2014年3月22日欧洲人用药品委员会[CHMP]建议批准维多珠单抗 (Entyvio®)为治疗有中度至严重活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病已对常规治疗或一种TNFα拮抗剂反应不适当或耐受性成年。
FDA的药物评价和研究中心药物评价III室代主任Amy G. Egan，M.D.，M.P.H.说：“溃疡性结肠炎和克罗恩病是使人衰弱疾病影响患这种情况患者生活质量，”“虽然这种情况没有治愈，今天的批准为用常规治疗控制症状，反应不佳的患者提供一种重要的新治疗。”
批准日期：2014年5月 20日；公司：Takeda药业有限公司
请参阅ENTYVIO完整处方资料
注射用ENTYVIO(维多珠单抗[vedolizumab])，为静脉使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
ENTYVIO是一种整合素受体拮抗剂适用为：
成年溃疡性结肠炎(UC) (1.1)
⑴ 成年有中度至严重活动性UC患者，对一种肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂或免疫调节剂已反应不足，失去反应，或不能耐受；或对皮质激素已反应不足，不能耐受，或显示依赖性：
⒈ 诱导和维持临床反应
⒉ 诱导和维持临床缓解
⒊ 改善内窥镜粘膜外观
⒋ 实现无皮质激素缓解
成年克罗恩病[ Crohn's Disease](CD) (1.2)
⑵有中度至严重活动性CD成年患者，对一种TNF阻滞剂或免疫调节剂已反应不足，失去反应，或不能耐受；或对皮质激素已反应不足，不能耐受，或显示对依赖性：
⒈ 实现临床反应
⒉ 实现临床缓解
⒊ 实现无皮质激素缓解
剂量和给药方法
⑴ 在UC和CD中推荐剂量：在零，2和6周时，历时约30分钟静脉输注300 mg而其后每8周。(2.3)
⑵ 在第14周时没有显示治疗获益的患者终止ENTYVIO。(2.3)
⑶ 必须用无菌注射用水重建ENTYVIO冻干粉和给药前必须稀释在250 mL无菌0.9%氯化钠。对完整重建和稀释指导见完整处方资料。(2.4)
⑷ 在重建和稀释4个小时内给予输注溶液。(2.4)
⑸ 在开始用ENTYVIO治疗前(按照当前免疫接种指导原则)给予患者所有最新免疫接种。(2.2)
剂型和规格
注射用：300 mg冻干维多珠单抗在一个单次使用20 mL小瓶。(3)
禁忌证
对ENTYVIO或其任何赋形剂曾有已知严重或严重程度超敏性反应患者。(4)
警告和注意事项
⑴ 超敏性反应(包括过敏性反应)：如发生过敏反应或其他严重过敏反应终止ENTYVIO。(5.1)
⑵ 感染：有活动性，严重感染患者建议不用ENTYVIO治疗直至感染被控制。当用ENTYVIO治疗发生严重感染患者中考虑不给ENTYVIO。(5.2)
⑶ 进行性多灶性脑白质病：尽管在ENTYVIO临床试验没有观察到病例，用另一种整合素受体拮抗剂治疗患者中曾导致JCV[乳头多瘤空泡病毒]感染导致进行性多灶性脑白质病(PML)和死亡。不能除外PML的风险。监视患者任何新神经学体征和症状或恶化。(5.3)
不良反应
最常见不良反应(发生率≥3%和≥1%较高于安慰剂)：鼻咽炎，头痛，关节炎，恶心，发热，上呼吸道感染，疲乏，咳嗽，支气管炎，流感，背痛，皮疹，瘙痒，窦炎，口咽痛，和肢体疼痛。(6.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 成年溃疡性结肠炎
ENTYVIO (维多珠单抗)是适用为：
●诱导和维持临床反应，
●诱导和维持临床缓解，
●内窥镜粘膜外观改善，和
●实现无皮质激素缓解
在有中度至严重活动性溃疡性结肠炎成年患者对一种肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂或免疫调节剂已反应不足与，失去反应，或不能耐受；或皮质激素反应不足与，不能耐受，或显示对依赖性。
1.2 成年克罗恩病
ENTYVIO(维多珠单抗)是适用为：
●实现临床反应，
●实现临床缓解，和
●实现无皮质激素缓解
在成年有中度至严重活动性克罗恩病患者对一种肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂或免疫调节剂已反应不足与，失去反应，或不能耐受；或对皮质激素已反应不足与，不能耐受，或显示依赖性。
2 剂量和给药方法
2.1 重要给药指导
