2014年4月15日，美国FDA批准阿必鲁泰(Albiglutide；商品名Tanzeum)皮下注射剂结合饮食与运动用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。在美国，大约有2400万人受2型糖尿病影响，占美国确诊糖尿病病例的90%以上。随着时间的推移，高血糖水平会增加严重并发症风险，包括心脏病、失明及神经和肾脏损害。
“对美国成千上万的2型糖尿病患者来说，阿必鲁泰是一种新的治疗选择，”FDA药品评价与研究中心药物评价II办公室主任、医学博士、公共卫生学硕士Curtis Rosebraugh称。“这款药物可以单独使用，或在糖尿病整个管理中添加到现有治疗方案中控制血糖水平。”
阿必鲁泰是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，一种帮助血糖水平正常化的激素。这款药物的安全性及有效性通过8项由2000多名2型糖尿病患者参与的临床试验得到评价。参与试验患者的HbA1c水平显示有改善（糖化血红蛋白A1c或称糖基化血红蛋白，是一种血糖控制指标）。
阿必鲁泰已作为一款单独药物和与其它2型糖尿病药物合并用药进行了研究，包括二甲双胍、格列美脲、吡格列酮及胰岛素。阿必鲁泰不应用于治疗1型糖尿病患者，以及血液及尿中酮体升高（糖尿病酮症酸中毒）的患者，也不能作为一线治疗药物用于不能通过饮食及锻炼来管理的糖尿病患者。
阿必鲁泰带有一项黑框警告，警告在某些使用GLP-1受体激动剂的啮齿类动物研究中观察有甲状腺肿瘤，但不清楚阿必鲁泰是否会引起甲状腺C细胞瘤，包括出现在人身上的甲状腺髓样瘤(MTC)。阿必鲁泰不应用于个人或家庭有MTC病史的患者，不能用于2型多发性内分泌腺瘤综合征（一种患者体内一种以上腺体出现肿瘤的疾病，使患者倾向于发展成MTC）患者。
FDA要求对阿必鲁泰进行以下上市后研究：
一项在儿科患者身上评价给药剂量、有效性及安全性的临床试验；
至少15年期的甲状腺髓样瘤登记，以确定甲状腺髓样瘤的发生率是否与阿必鲁泰有关联；
一项心血管结局试验(CVOT)，评价阿必鲁泰在心血管疾病高基线风险患者身上的心血管风险。
在临床试验中，阿必鲁泰用药患者出现的最常见副作用有腹泻、恶心和注射部位反应。FDA批准阿必鲁泰附带一项风险评估和减轻战略（REMS），REMS含有一个沟通计划，以通知卫生保健提供商有关阿必鲁泰的严重风险。阿必鲁泰由位于特拉华州威尔明顿的葛兰素史克生产。
在欧盟，albiglutide于2014年3月获欧洲药品管理局（EMA）批准，品牌名为Epenzan。
请参阅TANZEUM完整处方资料。
注射用TANZEUM (阿必鲁泰[albiglutide])，为皮下使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
TANZEUM是一种GLP-1受体激动剂适用为一种对饮食和锻炼辅助在有2型糖尿病成年中改善血糖控制。(1)
使用的限制：
⑴对饮食和锻炼控制不佳患者不建议作为一线治疗。 (1，5.1)
⑵尚未在有胰腺炎患者中研究。在有胰腺炎史患者考虑其他糖尿病治疗方法。 (1，5.2)
⑶不为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。 (1)
⑷不为患者有预先存在严重胃肠道疾病。 (1)
⑸尚未研究与餐前胰岛素联用。 (1)
剂量和给药方法
⑴在一天中的任何时间每周给药1次，与进食无关. (2.1)
⑵在腹部，大腿或上臂皮下注射。(2.1)
⑶开始30 mg皮下每周1次。在需要附加血糖控制患者剂量可增至50 mg每周1次。 (2.1)
⑷如丢失一剂，丢失剂量3天内给予丢失剂量。(2.1) 见完整处方资料和为冻干粉重建和给药使用患者指导。(2.4，2.5，17)
剂型和规格
注射用：在一支单剂量笔30 mg或50 mg。(3)
禁忌证
⑴甲状腺髓样癌的个人或家族史或在有多发性内分泌腺瘤综合征2型患者。 (4.1)
⑵对阿必鲁泰或任何产品组分严重超敏性史。(4.2，5.4)
警告和注意事项
⑴胰腺炎：如怀疑及时终止。如确证不要再开始。有胰腺炎史患者考虑其他糖尿病治疗方法。(5.2)
⑵低血糖：当与胰岛素促泌剂联用时可能发生(如，磺脲类[sulfonylureas])或胰岛素。当开始TANZEUM时考虑降低磺脲类或胰岛素剂量。(5.3)
⑶超敏性反应：如怀疑终止TANZEUM。监视和标准护理及时治疗直至体征和症状解决。. (5.4)
⑷肾受损：有肾受损患者监视肾功能报告严重不良胃肠道反应。(5.5)
⑸大血管结局：尚无临床试验确定用TANZEUM或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险的结论性证据。(5.6)
不良反应
不良反应，用TANZEUM治疗患者报告 ≥10%和比用安慰剂患者更频，为上呼吸道感染，腹泻，恶心，和注射部位反应。 (6.1)
报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fd a .gov/med wa t ch .
