—每日一次的新型口服抗凝血剂SAVAYSA（edoxaban）获美国FDA批准 2015年1月8日, 美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一三共制药的新型口服抗凝血剂依度沙班(edoxaban)用于预防非瓣膜性房颤(AF)患者中风以及治疗深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。 FDA的药品评价和研究中心心血管和肾产品部主任Norman Stockbridge，M.D.，Ph.D.说：“在有心房纤颤患者中，抗-凝药通过预防心脏中血凝块形成降低卒中的风险，”“对于患者重要的是有这些各种类型药物可供选择。” 批准日期： 2015年1月8日；公司：Daiichi Sankyo公司 SAVAYSA(依度沙班,edoxaban)片  为房颤患者预防中风口服使用 美国初次批准：2015 适应证和用途 SAVAYSA是一个凝血因子Xa抑制剂适用于： 在有非瓣膜房颤(NVAF)患者中减低卒中和全身栓塞(SE)的风险(1.1) 对NVAF使用的缺限 在有肌酐清除率(CrCL) > 95 mL/min患者中不应使用SAVAYSA因为在最高被研究剂量(60 mg)与华法林比较时缺血性卒中的风险增加(1.1) SAVAYSA是适用为用一种肠道外抗凝剂初始治疗后的5-10天为深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的治疗(1.2) 剂量和给药方法 ⑴ NVAF的治疗： 开始治疗前评估CrCL (2.1) 在有CrCL >50至≤ 95 mL/min患者中推荐剂量是60 mg每天一次。在有CrCL > 95 mL/min患者不要使用SAVAYSA (2.1) 在有肌酐清除率15至50 mL/min患者中减低剂量至30 mg每天一次 (2.1) ⑵DVT和PE的治疗： 推荐剂量是60 mg每天一次(2.2) 对有CrCL 15至50 mL/min或体重低于或等于60 kg或使用某些P-gp抑制剂患者推荐剂量是30 mg每天一次(2.2) 剂型和规格 片：60 mg，30 mg,和15 mg(3) 禁忌证 活动性病理学出血(4) 警告和注意事项 ⑴ 出血：严重和潜在地致命性出血。及时血液丢失的体征和症状(5.2) ⑵ 机械性心瓣膜或中度至严重二尖瓣狭窄建议不使用。(5.5) 不良反应 NVAF的治疗：最常见不良反应(≥ 5%)是出血和贫血(6.1) DVT和PE的治疗：最常见不良反应(≥ 1%)是出血，皮疹，异常的肝功能检验和贫血(6.1) 报告怀疑不良反应，联系Daiichi Sankyo公司电话1-877-437-7763或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 ⑴ 抗凝剂：避免同时使用(7.1) ⑵ 利福平[Rifampin]：避免同时使用(7.2) 特殊人群中使用 ⑴ 哺乳母亲：终止药物或终止哺乳(8.3) ⑵ 受损肾功能(CrCL 15至50 mL/min)：减低剂量(2.1，2.2，8.6) ⑶ 中度或严重肝受损：建议不使用(8.7) 完整处方资料 1 适应证和用途 1.1 在非瓣膜房颤中卒中风险减低和全身栓塞 SAVAYSA适用为在有非瓣膜房颤(NVAF)患者中减低卒中和全身栓塞(SE)的风险。 为NVAF使用限制 在有CrCL > 95 mL/min患者中不应使用SAVAYSA因为与华法林比较一种缺血性卒中的风险增加[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.1)，临床研究(14.1)]。 1.2深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗 SAVAYSA适用为深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的治疗，初始治疗用一种肠道外抗凝剂接着5至10天。 2 剂量和给药方法 2.1 非瓣膜房颤 SAVAYSA的推荐剂量是60 mg口服服用每天一次[见警告和注意事项(5.1)，临床研究(14.1)]。用SAVAYSA开始治疗前评估肌酐清除率，如用Cockcroft-Gault方程计算*。在有CrCL > 95 mL/min患者中不要使用SAVAYSA。 在有CrCL 15至50 mL/min患者减低SAVAYSA剂量至30 mg每天一次[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。 *Cockcroft-Gault CrCL =(140-年龄) ×(体重kg) ×(0.85如女性) /(72 × 肌酐mg/dL). 2.2 深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗 SAVAYSA的推荐剂量是60 mg口服服用每天一次，用一种肠道外抗凝剂初始治疗后5至10天[见临床研究(14.2)]。 在有CrCL 15至50 mL/min患者中，患者体重低于或等于60 kg，或患者正在服用某些同时P-gp抑制剂药物根据临床研究数据在这个适应证SAVAYSA的推荐剂量是30 mg每天一次[见临床研究(14.2)]。 2.3 给药信息 如一剂SAVAYSA丢失，应尽可能马上在相同天服用剂量。应按照正常给药时间表恢复下一天给药。为弥补丢失剂量不应加倍剂量。 SAVAYSA可不考虑食物服用见临床药理学(12.3)]。 2.4 转移至或从SAVAYSA 2.5 终止对手术和其他干预 因为出血的风险在侵袭性或手术操作前至少24小时终止SAVAYSA[见警告和注意事项(5.3)]。 如手术不能延迟，有一个增加出血的风险。这个出血的风险应与干预紧急性权衡[见警告和注意事项(5.3)]。 已被确定手术或其他操作后可尽快再开始SAVAYSA适当止血注意到药效动力学效应开始时间是1-2小时[见警告和注意事项(5.2)]。给予一种肠道外抗凝剂和然后转换至口服SAVAYSA，如果手术干预期间或后不能服用口服药物。 3 剂型和规格 ● 60 mg，黄色圆形，薄膜衣片，在一侧凹有DSC L60 ●30 mg，粉红圆形，薄膜衣片，在一侧凹有DSC L30 ● 15 mg，橙色圆形，薄膜衣片，在一侧凹有DSC L15 4 禁忌证 在有：活动性病理学出血患者禁忌SAVAYSA[见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6.1)] 5 警告和注意事项 5.1 在非瓣膜房颤有CrCL > 95 mL/min患者中减低疗效 在有CrCL > 95 mL/min患者中不应使用SAVAYSA。在随机化ENGAGE AF-TIMI 48研究，NVAF患者有CrCL > 95 mL/min用SAVAYSA 60 mg每天与用华法林治疗患者比较有缺血性卒中的率增加。在这些患者应使用另一种抗凝剂[见剂量和给药方法(2.1)，临床研究(14.1)]。 5.2 有非瓣膜房颤患者中卒中的风险增加与SAVAYSA的终止 任何口服抗凝剂的提早终止在缺乏适当另外抗凝作用中缺血性事件的风险增加。如因除病理学出血或一个治疗疗程完成外理由SAVAYSA被终止，如转换指导描述考虑用另一种抗凝剂覆盖[见剂量和给药方法(2.4)和临床研究(14.1)]。 5.3 出血的风险 SAVAYSA增加出血的风险和可能致严重和潜在地致命出血。及时评价血液丢失的任何体征或症状。 有活动性病理学出血患者终止SAVAYSA。 同时使用影响止血药物可能增加出血的风险。这些包括阿司匹林[aspirin]和其他抗血小板剂，其他抗血栓药，纤维蛋白溶解治疗，和非甾体抗炎药(NSAIDs)的慢性使用[见药物相互作用(7.1)]。 没有已确定方法逆转SAVAYSA的抗凝作用，在末次剂量后可能预计持续共约24小时。SAVAYSA抗凝效应不能用标准实验室测试被可靠地监视。不能得到对依度沙班特异性逆转剂。血液透析对依度沙班清除没有显著贡献[见临床药理学(12.3)]。硫酸鱼精蛋白[Protamine sulfate]，维生素K,和氨甲环酸[tranexamic acid]是预计不能逆转SAVAYSA的抗凝活性。 5.4 脊髓/硬膜麻醉或穿刺 当应用椎管内麻醉(脊髓/硬膜麻醉)或脊髓/硬膜穿刺时，用抗血栓药为预防血栓栓塞并发症的被治疗患者是处在发生某种硬膜或脊髓血肿的风险，它可能导致长期或永久麻痹瘫痪。 通过手术后使用留置硬膜外导管或同时使用影响止血药物产品可能增加这些事件的风险。不应在给予SAVAYSA给予后早于12小时取掉留置硬膜或鞘内导管。在去除导管后不应在早于2小时给予下一次剂量SAVAYSA。创伤或重复硬膜或脊髓穿刺也可能增加风险。 频繁地监视患者神经学受损的体征和症状(如，腿部麻木或无力，大肠，或膀胱功能失调)。如注意到神经学损害，需要紧急诊断和治疗。椎管内干预前医生应考虑潜在获益相比在抗凝患者中风险或在患者将为血栓预防被抗凝。 5.5 有机械心脏瓣膜或中度至严重二尖瓣狭窄患者 在有机械心脏瓣膜或中度至严重二尖瓣狭窄患者中未曾研究SAVAYSA的安全性和疗效。