历时30分钟静脉输注给予ENTYVIO。不能给予静脉推注或丸注。ENTYVIO冻干粉必须用注射用无菌水被重建和给药前稀释在250 mL无菌0.9%氯化钠注射液[见剂量和给药方法(2.4)]。输注完成后用30 mL无菌0.9%氯化钠注射液冲洗。
应由卫生专业人员给予ENTYVIO，准备处理超敏性反应包括过敏性反应，如它们发生。应有立即使用被可供利用适当监视和医学支持措施。输注期间观察患者和直至输注完成。
2.2 ENTYVIO的给药前
用ENTYVIO开始治疗前，所有患者应按照当前免疫接种指导原则更新至今。
2.3 有溃疡性结肠炎或克罗恩病成年中剂量
在有溃疡性结肠炎或克罗恩病成年中ENTYVIO的推荐剂量是在零，2和6周和其后每8周通过静脉输注给予300 mg。
直至周14显示无治疗获益证据的患者终止治疗。
2.4 重建和稀释指导
重建指导
在室温重建ENTYVIO。ENTYVIO应由受过训练的医学专业人员用无菌术通过以下步骤被重建和制备：
1. 从单次-剂量小瓶取下翻转盖和用酒精棉签擦拭。用4.8 mL of 注射用无菌水，用一个有21至25号针头注射器重建ENTYVIO小瓶含冻干粉。
2. 注射器针头通过塞子中心插入至小瓶和注射用无菌水的水流直接至小瓶玻璃壁避免过度起泡。
3. 轻轻旋转小瓶至少15秒溶解冻干粉。不要剧烈摇动或倒置。
4. 为重建和为解决任何泡沫让溶液在室温放置至20分钟；此时小瓶可被旋转和观察溶解。如20分钟后没有完全溶解，为溶解允许另外10分钟。如在30分钟内药品不溶解不要使用小瓶。
5. 给药前肉眼观察重建的ENTYVIO溶液有无颗粒物质和变色，溶液应清澈或乳光，无色至浅棕黄色和无可见颗粒。不要给予显示不寻常颜色或含颗粒重建的溶液。
6. 从小瓶吸取重建的ENTYVIO溶液前，轻轻倒置小瓶三次。
7. 用一个有21至25号针头注射器抽吸5 mL(300 mg)重建的ENTYVIO溶液。遗弃小瓶中任何留下重建的溶液部分。
稀释指导
将5 mL(300 mg)重建ENTYVIO溶液加入至250 mL无菌0.9%氯化钠和轻轻混合输注袋。不要加入其他药品至制备输注溶液或静脉输注组件。一旦重建和稀释，尽可能快使用输注溶液。
贮存
如必要时，输注溶液可被贮存直至4个小时在2°至8°C (36º至46ºF)。不要冻结。遗弃任何未使用输注溶液。
3 剂型和规格
注射用ENTYVIO：为重建300 mg维多珠单抗为冻干饼在单次剂量20 mL小瓶。
4 禁忌证
已知对ENTYVIO或其任何赋形剂曾有严重或严重程度超敏性反应患者(例如呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，脸红，皮疹和心率增加)禁忌ENTYVIO[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
5 警告和注意事项
5.1输注相关反应和超敏性反应
在UC试验I和II和CD试验I和III中，发生超敏性反应包括一例过敏性反应(1/1434患者[0.07%])[见不良反应(6.1)]。过敏反应曾观察到包括呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，脸红，皮疹，和血压和心率增加。研究人员评估严重程度主要为轻至中度。其他生物药物经验提示对ENTYVIO超敏性反应和过敏性反应在从输注期间或输注后立即至输注后几小时可能随发作时间变化。
如发生过敏性反应或其他严重过敏反应，立即终止给予ENTYVIO和开始适当治疗(如，肾上腺素和抗组织胺类)。
5.2 感染
用ENTYVIO治疗患者是处于发生感染风险增加[见不良反应(6.1)]。在临床试验用ENTYVIO比安慰剂发生率更高最常见报道的感染涉及上呼吸道和鼻粘膜(如，鼻咽炎，上呼吸道感染)。用ENTYVIO治疗患者还曾报道严重感染，包括肛门脓肿，脓血症(有些致命性)，结核，沙门氏菌败血症，李斯特菌脑膜炎，贾第虫病和巨细胞病毒结肠炎。
在有活动性，严重感染患者中建议不使用ENTYVIO直至感染被控制。当用ENTYVIO治疗发生严重感染患者中考虑不给治疗。在有复发性严重感染病史患者当考虑使用ENTYVIO谨慎对待。按照当地实际考虑筛选结核(TB)。对进行性多灶性脑白质病(PML)，见警告和注意事项(5.3)。
5.3 进行性多灶性脑白质病
另一个整合素受体拮抗剂曾与进行性多灶性脑白质病(PML)关联，一种罕见和经常致命性机遇性中枢神经系统(CNS)感染。PML是由约翰•坎宁安病毒[John Cunningham,JC]所致和典型地只发生在免疫受损患者中。