药物相互作用
TANZEUM延迟胃排空。可能影响同时给予口服药物的吸收。(7)
特殊人群中使用
⑴妊娠：TANZEUM可能致胎儿危害；只有如潜在获益胜过对胚胎潜在风险才使用。(8.1)
⑵哺乳母亲：终止哺乳或终止TANZEUM。 (8.3)
⑶肾受损：建议不调整剂量。有肾受损患者监视肾功能报道严重不良胃肠道反应。 (5.5，8.6)
完整处方资料
1 适应证和用途
TANZEUM适用在有2型糖尿病成年中作为对饮食和锻炼的辅助改善血糖控制[见临床研究(14)]。
使用的限制：
● 不建议TANZEUM作为对用饮食和锻炼控制不佳患者的一线治疗[见警告和注意事项(5.1)]。
●尚未在有胰腺炎患者中研究TANZEUM[见警告和注意事项(5.2)]。在有胰腺炎史患者考虑其他糖尿病治疗方法。
● TANZEUM不适用于有1型糖尿病患者的治疗或为有糖尿病酮症酸中毒患者治疗。在这些患者中TANZEUM不是胰岛素的替代药。
●尚未在有严重胃肠道疾病，包括严重胃轻瘫患者中研究TANZEUM。建议有预先存在严重胃肠道疾病患者中不使用 TANZEUM[见不良反应(6.1)]。
●尚未研究TANZEUM与餐前胰岛素联用。
2 剂量和给药方法
2.1 剂量
TANZEUM的推荐剂量是30 mg每周1次在腹部，大腿，或上臂区皮下注射给予。如血糖反应不佳剂量可增加至50 mg每周1次。
可以在一天中的任何时间与进食无关给予TANZEUM。指导患者在每周的相同天给予TANZEUM一周一次。如需要最末次给予4或更多天前一样长可改变每周给予天。
如一剂被丢失，指导患者在丢失给药后3天内尽可能早给予。然后，患者可在他寻常给予天恢复给药。如丢失剂量后超过3天，指导患者等待直至每周给药定期时间表下一次给予。
2.2与一种胰岛素促分泌剂(如，磺脲类)或与胰岛素同时使用
当开始TANZEUM，考虑减低同时给予胰岛素促泌剂(如，磺脲类)或胰岛素的剂量减低低血糖的风险[见警告和注意事项(5.3)]。
2.3 在有肾受损患者中剂量
在有轻度，中度，或严重肾受损患者(eGFR 15至89 mL/min/1.73 m2)无需调整剂量。在有肾受损患者中当开始逐渐增量TANZEUM谨慎使用。中有肾受损患者监视肾功能报告严重不良胃肠道反应[见警告和注意事项(5.5)，特殊人群中使用(8.6)]。
2.4 冻干粉的重建
在笔所含冻干粉给药前必须被重建。对完整给药指导见有插图说明的患者使用指导。在网址www.TANZEUM.com也可找到指导。指导患者如下：
笔的重建

a) 握住有透明盒笔体指向上见到数字窗[1]。
b) 用笔中稀释液重建冻干粉，顺着箭头方向拧笔上透明盒直至笔感觉/听到“拍答”至在位和数字窗见到[2]。它混合稀释液与冻干粉。
c) 缓慢和轻轻摇晃笔一侧-至-另一侧5次混合TANZEUM重建溶液。
d) 对对30-mg笔等待15分钟和对50-mg等待笔30分钟确保重建溶液被混合。
准备注射用笔
e) 缓慢和轻轻摇晃笔一侧-至-另一侧另外5次混合重建溶液。
f) 在观察窗肉眼观察重建溶液有无颗粒物质。重建溶液将为黄色。重建后，在8小时内使用 TANZEUM。
g) 直立握住笔，针附着笔。轻轻敲打透明盒让大泡至顶部。
为重要给药指导见剂量和给药方法(2.5)，包括注射步骤。
重建的另外方法(只为卫生保健专业人员使用)
为患者使用指导提供方向冻干粉和稀释液混合后确保重建患者对30-mg笔等待15分钟和为50-mg笔等待30分钟。.
卫生保健专业人员可以利用下面另外方法重建。因为这个方法依靠适当旋转和肉眼观察溶液，它只应由卫生保健专业人员进行。.
a) 遵循在使用指导中步骤A(观察你的笔和拧笔混合你的药物)。确认你曾：
● 观察笔数字窗[1]和失效日期。
● 拧透明盒直至数字窗出现[2]和听到“拍答”声。这结合透明盒中药粉和液体。
b) 握住笔有透明盒指向上和在重建自始至终保持这个方向。
c) 以小圆周运动轻轻拧笔至少一分钟。避免摇晃因为这可能导致起泡，可能影响剂量。
d) 观测溶液，和如需要，继续轻轻拧笔直至所有粉被溶解和见到清澈黄溶液没有颗粒。在重建结束时溶液顶部小量泡沫，是正常的。
● 对30-mg笔：完全溶解寻常在2分钟内发生但可能花费5分钟，如通过观测清澈黄色无颗粒溶液被确证。
●对50-mg 笔：完全溶解寻常在7分钟内发生但可能花费10 分钟。
e) 重建后，继续按照使用指导步骤，开始步骤 B：附着针。
2.5 重要给药指导
●应在8小时内使用笔之前附着针。
● 在附着提供针后，通过慢慢拧笔排出空气泡直至数字窗见到[3]。同时，注射钮将被自动地从笔底部释放。
●针被附着和灌注填装后立即使用。如让在针内灌注干燥产品会堵塞针。
●插入针至腹部，大腿或上臂区皮肤皮下后，压注射钮。握住注射钮直至听到一声“拍答”和然后握住钮另外5秒输送全部剂量。
当 TANZEUM与胰岛素使用时，指导患者给予作为分开的注射和永不混合产品。在相同体区注射TANZEUM和胰岛素是可接受的但注射不应彼此邻近。
当在相同机体区域注射时，忠告患者每周使用不同的注射部位。TANZEUM必须不静脉或肌肉内给予。
3 剂型和规格
TANZEUM被供应如下：
● 为注射：为重建30-mg冻干粉在一支单剂量笔(笔式注射器)。
● 为注射：为重建50-mg冻干粉在一支单剂量笔(笔式注射器)。
4 禁忌证
4.1 甲状腺髓样癌
在有一个甲状腺髓样癌的个人或家族史(MTC) 患者或在有多发性内分泌腺瘤综合征2型(MEN 2)患者中禁忌TANZEUM[见警告和注意事项(5.1)]。
4.2 超敏性
以前对阿必鲁泰或对产品任何组分严重超敏性反应患者禁忌TANZEUM[见警告和注意事项(5.4)]。
5 警告和注意事项
