL(95% CI：156，231)。这些结果支持在验证性COPD试验中vilanterol 25 µg的评价。在有哮喘受试者剂量-范围试验评价剂量从3至50 µg和12.5 µg 每天1次相比6.25 µg每天2次给药频数。结果支持在验证性COPD试验选择vilanterol 25 µg 每天1次剂量进一步评价。
14.2 验证性试验
对ANORO ELLIPTA临床开发计划包括2项6-个月，随机化，双盲，安慰剂-对照，平行-组试验；两项6-个月阳性-对照试验；和两项12-周交叉试验在有COPD受试者被设计评价ANORO ELLIPTA对肺功能的疗效。这个6-个月试验治疗4,733例有COPD临床诊断受试者，是40岁或以上，有吸烟大于10包装每年病史，有沙丁胺醇[albuterol]后FEV1小于或等于正常预测值的70%，有FEV1/FVC比值小于0.7，和有修饰的英国医学研究理事会(mMRC)评分大于或等于2。被包括在疗效分析4,713例受试者中，68%是男性和84%是高加索人。They 有平均年龄63岁和平均吸烟史45包年，有50%被确定为当前吸烟者。在筛选时，平均支气管扩张剂后预测FEV1百分率为48%(范围：13%至76%)，平均支气管扩张剂后FEV1/FVC比值为0.47(范围：0.13至0.78)，而平均可逆性百分率为14% (范围：-36%至109%)。
试验1评价ANORO ELLIPTA(umeclidinium/vilanterol 62.5 µg/25 µg)，umeclidinium 62.5 µg，vilanterol 25 µg，和安慰剂。主要终点为在第169天时低谷(给药前)FEV1从基线变化(被定义为在第168天时前次给药后在23和24小时得到的平均FEV1值)与安慰剂，umeclidinium 62.5 µg，和vilanterol 25 µg比较。评估ANORO ELLIPTA用umeclidnium 62.5 µg和vilanterol 25 µg的比较 评价各个对比药对ANORO ELLIPTA的共献。相对于安慰剂，umeclidinium 62.5 µg，和vilanterol 25 µg，ANORO ELLIPTA显示低谷(predose) FEV1从基线平均变化较大增加(表2)。

试验2有如同试验1相似研究设计但评价umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg，umeclidinium 125 µg，vilanterol 25 µg，和安慰剂。在试验2中对umeclidinium/vilanterol 125 µg/25 µg结果与在试验1对ANORO ELLIPTA观察结果相似。
来自两项阳性-对照试验和两项12-周试验结果提供ANORO ELLIPTA低谷FEV1从基线变化方面与单个有效成分对比药和安慰剂比较的疗效附加支持。
在试验1在一个受试者(n = 197)亚组中在第1，第84，和第168天在24-小时给药间隔自始至终进行系列肺功能评估。在图5中显示来自试验1在第 1和第168天的结果。

图5. (试验1 亚组人群)在第 1和第168天FEV1(mL)跨越(0¬-24 h)时间从基线最小平方(LS)均数变化
FEV1峰值被定义为试验药物在第1，28，84，和168天给药后6小时内记录(在15和30分钟和1，3，和6小时测量记录)的FEV1最大值。对ANORO ELLIPTA与安慰剂比较从基线FEV1平均峰值改善在第1天和在第168天分别为167和224 mL。接受ANORO ELLIPTA受试者在第1天开始被定义为FEV1从基线增加100-mL中位时间为 27分钟。
16 如何供应/贮存和处置
ANORO ELLIPTA以一次性的浅灰色和红色塑料吸入器供应，内含2条双箔泡条各有30泡。吸入器被包装在防潮湿贴膜托盘有一个干燥剂和一个可剥离盖的(NDC 0173-0869-10)。
ANORO ELLIPTA还以一次性的浅灰色和红色塑料吸入器规定的包装供应，其中含2条双箔泡条各有7泡。吸入器被包装在防潮湿贴膜托盘有一个干燥剂和一个可剥离盖(NDC 0173-086906)。
贮存在室温68°F和77°F(20°C和25°C)间；外出允许温度59°F至86°F(15°C至30°C)[见USP 控制室温]。贮存在干燥位置，离开直接热或日光。请将此药品放在儿童不能接触的地方。
ANORO ELLIPTA应贮藏在未开封的防潮保护膜托盘内和只有在最初使用前立即从盘中取出。在打开贴膜托盘后6周或当计数器读数为“0”(所有泡已被使用后)遗弃ANORO ELLIPTA，以先到时间为准。吸入器不能再次使用。不要试图把吸入器拆开。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南和使用指导)。
哮喘-相关死亡：告知患者长效β2-肾上腺素能受体激动剂LABA，例如vilanterol，ANORO ELLIPTA中活性成分之一，增加哮喘-相关死亡风险。ANORO ELLIPTA不适用为哮喘治疗。
不是为急性症状：告知患者ANORO ELLIPTA并不意味着以减轻COPD的急性症状和不应为该目的使用额外剂量。忠告他们用解救吸入器例如沙丁胺醇治疗急性症状。提供患者用这类药物和指导他们应如何使用。
指导患者如他们遇到以下任一情况立即就医：
● 症状变坏
● 需要比他们的救援吸入器的寻常更多吸入
没有医生/提供者指导患者不应停止用ANORO ELLIPTA治疗因为终止后症状可能复发。
不要使用附加的长效作用β2-激动剂：指导患者不要使用其他含某种LABA药物。患者不应使用比推荐的每天1次剂量ANORO ELLIPTA 更多。
指导患者在定期基础上已正在用吸入性，短效作用β2-激动剂终止定期使用这些产品和仅在为缓解急性症状时使用它们。
矛盾性支气管痉挛：如同用其他吸入性药物，ANORO ELLIPTA可能致矛盾性支气管痉挛，如发生矛盾性支气管痉挛，指导患者终止ANORO ELLIPTA。
伴随β-激动剂治疗风险：告知患者伴随β2-激动剂的不良作用，例如心悸，胸痛，快速心率，震颤，或神经紧张。指导患者应任何这些迹象或症状发展立即咨询一位医生。
窄角型青光眼的恶化：指导患者警惕急性窄角型青光眼的征象和症状(如，眼疼或不适，视力模糊，视觉晕或来自结膜出血和角膜水肿伴随红眼颜色影像)。指导患者应任何这些迹象或症状发展立即咨询一位医生。
尿潴留恶化：指导患者警惕尿潴留征象和症状(如，排尿困难，尿痛)，指导患者应任何这些迹象或症状发展立即咨询一位医生。