在ENTYVIO临床试验中，患者被积极监视PML与经常和常规筛选，和必要时评价任何新，不能解释的神经学症状。在至少24个月暴露零例PML被鉴定，不能除外PML风险。根据这个资料不能做与其他整合素受体拮抗剂比较性安全性声称。
监视用ENTYVIO患者任何神经学体征和症状的新发作，或恶化。PML关联典型地体征和症状是多样，跨越天至周进程，和包括机体一侧进行性软弱或四肢笨拙，视力障碍，和思维，记忆和方向变化导致混乱和性格变化。缺陷的进展通常跨越周或月导致死亡或严重残疾。如果怀疑PML，不给ENTYVIO和咨询神经学家；如确证，永久终止给药。
5.4 肝损伤
接受ENTYVIO患者曾有转氨酶和/或胆红素升高报告。一般说来，转氨酶升高和没有阻塞的胆红素升高的组合一般地认为是可能导致死亡或在有些患者中需要肝移植的严重肝损伤预测指标。有黄疸或其他显著肝损伤证据患者映终止ENTYVIO[见不良反应(6.1)]。
5.5 活和口服疫苗
开始用ENTYVIO治疗前，所有患者应按照当前指导原则更新所有免疫接种[见剂量和给药方法(2.2)]。接受 ENTYVIO患者可接受各种非-活疫苗(如，流感疫苗)和如获益胜过风险可接受活疫苗。没有关于接受ENTYVIO患者被活疫苗继发传播感染的数据[见不良反应(6.1)]。
6 不良反应
在警告和注意事项节中还详细讨论以下项：
● 输注相关反应和超敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]
● 感染[见警告和注意事项(5.2)]
● 进行性多灶性脑白质病[见警告和注意事项(5.3)]
● 肝损伤[见警告和注意事项(5.4)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映在临床试验中3,326例患者和健康志愿者暴露于ENTYVIO，包括1,396例被暴露大于一年，和835例保留大于两年。
在表1中描述数据安全性是来自四项对照3期试验(UC试验I和II，和CD试验I和III)；数据包括来自患者在周0和2接受开放ENTYVIO治疗(纳入UC试验II和CD试验III前)和来自周6至52(UC试验I和CD试验I在周6时无反应者)[见临床研究(14.1和14.2)]。
在这些试验中，1,434例患者接受ENTYVIO 300 mg直至52周，和297例患者接受安慰剂直至52周。这些其中，769例患者有溃疡性结肠炎和962例患者有克罗恩病。患者被暴露均数时间259 天(UC试验I和II)和247天(CD试验I和III)。
用ENTYVIO治疗患者报道不良反应52%和用安慰剂治疗患者45%(UC试验I和II：ENTYVIO为49%和安慰剂为37%；CD试验I和III：ENTYVIO为55%和安慰剂为47%)。用ENTYVIO治疗患者报道严重不良反应7%与之比较用安慰剂治疗患者4%(UC试验I和II：ENTYVIO为8%和用安慰剂7%；CD试验I和III：12%用ENTYVIO和安慰剂9%)。
最常见不良反应(在UC试验I和II和CD试验I和III联合组用ENTYVIO治疗患者报道≥3%和较高于联合安慰剂组≥1%)为鼻咽炎，头痛，关节炎，恶心，发热，上呼吸道感染，疲乏，咳嗽，支气管炎，流感，背痛，皮疹，瘙痒，窦炎，口咽痛和肢体疼痛(表1)。

表1中列出在UC试验I和II和CD试验I和III在周0和2接受ENTYVIO患者(n=279)和然后在周6时直至52周被随机化至安慰剂，和在CD试验II，一个10周克罗恩病试验，对患者(n=416)安全性数据是相似的。
输注相关反应和超敏性反应
在临床试验中ENTYVIO给予后曾报道严重输注相关反应和超敏性反应包括过敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]。In UC 试验I和II和克罗恩病试验I和III，一例过敏性反应[用ENTYVIO治疗患者1/1434例(0.07%)]由一例克罗恩病患者在第二次输注期间报告(被报告症状为呼吸困难，支气管痉挛，荨麻疹，脸红，皮疹和血压和心率增加)和用终止输注和用抗组织胺和静脉氢化可的松[hydrocortisone]治疗处理。
在UC试验I和II和CD试验I和III中，用ENTYVIO治疗患者4%和用安慰剂治疗患者3%经受输注-相关反应(IRR)。用ENTYVIO治疗患者最频繁观察到(报道两次以上)IRR是恶心，头痛，瘙痒，眩晕，疲乏，输注相关反应，发热，荨麻疹和呕吐(在所有用ENTYVIO治疗患者这些不良反应各自发生<1%)和无个体不良反应报道发生率1%以上。这些反应一般地发生输注后头2小时内和无治疗解决或抗组织胺和/或静脉氢化可的松治疗后解决。用ENTYVIO治疗患者由研究人员评估小于1%有输注相关反应[IRRs]为严重，而需要终止研究治疗的IRRs发生率<1%。