5.1 甲状腺C细胞肿瘤的风险
在啮齿类非临床研究GLP-1受体激动剂在临床相关剂量显示剂量-相关和治疗-时间-依赖的甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和癌)发生率增加。因为在这些类型研究动物中发生药物-清除，抗-药物抗体，不能用TANZEUM进行致癌性研究[见非临床毒理学(13.1)]。
不知道GLP-1受体激动剂是否与甲状腺C细胞肿瘤有关联，包括在人中 MTC[见黑框警告，禁忌证(4.1)]。跨越8项III期临床试验[见临床研究(14)]，在1例接受TANZEUM患者和1例患者接受安慰剂被诊断MTC。两例患者在基线时有明显血清降钙素水平升高。
有个人或家族MTC史或在有MEN 2患者中禁忌TANZEUM。与患者商讨有关与TANZEUM使用对MTC风险和告知他们甲状腺肿瘤的症状(如，颈部肿块，吞咽困难，呼吸困难，持续性声音嘶哑)。尚未确定常规监视血清降钙素诊断MTC患者处在MTC风险中的临床价值。血清降钙素升高是MTC的生物标志物。有MTC患者通常有降钙素值>50 ng/L。在患者体检有甲状腺结节或颈部影像应由内分泌学家进一步评估。在用TANZEUM治疗患者中常规监视血清降钙素或利用甲状腺超声对早期检测MTC价值未确定。这类监视可能增加不需要步骤的风险，由于血清降钙素测试对MTC低特异性和甲状腺疾病高背景发生率。如血清降钙素被测量和发现升高，患者应交内分泌学家进一步评估。
5.2 急性胰腺炎
在临床试验中，曾报道急性胰腺炎与TANZEUM关联。跨越8项III期临床试验[见临床研究(14)]，接受TANZEUM患者中胰腺炎发生更频(6/2,365[0.3%])，接受安慰剂患者(0/468[0%])或阳性对比药(2/2,065[0.1%])裁定可能与治疗相关。TANZEUM开始后，仔细观察患者胰腺炎的体征和症状(包括持续严重腹痛，有时放射至背和可能或可能不伴呕吐)。如怀疑胰腺炎，及时终止TANZEUM。如胰腺炎被证实，TANZEUM不应再开始。尚未在有胰腺炎患者中研究TANZEUM以确定这些患者对胰腺炎风险增加。有胰腺炎史患者考虑其他抗糖尿病治疗。
5.3 胰岛素促泌剂或胰岛素同时使用的低血糖
当TANZEUM与胰岛素促泌剂(如，磺脲类)或胰岛素联用，低血糖的风险增加。因此，在这种情况中患者可能需要较低剂量的磺脲类或胰岛素减低低血糖的风险[见不良反应(6.1)]。
5.4 超敏性反应
跨越8项III期临床试验[见临床研究(14)]，用TANZEUM治疗患者发生严重超敏性反应有皮肤瘙痒，皮疹，和呼吸困难。如发生超敏性反应，终止使用TANZEUM；及时标准医护治疗和监视直至体征和症状解决[见禁忌证(4.2)]。
5.5 肾受损
在用GLP-1受体激动剂治疗患者中，曾有上市后急性肾衰和慢性肾衰变坏报告，有时需要血液透析。这些事件有些在无已知患肾病患者报道。被报道事件大多数发生在患者曾经受恶心，呕吐，腹泻，或脱水。在一项在有肾受损患者TANZEUM试验[见临床研究(14.3)]，当肾功能降低时这类胃肠道反应频数增加[见特殊人群中使用(8.6)]。因为这些反应可能变坏肾功能，在有肾受损患者中当开始或递增TANZEUM剂量时谨慎使用[见剂量和给药方法(2.3)，特殊人群中使用(8.6)]。
5.6 大血管结局
没有临床试验确定用TANZEUM或任何其他抗糖尿病药物大血管风险减低结论性证据。
6 不良反应
在说明书下面或别处描述下面严重反应：
● 甲状腺C细胞肿瘤的风险[见警告和注意事项(5.1)]
● 急性胰腺炎[见警告和注意事项(5.2)]
● 与胰岛素促泌剂或胰岛素同时使用的低血糖[见警告和注意事项(5.3)]
● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.4)]
● 肾受损[见警告和注意事项(5.5)]
6.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
安慰剂-对照试验的合并
在表1中数据来自4项安慰剂-对照试验。在一项试验中TANZEUM被用作单药和在3项试验中作为添加治疗[见临床研究(14)]。这些数据反映923例患者对TANZEUM的暴露和对TANZEUM均数暴露时间93周。参加者平均年龄为55岁，1%参加者为75岁或以上和53%参加者为男性。这些研究中的人群是48%白种人，13%非洲/非洲美国人，7%亚裔，和29% 西班牙/拉丁。在基线时，有糖尿病人群平均7年和有一个均数HbA1c为8.1%。在基线时，在这些研究人群17%报告周边神经病变和4%报道视网膜病变。在91%研究人群基线估算肾功能为正常或轻度地受损(eGFR >60 mL/min/1.73 m2)和9%中度地受损(eGFR 30至60 mL/min/1.73 m2)。
表1显示在合并安慰剂-对照试验中除低血糖外与TANZEUM使用关联的常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应，用TANZEUM比用安慰剂更常见发生，和用TANZEUM治疗患者发生至少5% ，
胃肠道不良反应
在安慰剂-对照试验合并中，接受TANZEUM患者(39%)胃肠道诉述比接受安慰剂患者(33%)发生更频。除了腹泻和恶心(见表 1)，接受TANZEUM患者以下胃肠道不良反应也发生更频：呕吐(安慰剂相比TANZEUM为2.6%相比4.2%)，微湿的反流病(安慰剂相比TANZEUM为1.9%相比3.5%)，和消化不良(安慰剂相比TANZEUM为2.8%相比3.4%)。便秘也是经常报道反应。用TANZEUM治疗组，研究者分级GI反应严重程度为“轻”56%病例，“中度”37%病例，和 “严重”7% 病例。由于 GI 不良反应终止用TANZEUM或安慰剂发生2%个体。