在这些患者建议不使用SAVAYSA[见临床研究(14.1)]。 6 不良反应 在处方资料的其他节内更详细讨论以下严重不良反应。 ● 在有NVAF患者SAVAYSA的终止卒中的风险增加[见警告和注意事项(5.2)] ● 脊髓/硬膜麻醉或穿刺[见警告和注意事项(5.4)] 用SAVAYSA报道的最严重不良反应与出血相关[见警告和注意事项(5.3)]。 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在ENGAGE AF-TIMI 48和Hokusai VTE研究包括 11,130例暴露至SAVAYSA 60 mg和7002患者暴露至SAVAYSA 30 mg每天一次患者中评价SAVAYSA的安全性[见临床研究(14)]。 ENGAGE AF-TIMI 48研究 在ENGAGE AF-TIMI 48研究，对SAVAYSA和华法林治疗组中位研究药物暴露为2.5年。 出血是对治疗终止最常见理由。在SAVAYSA 60 mg和华法林治疗组患者出血导致治疗终止分别为3.9%和4.1%。 在总体人群中，在SAVAYSA组中与华法林组比较重大出血较低[HR 0.80(0.70，0.91)，p<0.001]. 表6.1显示重大出血事件(至少一次出血事件患者百分率每年)对指示人群(CrCL ≤ 95 mL/min)。 重大出血事件最常见部位是胃肠(GI)道。表6.2显示在SAVAYSA 60 mg和华法林治疗组经受GI出血患者数和率。 用SAVAYSA 60 mg比用华法林贫血-相关不良事件率是较大(9.6%相比6.8%)。 用SAVAYSA和华法林重大出血比较率在亚组中一般一致(见图6.1)。在以下亚组患者：接受阿司匹林患者，在美国患者，大于75岁患者和有减低肾功能患者。在以下两治疗臂(SAVAYSA和华法林)出血率两治疗臂表现较高。 *停止研究治疗期间或2天内 注释：上图展示在各种基线特征和预先指定的亚组中影响。显示的95%可信区间没有考虑如何做许多比较，它们也没有反映某个特殊因子在对所有其他因子裁定后的影响。不应过度解释组中明显的同质性或异质性。 图6.1：在ENGAGE AF-TIMI 48*研究中裁定的重大出血。 其他不良反应 最常见非-出血不良反应(≥ 1%)对SAVAYSA 60 mg相比华法林是皮疹(4.2%相比4.1%)，和异常肝功能测试(4.8%相比4.6%)。 间质性肺病(ILD)被报道为一种严重不良事件用治疗SAVAYSA 60 mg和华法林分别为15(0.2%)和7(0.1%)患者。在两治疗组中许多病例被胺碘酮[amiodarone]使用混淆，它曾伴随ILD，或被感染性肺炎。总体研究阶段，在SAVAYSA 60 mg和华法林组分别有5和10例致命性ILD病例。 Hokusai VTE研究 在Hokusai VTE研究中，对SAVAYSA药物暴露时间为≤ 6个月共1561例(37.9%)患者，> 6个月共2557例(62.1%) 患者和12个月共1661例(40.3%)患者。 出血是治疗终止最常见理由和在SAVAYSA和华法林臂患者中分别发生1.4%和1.4%。 在Hokusai VTE研究中有 DVT和/或PE出血患者 主要安全性终点为临床相关出血，被定义为研究治疗期间或停止的三天内发生的重大和临床上相关非重大(CRNM)出血组合。SAVAYSA比华法林临床相关出血发生率较低[HR(95% CI)：0.81(0.71，0.94); p =0.004]。 表6.3 显示在Hokusai VTE研究中经受出血事件患者数。 有低体重(≤ 60 kg)，CrCL ≤ 50 mL/min，或同时使用选择P-gp抑制剂患者被随机化接受SAVAYSA 30 mg或华法林。当与所有接受SAVAYSA或华法林在60 mg队列患者比较，所有接受SAVAYSA或华法林在30 mg队列中患者(n= 1452，完整研究人群的17.6%)是较老年(60.1 相比54.9岁)，女性更频(66.5%相比37.7%)，亚洲种族较频(46.0%相比15.6%)和有更多共患病(如，出血，高血压，糖尿病，心血管病，癌症病史)。符合上述标准的临床相关出血事件发生在58/733(7.9%)的SAVAYSA患者接受30 mg每天一次和华法林患者92/719(12.8%)。 在表6.4中显示在Hokusai VTE研究中，所有患者最常见出血不良反应(≥ 1%)。 7 药物相互作用 7.1 抗凝剂，抗血小板剂，和溶栓剂 抗凝剂，抗血小板药，和溶栓剂的共同给药可能增加出血的风险。