在临床试验中，对有轻度IRRs或超敏性反应患者，医生被允许在下次输注前用标准医学治疗预治疗(如，抗组织胺，氢化可的松e和/或对乙酰氨基酚[acetaminophen])。
感染
在UC试验I和II和CD试验I和III中，用ENTYVIO治疗患者感染率为0.85每患者-年和用安慰剂治疗患者0.7每患者-年[见警告和注意事项(5.2)]。感染主要地鼻咽炎，上呼吸道感染，窦炎，和泌尿道感染组成。2%患者由于感染终止ENTYVIO。
在UC试验I和II和CD试验I和III中，用ENTYVIO治疗患者严重感染率为0.07每患者-年和用安慰剂治疗患者为0.06每患者-年。克罗恩病患者比溃疡性结肠炎患者严重感染更常见，而克罗恩病患者肛门脓肿是最频繁报道的严重不良反应。跨越48个月，严重感染率没有增加。
在对照-和开放长期延伸试验用ENTYVIO治疗成年中，曾报道严重感染，包括肛门脓肿，脓毒血症(有些致命性)，结核，沙门氏菌败血症，李斯特菌脑膜炎，贾第虫病和巨细胞病毒结肠炎。
在UC试验I和II和CD试验I和III中，败血症，包括细菌性败血症和败血症休克，用ENTYVIO治疗患者被报道在4/1434例(0.3%)和用安慰剂治疗患者2/297(0.7%)。这些试验期间，两例克罗恩病用ENTYVIO治疗患者由于报道的败血症或败血症休克死亡；这些患者都有显著合并症和复杂住院过程造成死亡。在一项开放长期延伸试验，报道另外脓毒血症病例(有些致命性)，包括细菌性败血症和败血症休克。溃疡性结肠炎或克罗恩病接受ENTYVIO患者脓毒血症率为2每1000患者-年。
在临床试验中，所有患者被筛选结核。用ENTYVIO对照试验期间一例潜伏，肺结核被诊断.开放试验期间被诊断肺结核另外病例。所有这些观察到病例发生美国外，而没有患者有肺外表现。
肝损伤
接受ENTYVIO患者曾报道转氨酶和/或胆红素的升高[见警告和注意事项(5.4)]。在UC试验I和II和CD试验I和III中，三例患者报道肝炎严重不良反应，表现为转氨酶的升高有或无胆红素的升高和症状与肝炎一致(如，全身乏力，恶心，呕吐，腹痛，厌食)。这些不良反应发生在2至5剂ENTYVIO后；但是，根据病例报道信息不清楚是否反应表明药物诱导活自身免疫病因。所有患者治疗终止后恢复有些需要皮质激素治疗。在对照试验中，用ENTYVIO治疗患者和用安慰剂治疗患者ALT和AST升高≥3 × ULN的生率为<2%。在开放试验中观察到另外一例肝炎病例。
恶性病
在UC试验I和II和CD试验I和III，用ENTYVIO治疗患者报道6/1434例(0.4%)恶性病(除外不典型增生和基底细胞癌)，包括结肠癌(n=2)，移行细胞癌(n=1)，乳癌(n=1)，阑尾类癌(n=1)和鳞状细胞癌(n=1)。用安慰剂治疗患者报道1/297例(0.3%)恶性病(鳞状细胞癌)。
正在进行开放长期延伸试验期间观察到恶性病(除外不典型增生和基底细胞癌)包括B-细胞淋巴瘤，乳癌，结肠癌，恶性肝肿瘤，恶性肺肿瘤，恶性黑色素瘤，原发性神经内分泌肺癌，肾癌和鳞状细胞癌。总之，恶性病在临床试验的数量是小；但是，长期暴露有限。
活和口服疫苗
在受ENTYVIO患者中没有通过活疫苗继发传播感染的数据。
在一项健康志愿者对照研究中，61例受试者被给予单次ENTYVIO 750 mg剂量(推荐剂量2.5 倍)，和62例受试者接受安慰剂接着通过肌肉接种乙型肝炎表面抗原和口服霍乱疫苗。用三剂重组乙型肝炎表面抗原肌肉接种后，用ENTYVIO处理患者对乙肝病毒保护性免疫没有较低率。但是，暴露于ENTYVIO受试者的确有较低血清转换率和相对于安慰剂接受2剂杀死，口服霍乱疫苗后抗-霍乱滴度。不知道患者中对其他口服疫苗和对鼻疫苗影响。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。在UC试验I和II和CD试验I和III中，接受ENTYVIO患者中，在24周时研究药物末次给药后(末次给药后大于5个半衰期)患者中被检出抗体频数为13%。治疗期间，连续治疗的52周期间任何时间，用ENTYVIO治疗患者56/1434例(4%)有可检测到的抗-维多珠单抗抗体。9/56例患者是持续地对抗-维多珠单抗抗体阳性(在2或更多研究访问)而33/56例患者发生对维多珠单抗中和抗体。这些9例受试者中8例有持续地阳性抗-维多珠单抗抗体和可供利用维多珠单抗浓度数据，6例有不能检测到和2例有维多珠单抗浓度减低[见临床药理学(12.3)]。在对照试验中在周6或529例受试者没有一例有持续地阳性抗-维多珠单抗抗体实现临床缓解。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。另外，在某个分析观察到抗体的发生率(包括中和抗体)阳性可能手几种因素影响，包括样品处置，采样时间，同时药物，维多珠单抗的存在，和所患疾病。由于这些理由，对ENTYVIO抗体的发生率与其他产品抗体发生率的比较可能是误导。