注射部位反应
在安慰剂-对照试验合并中，用TANZEUM(18%)比用安慰剂(8%)注射部位反应发生更频。除了名词注射部位反应(见表1)，以下其他类型注射部位反应用TANZEUM也发生更频：注射部位血肿(安慰剂相比TANZEUM为1.9%相比2.1%)，注射部位红斑(安慰剂相比TANZEUM为0.4% 相比1.7%)，注射部位皮疹(安慰剂相比TANZEUM为0%相比1.4%)，注射部位超敏性(安慰剂相比TANZEUM为0%相比0.8%相比)，和注射部位出血(安慰剂相比TANZEUM为0.6%和0.7%)。注射部位皮肤瘙痒也是频繁报道反应。在两组中注射部位反应的大多数被研究者判断“轻” (TANZEUM73%相比安慰剂94%)。用TANZEUM比用安慰剂更多患者由于注射部位反应终止(2%相比0.2%)，经受多于2种反应(38%相比20%)，有研究者判断是“中度”或“严重”的反应(27%相比6%)和需要对反应局部或全身治疗(36%相比11%)。
安慰剂-和阳性-对照试验的合并
在参加有2型糖尿病患者的较大合并的7项安慰剂-和阳性-对照试验也评价不良反应的发生率。这些试验评价TANZEUM作为单药，和作为添加至口服降糖药治疗，和作为添加治疗至基础胰岛素的使用[见临床研究(14)]。在这个合并中，总共 2,116例有2型糖尿病患者被用 TANZEUM治疗平均时间75周。用TANZEUM治疗患者均数年龄为55岁，在这些研究1.5%人和26%是西班牙/拉丁裔。在基线时，有糖尿病人群平均8年和有均数HbA1c为8.2%。在基线时，21% 人群报告周围神经病变和5%报道神经病变。92%人群基线估算肾功能正常或轻度受损(eGFR >60 mL/min/1.73 m2)和8%人群中度受损(eGFR 30至60 mL/min/1.73 m2)。表1中列出安慰剂-和阳性-对照试验合并中，常见不良反应除低血糖外类型和频数相似。
其他不良反应
低血糖
表2显示在临床试验中用TANZEUM经受至少1次记录的低血糖发作患者比例和用TANZEUM经受至少一次严重低血糖发作患者[见临床研究(14)]。当TANZEUM被添加至磺脲类或胰岛素时低血糖更频[见警告和注意事项(5.3)]。
肺炎
在7项安慰剂-和阳性-对照试验的合并，接受TANZEUM患者肺炎的不良反应(1.8%)被报道较频于在所有-对比药组患者(0.8%)。接受TANZEUM组中肺炎的更多病例是严重(对TANZEUM0.4%相比对所有对比药0.1%).
心房颤动/扑动
在7项安慰剂-和阳性-对照试验合并，报道对TANZEUM心房颤动(1.0%)和心房扑动(0.2%)不良反应是比对所有对比药更频(分别0.5%和0%)。在两组中有事件患者一般是男性，较老，患有肾受损或心脏病(如，心律失常史，心悸，充血性心衰，心肌病，等。)
阑尾炎
在安慰剂-和阳性-对照试验的合并，用TANZEUM治疗患者阑尾炎严重事件发生0.3%与之比较所有对比药为0%。
免疫原性
在7项安慰剂-和阳性-对照试验的合并中，在试验期间任何时间116/2,098例(5.5%)患者被暴露于TANZEUM对抗-阿必鲁泰抗体测试阳性。这些抗体无一例在一种体外生物检定显示中和阿必鲁泰的活性。通过 HbA1c测量和口服血糖或特异性不良反应，抗体的存在与减低疗效不相关。
阿必鲁泰与人GLP-1的高度同源一致，有抗-阿必鲁泰抗体患者的大多数(约79%)对抗GLP-1 抗体也测试阳性；无一例中和。对抗-阿必鲁泰抗体测试阳性患者的少数(约17%)对人白蛋白抗体测试也短暂地阳性。
抗体形成的检测高度依赖于分析灵敏度和特异性。另外，在分析观察到抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，the incidence of对阿必鲁泰抗体的发生率不能直接与其他产品抗体发生率比较。
肝酶异常
在安慰剂-和阳性-对照试验合并中，患者的相似比例经受谷丙转氨酶(ALT)增加3-倍或大于正常上限以上至少一个事件(对所有对比药相比TANZEUM为0.9%和0.9%)。三例用TANZEUM受试者和所有-对比药组中一例受试者经受ALT增加10-倍或大于正常上限以上至少一个事件。1/3病例另外病因被鉴定解释肝酶升高(急性病毒性肝炎)。在1病例中，得到信息不能充分确定或反驳一种药物-相关因果关系。在第三例中，在ALT升高(正常上限10倍)伴有总胆红素增加(正常上限4倍)和发生在TANZEUM首次给药后 8天。肝细胞损伤的病因可能与TANZEUM相关但直接归因于TANZEUM被事件后3周超声诊断胆石混淆。
Γ-谷氨酰转移酶 (GGT)增加
在安慰剂-对照试验合并中，在用TANZEUM治疗组GGT增加不良事件发生更频(对安慰剂相比TANZEUM为0.9%和1.5%)。
心率增加
在安慰剂-对照试验合并中，跨越随访与用安慰剂治疗患者均数心率比较用TANZEUM治疗患者均数心率较高平均1至2 bpm。尚未确定心率增加长期临床影响[见警告和注意事项(5.6)]。
7 药物相互作用
临床药理学研究中TANZEUM不影响口服给予受试药物吸收至任何临床相关程度[见临床药理学(12.3)]。但是，TANZEUM致胃排空延迟，和因而有影响同时给予口服药物吸收潜能。当口服药物与TANZEUM同时给予应谨慎对待。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有TANZEUM的适当和对照良好研究。非临床研究，在小鼠用阿必鲁泰处理直至基于AUC来自人类最大推荐剂量50 mg/week暴露的 39倍曾显示生殖毒性，但没有致畸胎性[见非临床毒理学(13.1，13.3)]。妊娠期间除非预计获益胜过潜在风险不应使用TANZEUM。