及时评价任何失血体征或症状如患者被同时地用抗凝剂，阿司匹林，其他血小板集聚抑制剂，和/或NSAIDs治疗[见警告和注意事项(5.3)]。 建议不要长期用SAVAYSA和其他抗凝剂同时治疗因为出血的风险增加[见警告和注意事项(5.3)]。对过渡至或从SAVAYSA转用患者可能需要短期共同给药[见剂量和给药方法(2.4)]。 在临床研究中用SAVAYSA同时使用阿司匹林(低剂量 ≤ 100 mg/day)或噻吩并吡啶[thienopyridines]，和NSAIDs被允许和导致临床相关出血率增加。在需要用低剂量阿司匹林和/或NSAIDs慢性治疗患者仔细监视出血[见警告和注意事项(5.3)和临床药理学(12.3)]。 7.2 P-gp诱导剂 避免SAVAYSA与利福平同时使用[见临床药理学(12.3)]。 7.3 P-gp抑制剂s NVAF的治疗 根据来自ENGAGE AF-TIMI 48研究临床经验，在患者同时地接受剂量减低P-gp抑制剂导致依度沙班血水平是较低于被给予完全剂量的患者。因此，对同时使用P-gp抑制剂建议不减低剂量[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.3)和临床研究(14.1)]。 深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗 [见临床研究(14.2)] 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C 风险总结 在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在危害才应使用SAVAYSA。 人数据 在Hokusai VTE研究在接受SAVAYSA患者报道10例妊娠在第一个三个月有暴露和估计暴露时间至约6周。这些中有6活出生(4足月，2例早产)，1例第一个三个月自发性流产，和3例选择性终止妊娠。 动物数据 在妊娠大鼠和兔器官形成期时进行胚胎胎儿发育研究。在大鼠中，当口服给予依度沙班剂量至300 mg/kg/day，或归一化至体表面积人剂量60 mg/day的49倍未见致畸胎效应。在300 mg/kg/day发生植入后丢失增加，但此效应可能继发于此剂量见到的母鼠阴道出血。在兔，未见致畸胎效应在剂量至600 mg/kg/day(当根据AUC在一个剂量60 mg/day人暴露49倍)。胚胎胎儿毒性发生在母兔毒性剂量，和包括缺乏或小胎儿胆囊在600 mg/kg/day，和增加植入后丢失，增加自发性流产，和减低活胎儿和胎儿体重在剂量等于或大于200 mg/kg/day，等于或大于人暴露20倍。 在一项大鼠围产期发育研究，在器官形成期和至哺乳第20天时口服给予依度沙班在剂量至30 mg/kg/day，它当根据AUC人暴露3倍。在妊娠大鼠中30 mg/kg/day在雌性子代见到阴道出血和延迟回避反应(一种学习检验)。 8.2 阵痛和分娩 在临床研究中尚未研究阵痛和分娩期间SAVAYSA的安全性和有效性。在这个情况中考虑使用SAVAYSA应平衡出血风险与血栓形成事件的风险。 8.3 哺乳母亲 不知道依度沙班是否排泄在人乳汁。依度沙班被排泄在哺乳大鼠乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自SAVAYSA不良反应潜能，应做出决定终止哺乳或药物，考虑到药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在ENGAGE AF-TIMI 48研究中的总患者，5182(74%)是65岁和以上，而2838(41%)是75岁和以上。在Hokusai VTE中，1334(32%)患者是65岁和以上r，而560(14%)患者是75岁和以上。在临床试验中在老年人(65岁或以上)和较年轻患者SAVAYSA的疗效和安全性相似[见不良反应(6.1)，临床药理学(12.3),和临床研究(14)]。 8.6 肾受损 肾清除占依度沙班的总清除率的约50%。因此，在有差肾功能患者与较高肾功能患者比较依度沙班血水平增加。有CrCL 15-50 mL/min患者减低SAVAYSA剂量至30 mg每天一次。有CrCL < 15 mL/min患者用SAVAYSA临床数据有限；因此建议在这些患者中不用SAVAYSA。血液透析对SAVAYSA清除贡献不显著[见剂量和给药方法(2.1，2.2)和临床药理学(12.3)]。 因肾功能改善和依度沙班学水平减低，在有NVAF患者对缺血性卒中风险增加[见适应证和用途(1.1)，剂量和给药方法(2.1),和临床研究(14.1)]。 