7 药物相互作用
7.1 那他珠单抗[Natalizumab]
因为PML和其他感染风险增加潜能，避免ENTYVIO与那他珠单抗的同时使用。
7.2 TNF阻滞剂
因为感染风险增加的潜能，避免ENTYVIO与TNF阻滞剂的同时使用。
7.3 活疫苗
只有如获益胜过风险时活疫苗可与ENTYVIO同时给予[见警告和注意事项(5.5)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠暴露注册
有一个妊娠暴露注册监视妊娠期间妇女暴露于ENTYVIO的妊娠结果，通过电话1877-TAKEDA7(1-877-825-3327)可得到关于注册的信息。
妊娠类别B：
风险总结
在妊娠妇女中没有用ENTYVIO研究。在动物生殖研究用静脉给予维多珠单抗至兔和猴在剂量水平人推荐剂量20倍未观察到胎畜危害。因为动物生殖研究是总是不能预测人类反应，只有人对母亲的获益胜过对未出生儿童风险时才应在妊娠期间使用。
临床考虑
妊娠的第二和第三个三个月期间来自ENTYVIO任何不良妊娠影响可能更大。当妊娠单克隆抗体通过胎盘输送以线性方式进展，在妊娠第三个三个月输送量最大。
动物数据
在妊娠兔中曾进行一项生殖研究在妊娠第7天给予单次静脉剂量直至100 mg/kg(约人推荐剂量20倍)和揭示无由于维多珠单抗危害生育力证据或危害胎儿，在猴中一项围产期发育研究显示在静脉剂量直至100 mg/kg (约推荐人剂量20倍)对围产期发育无任何不良影响证据。
8.3 哺乳母亲
不知道人乳汁中是否存在维多珠单抗。在哺乳猴乳汁中检测到维多珠单抗。当维多珠单抗给予哺乳妇女时谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中ENTYVIO的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
ENTYVIO的临床试验没有包括充分数量年龄65和以上(对照3期试验期间用ENTYVIO治疗年龄65和以上Crohn’s和溃疡性结肠炎患者46例)患者不能确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。但是，观察到这些患者和较年轻患者间安全性或有效性无总体差别，而其他报道的临床经验没有鉴定到老年人和较年轻患者间反应的差别。
11 一般描述
ENTYVIO(维多珠单抗[vedolizumab])，一种整合素受体拮抗剂，是一种在中国仓鼠卵巢细胞生产的人源化IgG1多克隆抗体，与人类α4β7整合素结合。ENTYVIO分子量约147千道尔顿。
ENTYVIO是以无菌，白色至灰白色，无防腐剂，冻干饼为静脉输注供应。在用4.8 mL无菌注射用水，USP，重建后结果pH约为6.3。
每个单次使用小瓶含300 mg维多珠单抗，23 mg L-组氨酸，21.4 mg L-组氨酸单盐酸盐，131.7 mg L-精氨酸盐酸盐，500 mg蔗糖和3 mg聚山梨醇80。
12 临床药理学
12.1 作用机制
维多珠单抗是一种人源化单克隆抗体与α4β7整合素特异性结合和阻断α4β7整合素与粘膜地址素细胞[addressin cell]粘附分子-1(MAdCAM-1)的相互作用和抑制记忆T-淋巴细胞跨越内皮进入胃肠道发炎实质组织的迁移。维多珠单抗不结合至或抑制α4β1和αEβ7整合素的功能和不拮抗α4整合素与血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的相互作用。
优先地迁移进入胃肠道的记忆T-淋巴细胞一个离散子集的表面上表达α4β7整合素。MAdCAM-1是主要地在肠道内皮细胞上表达细胞和在T-淋巴细胞归巢[homing]至肠道淋巴组织中起至关重要作用。而α4β7整合素与MAdCAM-1的相互作用对溃疡性结肠炎和克罗恩病的标志[hallmark]的慢性炎症有重要贡献。
12.2 药效动力学
在临床试验中用ENTYVIO在剂量范围从0.2至10 mg/kg(其中包括推荐剂量外的剂量)，观察到涉及在肠道免疫监视循环淋巴细胞的子组上α4β7受体的饱和。