由于对TANZEUM长清洗期，考虑计划妊娠前至少1个月停止TANZEUM。没有TANZEUM对人生育力影响数据。在小鼠中研究显示对生育力没有影响[见非临床毒理学(13.1)]。不知道对人类生育力潜在风险。
8.3 哺乳母亲
在人类哺乳期中没有适当数据支持TANZEUM的使用。不知道在哺乳期间TANZEUM是否排泄至人乳汁。鉴于TANZEUM 是一种基于白蛋白-蛋白治疗药，它可能存在于人类乳汁。妊娠和哺乳期间用TANZEUM 处理小鼠观察到体征减低[见非临床毒理学(13.3)]。应做出决策是否终止哺乳或终止TANZEUM，考虑药物对母亲的重要性和对婴儿潜在风险。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者(小于18岁)TANZEUM的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在8项III期临床试验接受TANZEUM患者(N = 2,365)总数中，19% (N = 444)为65岁和以上，和 <3% (N = 52)为75岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性无总体差异，但不能除外有些老年个体可能敏感性更大。
8.6 肾受损
在8项III期临床试验接受TANZEUM总数患者(N = 2,365)，其中54% (N = 1,267)有轻度肾受损(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2)，12%(N = 275)有中度肾受损(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2)和1% (N = 19)有严重肾受损(eGFR 15至 <30 mL/min/1.73 m2)。
在有轻(eGFR 60至9 mL/min/1.73 m2)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2)，或严重(eGFR 15至<30 mL/min/1.73 m2)肾受损患者无需调整剂量。
在其他处描述在有2型糖尿病和肾受损患者TANZEUM的疗效[见临床研究(14.3)]。在有严重肾受损患者中临床经验有限(19例受试者)。当肾功能降低时GI事件频数增加。对有轻，中，或严重受损患者，相应的事件率为：腹泻(6%，13%，21%)，恶心(3%，5%，16%)，和呕吐(1%，2%，5%)。因此在有肾受损患者中，当开始或递增TANZEUM剂量建议谨慎[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.5)，临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有有关人中药物过量数据可供利用。预计过量症状可能是严重恶心和呕吐。
在过量事件中，应通过患者的临床体征和症状决定开始适当支持治疗。考虑TANZEUM的半衰期(5天)对这些症状可能需要延长观察和治疗期。
11 一般描述
TANZEUM是一种GLP-1受体激动剂，一种重组融合蛋白，由2个修饰的人GLP-1的两个串联拷贝基因工程化串联融合至人白蛋白组成。为了提供对二肽酰肽酶[dipeptidylpeptidase]IV(DPP-IV)介导的蛋白水解的抗力，人GLP-1序列片段7 – 36的8位用一个甘氨酸取代天然存在的丙氨酸修饰。重组融合蛋白的人白蛋白部分，与抗力DPP-IV部分融合在一起，延长半衰期允许每周给药1次。TANZEUM分子量为72,970道尔顿。
TANZEUM是通过一株为表达治疗而修饰的酿酒酵母[Saccharomyces cerevisiae]生产。注射用TANZEUM 30-mg笔(为皮下使用)在重建后在容积0.5 mL含40.3 mg冻干的阿必鲁泰和0.65 mL注射用水稀释液设计输送剂量30 mg。
TANZEUM 50-mg注射用笔(为皮下使用)在重建后在0.5 mL容积中含67 mg冰冻干燥的阿必鲁泰和0.65 mL为注射稀释液水设计输送剂量50 mg 。
两种剂量强度冻干粉都是白色至黄色和溶剂是透明和无色溶液。重建溶液是黄色。
无活性成分包括 153 mM甘露醇，0.01% (w/w)山梨醇80，10 mM 磷酸钠，和117 mM海藻糖二水合物。TANZEUM不含防腐剂。
12 临床药理学
12.1 作用机制
TANZEUM是一种GLP-1受体激动剂和增大葡萄糖-依赖胰岛素分泌。TANZEUM还显示减慢胃排空。
12.2 药效动力学
在有2型糖尿病患者中TANZEUM降低空腹葡萄糖和减低餐后血糖波动。单剂量后观察到空服血糖大多数发生减低，与阿必鲁泰药代动力学图形一致。在一项在有2型糖尿病日本患者II期试验中在混合餐后接受TANZEUM 30 mg，在稳态时(16周)观察到餐后葡萄糖AUC(0-3 h) 与安慰剂比较减低(22%)。
单剂量TANZEUM 50 mg 皮下(SC)不损害胰高血糖素对低葡萄糖浓度反应。
胃运动
当健康受试者给予单剂量阿必鲁泰100 mg(最大批准剂量的2 倍)与安慰剂比较TANZEUM减慢对固体和液体胃排空。
心脏电生理
在剂量直至最大推荐剂量(50 mg) 至任何临床上相关程度，TANZEUM不延长QTc。
12.3 药代动力学
吸收