在用ENTYVIO临床试验中在剂量范围从0.2至10 mg/kg和180至750 mg(其中包括推荐剂量外的剂量)在健康受试者中和在有溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中，维多珠单抗不升高嗜中性，嗜碱性，嗜酸性，B-辅助和细胞毒性T-淋巴细胞，总记忆辅助T-淋巴细胞，单核细胞或天然杀伤细胞。
从2期溃疡性结肠炎患者暴露于ENTYVIO共4或6周与安慰剂对照比较在直肠活检标本中通过组织病理学观察到胃肠道炎症减低。
在一项14例健康受试者的研究中，ENTYVIO不影响脑脊液[CSF]中CD4+淋巴细胞计数，CD8+淋巴细胞计数，或CD4+:CD8+比值[见临床药理学(12.3)]。
12.3 药代动力学
溃疡性结肠炎和克罗恩病患者在周0和2，给予300 mg ENTYVIO作为历时30分钟静脉输注从周6开始接着每8周300 mg ENTYVIO观察到相似药代动力学(表2)。

观察到持久抗-维多珠单抗抗体的存在大幅度减低维多珠单抗血清浓度，在周6和52 (n=8)或至不可检测或忽略不计的水平。
维多珠单抗清除依赖于线性和非线性两种途径；非线性清除随浓度增加而减低。群体药代动力学分析表明在300 mg剂量线性清除约0.157 L/day，血清半衰期约25天，和分布容积约为5 L。
14例健康受试者在单次静脉给予450 mg ENTYVIO(推荐剂量1.5倍)在5周时脑脊液(CSF)中未检测到维多珠单抗。
特殊人群
群体药代动力学分析显示疾病状态的严重程度，体重，用TNF阻滞剂治疗，前治疗年龄(18至78岁)，血清白蛋白，共同给予免疫调节剂(包括硫唑嘌呤[azathioprine]，6-巯基嘌呤[6-mercaptopurine]，氨甲喋呤[methotrexate])，和共同给药氨基水杨酸[aminosalicylates]对ENTYVIO的药代动力学没有临床上意义影响。
尚未在有肾或肝功能不全患者中研究维多珠单抗的药代动力学。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未在动物中进行长期研究评价维多珠单抗的致癌性潜能。尚未进行研究评价维多珠单抗生育力受损可能性或致突变性潜能。
14 临床研究
14.1 溃疡性结肠炎中临床研究
在有中度至严重活动性溃疡性结肠炎(UC)定义为Mayo评分6至12与内窥镜亚评分2或3成年患者的两项随机化，双盲，安慰剂-对照试验(UC试验I和II)中评价ENTYVIO的安全性和疗效。 Mayo评分范围从零至12和有四个子分量表[subscales]：即粪便次数，直肠出血，内窥镜发现，和医生全面评估，各自评分从零(正常)至3(最严重)。一个内窥镜亚评分2被定义为明显红斑，缺乏血管模式，松散，和糜烂；一个内窥镜亚评分3被定义为自发性出血和溃疡。
在美国纳入患者曾超过既往五年期间对免疫调节剂治疗(即，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)反应不足或不能耐受和/或对一种TNF阻滞剂反应不足，丧失反应，或不能耐受。美国外，如既往超过五年期间为纳入以前充分用皮质激素治疗患者为皮质激素依赖性(即，不返回UC症状逐步地减少皮质激素)或对皮质激素已反应不足或不能耐受。
纳入时排除甚至在过去患者曾接受那他珠单抗，和在过去60天曾接受的TNF阻滞剂患者。不允许同时使用那他珠单抗或一种TNF阻滞剂。
UC试验I
在UC试验I中，374例患者以双盲形式(3:2)在周0和周2时被随机化至通过静脉输注接受ENTYVIO 300 mg或安慰剂。在周6时评估疗效。直至6周允许同时稳定剂量的氨基水杨酸，皮质激素(泼尼松[prednisone]剂量≤30 mg/day或等价物)，和免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)。
在基线时，患者接受皮质激素(54%)，免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)(30%)，和/或氨基水杨酸(74%)。39%患者已对一种TNF阻滞剂治疗反应不足，丧失反应，或不能耐受。18%患者只对既往皮质激素治疗(即，未接受既往免疫调节剂或TNF阻滞剂)已反应不足，不能逐步减少剂量或不能耐受。ENTYVIO组中位基线Mayo评分为9和安慰剂组为8。