SC 给予单次30-mg剂量至有2型糖尿病受试者后，在给药后3至5天时到达阿必鲁泰的最高浓度。在2型糖尿病受试者中单剂量30 mg 阿必鲁泰后阿必鲁泰的均数峰浓度(Cmax)和均数曲线下面积(AUC)分别是1.74 µg/mL和µg.h/mL。每周-1次给药4至5周后实现稳态暴露。在30-mg和50-mg剂量水平暴露与剂量成正比例增加一致。在腹部，大腿，或上臂SC给予阿必鲁泰实现相似的暴露。尚未评价SC给予阿必鲁泰的绝对生物利用度。
分布
SC 给予后阿必鲁泰的均数表观分布容积估算值是11 L。因为阿必鲁泰是一个白蛋白融合分子，尚未评估血浆蛋白结合。
代谢
阿必鲁泰是一种蛋白其预计代谢通路是通过无处不在的蛋白水解酶降解至小肽和各个氨基酸。没有进行经典的生物转化研究。因为阿必鲁泰是一种白蛋白融合蛋白，它可能遵循相似于天然人血清白蛋白代谢通路，主要地在血管内皮中被分解。
消除
阿必鲁泰的均数表观清除率是 67 mL/h与一个消除半衰期约5天，使阿必鲁泰适宜于为每周-1次给药。
特殊患者群
年龄，性别，种族，和体重：根据从1,113例受试者收集数据的群体药代动力学分析，年龄，性别，种族，和体重对阿必鲁泰药代动力学无临床上相关影响。
儿童：在儿童患者中没有药代动力学可供利用。.
肾: 在一项群体药代动力学分析包括一项在有轻，中度，和严重肾受损患者III期试验，在严重肾受损与有正常肾功能2型糖尿病患者比较，观察到暴露增加约30%至40% 。
肝: 未进行临床试验检查轻，中，或严重肝损伤对阿必鲁泰的影响。治疗性蛋白例如阿必鲁泰被广泛分布的蛋白水解酶降解，不限于肝组织；因此，肝功能改变可能对阿必鲁泰消除没有任何影响。
药物相互作用
在多次–给药，观察到药物-药物相互作用试验同共给药药物的全身暴露无显著变化，除了辛伐他汀[simvastatin](见表3)。当阿必鲁泰与辛伐他汀共同给药，辛伐他汀的Cmax和其活性代谢物辛伐他汀酸分别被增加约18%和98%。在相同试验，辛伐他汀的AUC减低40%和辛伐他汀酸的AUC增加36%。尚未确定这些变化的临床相关(见表3)。
另外，当阿必鲁泰和一种口服避孕药联用共同给药未观察到对黄体激素，卵泡-刺激激素，或黄体酮临床相关药效动力学影响。当通过国际标准化比值(INR)测量阿必鲁泰没有显著改变华法林[Warfarin]药效动力学影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
因为阿必鲁泰是一种重组蛋白，未曾进行遗传毒性研究。
未曾用阿必鲁泰进行致癌性研究因为这类研究在技术上无可行性由于在啮齿类迅速发生药物清除，抗-药物抗体。用有些GLP-1受体激动剂在2-年啮齿类致癌性研究观察到甲状腺C细胞肿瘤。不知道用GLP-1受体激动剂啮齿类甲状腺发现的临床相关。
在一项小鼠生育力研究中，雄性被用SC剂量5，15，或50 mg/kg/day与雌性同居和连续交配前处理共7天。在分开的生育力研究，雌性被与雄性同居和连续交配前用SC 剂量1，5，或50 mg/kg/day处理共7天。在50 mg/kg/day，一个伴母体毒性剂量(体重减轻和食耗量减低)观察到动情周期减低。在任一性别在剂量直至50 mg/kg/day(至根据AUC临床暴露至39倍)对交配或生育力无影响。
13.3 生殖和发育毒性
在每项研究中生殖和发育毒性评估为了减小药物清除，抗药抗体反应的影响，小鼠被分配限制给药期不长于约15天。
妊娠小鼠从妊娠第1至6天给予SC剂量1，5，或50 mg/kg/day，在50 mg/kg/day(基于AUC临床暴露39倍)时对早期胚胎发育至植入无不良影响。
妊娠小鼠从妊娠第6天至15天(器官形成期)给予SC 剂量1，5，或50 mg/kg/day，在50 mg/kg/day (基于AUC临床暴露39倍)，一个伴母体毒性(体重减轻和食耗量减低)观察到胚胎-胎儿致死(植入后丢失)和弯曲(波状)肋骨。
妊娠小鼠从妊娠第6至17天SC给药1，5，或50 mg/kg/day。给予50 mg/kg/day妊娠小鼠的子代(基于AUC临床暴露39倍)，一个剂量与母体毒性关联，断奶前体重减轻，脱水和寒冷，和龟头包皮分离延迟。
妊娠小鼠妊娠小鼠从妊娠第15至哺乳第10天SC给予剂量1，5，或50 mg/kg/day。在新生畜前和后发育研究哺乳雌性在所有剂量(≥1 mg/kg/day)见到死亡率和发病率。在以前非-哺乳或非-妊娠小鼠毒性研究未观察到或妊娠小鼠也未观察到发病率。这些发现与小鼠中既往报道过的哺乳肠梗阻综合征一致。由于人类比小鼠比较哺乳期能量需求相对较低和人类有巨大能量贮备，在哺乳小鼠观察到的发病率与人类相关是有疑问。在雄性断奶前子代体重减轻断奶后逆转但在≥5 mg/kg/day雌性(基于AUC临床暴露2.2倍)对发育无其他影响。子代血浆中检测到低水平阿必鲁泰。
哺乳小鼠从哺乳第7至21天(断奶)在限制哺乳肠梗阻条件下(增加摄入热量和窝淘汰[culling of litters])SC给予剂量1，5，或50 mg/kg/day。s ≥1 mg/kg/day剂量(暴露低于临床AUC)在治疗阶段致幼畜体重增量减低。
14 临床研究
TANZEUM曾作为单药和与二甲双胍[metformin]联用，二甲双胍和一种磺脲类，一种噻唑烷二酮[thiazolidinedione](有和无二甲双胍)，和甘精胰岛素(有或无口服抗糖尿病药物)。TANZEUM的疗效与安慰剂，格列美脲[glimepiride]，吡格列酮[pioglitazone]，利拉鲁肽[liraglutide]，西他列汀[sitagliptin]，赖脯胰岛素[insulin lispro]，和甘精胰岛素[insulin glargine]比较被研究。.
试验评价TANZEUM 30 mg和50 mg的使用。5/8项试验如用30 mg血糖反应不佳时允许选择性从30 mg至50 mg向上点滴调整TANZEUM。
在有2型糖尿病患者，与安慰剂比较TANZEUM产生临床有关的HbA1c从基线减低。跨越人口统计指标亚组(年龄，性别，种族/民族，糖尿病时间)在血糖有效性或体重未观察到总体差别。
14.1 单药
在一项52-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心试验评价TANZEUM作为单药的疗效。在本试验中，296例有2型糖尿病用饮食和锻炼控制不佳患者被随机化(1:1:1)至TANZEUM 30 mg SC每周1次，TANZEUM 30 mg SC每周1次，在12周时向上点滴调整至50 mg每周1次，或安慰剂。参加者平均年龄为53岁，55%患者是男性，糖尿病时间均数是4年，和基线eGFR均数为84 mL/min/1.73 m2。表4中展示主要和次要疗效结果，图1显示HbA1c跨越研究访问从基线校正变化的均数。
与安慰剂比较，用TANZEUM 30 mg或50 mg治疗导致在52周时 HbA1c从基线变化统计显著减低(见表4). 在52周时体重从基线校正变化TANZEUM (-0.4至-0.9 kg)和安慰剂(-0.7 kg)间无显著不同。
图1. 在TANZEUM 作为单药试验中均数HbA1c从基线变化(意向治疗人群-LOCF)
14.2 联合治疗
添加至二甲双胍
在一项104-周随机化，双盲，多中心试验在999例患者用背景二甲双胍治疗(≥1,500 mg每天)控制不佳2型糖尿病中评价TANZEUM的疗效。在本试验中，TANZEUM 30 mg SC每周(最小 4周后用优化向上滴定调整至50 mg每周)与安慰剂，西他列汀100 mg每天，或格列美脲2 mg每天(用优化滴定调整至4 mg每天)比较。参加者平均年龄为55岁，48%患者为男性，均数2型糖尿病时间为6年，和均数基线eGFR 为86 mL/min/1.73 m2。在表5中展示主要和次要分析结果。图2显示跨越研究随访HbA1c均数校正变化。在104周时用TANZEUM实现HbA1c从基线变化的减低是显著大于用安慰剂，西他列汀，和格列美脲实现HbA1c减低(见表5)。在104周时 TANZEUM和格列美脲 体重从基线变化差别显著。
图2.在一项用二甲双胍控制不佳患者中TANZEUM与安慰剂作为添加治疗比较试验中均数HbA1c历时变化(意向人群-LOCF)
添加至吡格列酮
在一项52-周随机化，双盲，多中心试验在299例有2型糖尿病对吡格列酮 ≥30 mg每天(有或无二甲双胍≥1,500 mg每天)控制不佳患者中评价TANZEUM的疗效。患者被随机化接受TANZEUM 30 mg SC每周或安慰剂。参加者均数年龄为55岁，60%患者为男性，2型糖尿病平均时间为8年，和均数基线eGFR为83 mL/min/1.73 m2。表6中展示主要和次要分析。
在52周时与安慰剂比较，用TANZEUM治疗导致HbA1c从基线统计显著降低(见表6)。在52周时体重从基线校正均数变化TANZEUM (+0.3 kg)和安慰剂(+0.5 kg)组间无显著差异。
添加至二甲双胍加磺脲类
在有2型糖尿病对二甲双胍(≥1,500 mg每天)和格列美脲 (4 mg每天)控制不佳患者中一项52-周随机化，双盲，多中心试验评价TANZEUM的疗效。患者被随机化接受TANZEUM 30 mg SC每周(用优化向上点滴调整至50 mg每周后最小4周)，安慰剂，或吡格列酮30 mg每天(用优化点滴调整至45 mg/day)。参加者平均年龄为55岁，53%患者为男性，2型糖尿病平均时间为9年，和平均基线eGFR为84 mL/min/1.73 m2。表7中展示主要和主次要分析结果。
与安慰剂比较用TANZEUM治疗导致统计HbA1c从基线显著减低(见表7)。用TANZEUM治疗不符合预先指定的，对吡格列酮不劣于界限(0.3%)。在本试验中，TANZEUM提供比吡格列酮较小的HbA1c减低而治疗差值是统计显著(见表7)。对TANZEUM体重从基线变化与安慰剂没有差别但是与吡格列酮比较差别显著(见表7)。
联合治疗：相比利拉鲁肽阳性-对照试验
在一项32-周，随机化，开放，利拉鲁肽-对照，不劣于试验，在805例对单药或联用口服抗糖尿病治疗控制不佳的2型糖尿病患者(二甲双胍，噻唑烷二酮，磺脲类，或这些的联合治疗)评价TANZEUM的疗效。患者被随机化至TANZEUM 30 mg SC每周(在6周时用向上滴定调整至50 mg每周)或利拉鲁肽1.8 mg每天(在第1周从 0.6 mg滴定调整，和在第1周至第2周1.2 mg)。参加者平均年龄为56岁，50%患者为男性， 2型糖尿病平均时间为8年，和均数基线eGFR为 95 mL/min/1.73 m2。表8中展示主要和主次要分析结果。