在UC试验I中，在周6时用ENTYVIO治疗患者与用安慰剂治疗患者比较实现临床反应百分率较大(在表3中定义)。在周6时用ENTYVIO治疗患者与用安慰剂治疗患者比较实现临床缓解(在表3中定义)百分率也较大。此外，在周6时用ENTYVIO治疗患者有较大百分率粘膜内窥镜外观改善(在表3中定义)。

UC试验II
在UC试验II中为了被随机化至治疗，患者必须已接受ENTYVIO和在周6时在临床反应。患者可能来自或UC试验I或来自开放接受ENTYVIO一组。
在UC试验II中，373例患者以(1:1:1)双盲方式在周6时开始被随机化至以下方案之一：ENTYVIO 300 mg每8周，ENTYVIO 300 mg每4周或安慰剂每4周。在52周时被评估疗效。同时氨基水杨酸和皮质激素被允许至周52。美国外允许同时免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤) 但在美国不允许超过周6。
在周6时，患者正在接受皮质激素(61%)，免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤) (32%)和氨基水杨酸(75%)。32%患者对一种TNF阻滞剂治疗已反应不足，丧失反应或不能耐受。在周6时，ENTYVIO每8周组，ENTYVIO每4周组，和安慰剂组中位Mayo评分为8。在周6时患者已实现临床反应和正在接受皮质激素被要求在周6时开始一个皮质激素逐渐减少方案。
在UC试验II中，在周52时用ENTYVIO治疗各组与安慰剂比较实现临床缓解和维持临床反应(临床反应在周6和52时)患者百分率较大(表4)。此外，在周6和52时用ENTYVIO治疗各组当与安慰剂比较时临床缓解患者比分率较大，和在52周时有粘膜内窥镜外观改善(表4)。在周6时在实现临床反应和在基线时正在接受皮质激素药物患者子组，用ENTYVIO治疗各组当与安慰剂比较时终止皮质激素和在52周时在临床缓解患者比例较大(表4)。
ENTYVIO每4周给药方案没有显示超过每8周方案另外临床获益。每4周给药方案不是推荐的给药方案[见剂量和给药方法(2.3)]。

14.2 克罗恩病中临床研究
在三项随机化，双盲，安慰剂-对照临床试验(CD试验I，II，和III)在有中度至严重活动性克罗恩病(CD)(克罗恩病活动度指数[CDAI]评分220至450)成年患者评价ENTYVIO的安全性和疗效。1
在美国纳入患者有对免疫调节剂治疗(即，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，或氨甲喋呤)既往已超过五年期反应不足或不能耐受和/或对对一种或以上TNF阻滞剂反应不足，丧失反应，或不能耐受。美国外，为纳入既往用皮质激素治疗是充分如既往超过五年期患者为皮质激素依赖性(即，不能没有返回CD症状成功逐步减少皮质激素)或对皮质激素已反应不足或不能耐受。
纳入时排除甚至在过去曾接受那他珠单抗患者，和在过去30至60天接受一种TNF阻滞剂患者。不允许同时使用那他珠单抗或一种TNF阻滞剂。
CD试验I
在CD试验I中，368例患者被随机化在一项双盲形式(3:2)在周0和周2时通过静脉输注接受ENTYVIO 300 mg或安慰剂。在周6时评估疗效。被允许同时稳定剂量的氨基水杨酸，皮质激素(泼尼松剂量≤30 mg/day或等价物)，和免疫调节剂(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤或氨甲喋呤)至周6。
在基线时，患者正在接受皮质激素(49%)，免疫调节剂(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，或氨甲喋呤) (35%)，和/或氨基水杨酸(46%)。48%患者对一种TNF阻滞剂治疗已反应不足，丧失反应，或不能耐受。17%患者只对既往皮质激素治疗(即，以前未接受过免疫调节剂或TNF阻滞剂)已反应不足，不能逐步减少剂量，或不能耐受。ENTYVIO组中位基线CDAI评分为324和安慰剂组319。
在CD试验I中，用ENTYVIO治疗患者与安慰剂比较在周6时实现临床缓解(被定义为CDAI ≤150)百分率统计显著较高(表5)。但是在周6时显示临床反应(被定义为CDAI评分从基线减低≥100-点)患者差值的百分率无统计显著性。
CD试验II
与CD试验I比较，CD试验II纳入既往有超过五年期间对一种或更多TNF阻滞剂已反应不足，丧失反应，或不能耐受患者较高数量(76%)；这是主要分析人群。在CD试验II中，416例患者以一种双盲方式(1:1)被随机化在周0，2和6接受或ENTYVIO 300 mg或安慰剂。在周6和10时评估疗效。允许同时氨基水杨酸，皮质激素，和免疫调节剂(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，或氨甲喋呤)至周10。
在基线时，患者正在接受皮质激素(54%)，免疫调节剂(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，或氨甲喋呤) (34%)，和氨基水杨酸(31%)。ENTYVIO组中位基线CDAI评分为317和安慰剂组为301。
对主要终点(在周6时临床缓解)，用ENTYVIO治疗改善没有导致统计显著超过安慰剂(表5)。因为主要终点统计不显著没有检验次要终点包括在周10评估。

CD试验III
为了被随机化治疗在CD试验III中，患者必须曾接受ENTYVIO而且在周6时有临床反应(被定义为CDAI评分从基线减低≥70-点)。患者可能来自或CD试验I或来自开放接受ENTYVIO组。
在CD试验III中，461例患者在周6时开始时以双盲方式(1:1:1)被被随机化入以下方案之一：ENTYVIO 300 mg每8周，ENTYVIO 300 mg每4周或安慰剂每4周。在周52时评估疗效。在美国外允许同时氨基水杨酸和皮质激素至周52。允许同时免疫调节剂(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，或氨甲喋呤)但在美国不允许超过周6。
在周6时，患者正在接受皮质激素(59%)，免疫调节剂(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，或氨甲喋呤) (31%)，和氨基水杨酸(41%)。51%患者对一种TNF阻滞剂治疗已反应不足，丧失反应，或不能耐受。在周6时，ENTYVIO每8周组中位CDAI评分为322，ENTYVIO每4周组为316，和安慰剂组为315。在周6时患者已实现临床反应(CDAI评分从基线减低≥70)和在周6时正在接受皮质激素被要求开始皮质激素逐渐减少方案。
在CD试验III中在周52时用ENTYVIO治疗各组与安慰剂比较时在临床缓解(定义为CDAI评分≤150)患者百分率较大。在52周时用ENTYVIO治疗各组与安慰剂比较时有临床反应(被定义为CDAI评分从基线减低≥100)患者百分率较大(表6)。在基线时此子组患者正在接受皮质激素和在周6时是在临床反应(被定义为CDAI评分从基线减低≥70)，用ENTYVIO治疗各组与安慰剂比较时至周52终止皮质激素和在52周时是在临床缓解(表6)患者比例较大。
The ENTYVIO每4周给药方案没有显示超过每8周给药方案另外的临床获益。每4周给药方案不是推荐给药方案[见剂量和给药方法(2.3)]。

15 参考文献
1. Best WR，Becktel JM，Singleton JW，Kern F：Development of a Crohn’s Disease Activity Index，National Cooperative Crohn’s Disease Study. Gastroenterology 1976; 70(3)：439444
16 如何供应/贮存和处置
ENTYVIO(维多珠单抗[vedolizumab])是在无菌20 mL单次使用玻璃小瓶中供应，含300 mg的维多珠单抗作为白色至灰白色饼。
NDC 64764-300-20 在个体纸盒中300 mg单次-剂量小瓶
冷藏未开封小瓶在2°至8°C (36º至46ºF)。保留在原包装避光保护。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)。
超敏性反应
指导患者如他们在ENTYVIO的一次输注期间或后经受症状与超敏性反应一致立即报告[见警告和注意事项(5.1)]。
感染
告知患者当服用ENTYVIO他们可能更容易发生感染。指导患者如他们发生一种感染的任何体征或症状告诉他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
进行性多灶性脑白质病
告知患者接受一种不同的整合素受体拮抗剂产品患者中曾发生进行性多灶性脑白质病(PML)。指导患者如他们经受任何新发生或恶化的神经学体征和症状立即报告因这些可能是指示PML [见警告和注意事项(5.3)]。
肝损伤
告知患者接受ENTYVIO患者中曾发生转氨酶升高有或无胆红素升高。指导患者及时报告可能指示肝损伤任何症状，包括疲乏，厌食，右腹部不适，暗尿或黄疸[见警告和注意事项(5.4)]。