TANZEUM和利拉鲁肽治疗间差值0.2%与95%可信区间(0.08，0.34)不符合预先指定的，不劣于界限(0.3%)。在本试验中，TANZEUM提供HbA1c的减低小于利拉鲁肽和治疗差值有统计意义(见表8)。
联合治疗：相比基础胰岛素阳性-对照试验
在一项52-周，随机化(2:1)，开放，甘精胰岛素-对照，不劣于试验，在735例对二甲双胍≥1,500 mg每天(有或无磺脲类)控制不佳2型糖尿病患者中评价TANZEUM的疗效。患者被随机化接受TANZEUM 30 mg SC每周(用优化向上滴定调整至50 mg每周)或甘精胰岛素(开始在10 单位和滴定调整每周每处方资料)。主要终点是与甘精胰岛素比较HbA1c从基线变化。在52周时甘精胰岛素开始每天总剂量范围 2和40单位间(每天中位剂量10单位)和范围3和230单位间(每天中位剂量30单位)。用TANZEUM治疗患者77%被向上点滴调整至50 mg SC每周。参加者均数年龄为56 岁，56%患者为男性， 2型糖尿病均数时间为9 年，和均数基线eGFR 为85 mL/min/1.73 m2。表9中展示主要和主次要分析结果。
TANZEUM和甘精胰岛素治疗间差值0.1%与95%可信区间(-0.04%，0.27%)符合预先指定，不劣于界限(0.3%)。对TANZEUM观察到体重均数差值与甘精胰岛素体重均数增加比较均数减低，而体重变化差值有统计意义(见表9)。
图3.在对二甲双胍控制不佳患者(有或无磺脲类) TANZEUM与甘精胰岛素作为添加治疗比较试验中均数HbA1c从基线变化(完成者)
联合治疗：相比餐后胰岛素阳性-对照试验
在563例有对甘精胰岛素(开始在10单位和点滴调整至≥20单位每天)控制不佳的2型糖尿病患者一项26-周，随机化，开放，多中心，不劣于试验评价TANZEUM的疗效。患者被随机化接受TANZEUM 30 mg SC每周1次(如8周后控制不佳用向上滴定调整至50 mg)或赖脯胰岛素 (每天进餐时给予，开始按照标准医护和滴定调整至效应)。在26周时，对TANZEUM甘精胰岛素每天均数剂量为53 IU和对赖脯胰岛素为51 IU。在26周时，赖脯胰岛素每天均数剂量为31 IU，和用TANZEUM治疗患者69%是用50 mg每周。参加者均数年龄为56岁，47%患者为男性，2型糖尿病均数时间为11年，和均数基线eGFR为91 mL/min/1.73 m2。表10展示主要和主次要分析结果。图4显示跨越研究随访HbA1c从基线变化。
阿必鲁泰和赖脯胰岛素-治疗间差值-0.2%与95%可信区间(-0.32%，0.00%)符合预先指定的不劣于界限(0.4%)。用TANZEUM治疗对TANZEUM导致均数体重减轻与对赖脯胰岛素体重增加比较，和治疗组间差值有统计显著性(见表10)。
图4. 在对甘精胰岛素控制不佳患者中TANZEUM与赖脯胰岛素作为添加治疗比较试验中均数HbA1c从基线变化(ITT-LOCF人群)
14.3 有肾受损2型糖尿病患者
在486例有轻度(n = 250)，中度(n = 200)，和严重肾受损(n = 36)对饮食和锻炼或其他抗糖尿病治疗当前方案控制不佳患者的一项 26-周，随机化，双盲，阳性-对照试验中评价TANZEUM的疗效。患者被随机化接受TANZEUM 30 mg SC每周(如早在第4周需要用向上点滴调整至50 mg每周)或西他列汀。西他列汀是按照肾功能给药(在轻度，中度，和严重肾受损，分别每天100 mg，50 mg，和25 mg)。参加者平均年龄为63岁，54%患者为男性，2型糖尿病均数时间为11年，和均数基线eGFR为60 mL/min/1.73 m2 。
表11中展示主要和主次要分析结果。在26周时与西他列汀比较用TANZEUM治疗导致HbA1c统计显著减低(见表11)。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
可得到以下强度和包装大小的TANZEUM：
30 mg 单剂量笔：
●纸箱1 (含一个29-号，5-mm，薄壁针)：NDC 0173-866-02
●纸箱4 (含4个 29-号，5-mm，薄壁针)：NDC 0173-866-35
50 mg 单剂量笔：
● 纸箱1 (含一个29-号，5-mm，薄壁针)：NDC 0173-867-02
● 纸箱4 (含4个29-号，5-mm，薄壁针)：NDC 0173-867-35
16.2 贮存和处置
● 分配前：贮存笔在冰箱36°F至46°F (2°C至 8°C)。笔可能贮存在冰箱直至失效期。
●分配后：贮存笔在冰箱36°F至46°F (2°C至 8°C)。患者可能在室温不超过86°F (30°C)贮存笔直至用前4周。贮存笔在原始纸箱直至使用。
●不要冻结。
●超过失效日期不要使用。
●重建后8小时内使用。