8.7 肝受损 建议有中度或严重肝受损(Child-Pugh B和C)患者不使用SAVAYSA，因这些患者可能有内在凝固异常。有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者中无需减低剂量[见临床药理学(12.3)]。 8.8 低体重对DVT和/或PE被治疗患者考虑 根据来自Hokusai VTE研究临床经验，在有体重低于或等于60 kg患者减低SAVAYSA剂量至30 mg [见剂量和给药方法(2.2)和临床研究(14.2)]。 10 药物过量 对依度沙班不能得到一种特异性逆转剂。SAVAYSA的过量出血的风险增加。 以下预计不逆转依度沙班的抗凝剂效应：硫酸鱼精蛋白，维生素K，和氨甲环酸。 血液透析对依度沙班清除贡献不显著[见药代动力学(12.3)]。 11 一般描述 依度沙班[Edoxaban]，一种凝血因子Xa抑制剂，以依度沙班对甲苯磺酸盐一水化物供应。化学名为N-(5-Chloropyridin-2-yl)-N′-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl] oxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)一水化物。依度沙班对甲苯磺酸盐一水化物有经验式 C24H30ClN7O4S•C7H8O3S•H2O代表分子量738.27。依度沙班对甲苯磺酸盐一水化物的化学结构为： 它是一种白至淡黄白结晶粉。依度沙班甲苯磺酸的溶解度(pKa 6.7)随pH减低而增加。它微溶于水，pH 3至5缓冲液，极微溶解在pH 6至7；和实际上不溶在pH 8至9。 为口服给药可得到SAVAYSA以60 mg，30 mg，或15 mg圆形，薄膜衣片，凹有产品鉴定标志。每60 mg片含80.82 mg依度沙班对甲苯磺酸盐一水化物等同于60 mg依度沙班。每30 mg片含40.41 mg依度沙班对甲苯磺酸盐一水化物等同于30 mg依度沙班。每15mg片含20.20 mg依度沙班对甲苯磺酸盐一水化物等同于15 mg依度沙班。无活性成分是：甘露醇，预胶化淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，滑石，和巴西棕榈蜡。颜色涂层含抢丙甲纤维，二氧化钛，滑石，聚乙二醇8000，铁氧化黄(60 mg片和15 mg 片)，和铁氧化红(30 mg片和15 mg 片)。 12 临床药理学 12.1 作用机制 依度沙班是凝血因子FXa一种选择性抑制剂。对抗血栓活性它不需要抗凝血酶III。依度沙班抑制游离FXa，和凝血酶原活性和抑制凝血酶-诱导血小板凝聚。在凝血级联反应中FXa 的抑制作用减低凝血酶生成和减少血栓形成。 12.2 药效动力学 作为FXa抑制作用的结果，依度沙班延长凝血时间测试例如凝血酶原时间(PT)，和活化部分凝血活酶时间(aPTT)。在预计治疗剂量时观察到在PT，INR，和aPTT变化，但是，是小，易受高程度变异性和在监视依度沙班抗凝效应没有用处。在口服给予后，在1-2小时内观察到峰药效动力学效应，相应于依度沙班峰浓度(Cmax)。 心脏电生理学 在年龄19-45岁健康男性和妇女一项彻底QT研究，用依度沙班(90 mg和180 mg)未观察到QTc间隔延长。 药效动力学相互作用：阿司匹林 阿司匹林(100 mg或325 mg)和依度沙班的共同给药相对任一药单独所见增加出血时间。 NSAID(萘普生[Naproxen]) 萘普生(500 mg)和依度沙班的共同给药相对任一药单独所见增加出血时间。 12.3 药代动力学 在健康受试者单次和重复给药分别对剂量15至150 mg和60至120 mg依度沙班显示约剂量-正比例药代动力学。 吸收 口服给药后，在1-2小时内观察到依度沙班血浆峰浓度。绝对生物利用度是62%。食物对依度沙班总全身暴露没有影响。在ENGAGE AF-TIMI 48和Hokusai VTE试验有或无食物给予SAVAYSA。关于依度沙班片破碎和/或与食物，液体混合或通过胃食管对生物利用度没有可得到数据。 分布 处置为双相。稳态分布容积(Vdss)是107(19.9) L[均数(SD)]。体外血浆蛋白结合是约55%。用每天一次给药没有临床相关依度沙班的积蓄(积蓄比值1.14)。 在3天内实现稳态浓度。 代谢 未变化依度沙班是血浆中主要形式。有次要代谢通过水解(通过羧酸酯酶1介导)，结合，和被CYP3A4氧化。 通过水解形成主要代谢物M-4，是人特异性和活性和在健康受试者中达到母体化合物的暴露低于10%。对其他代谢物暴露是低于对依度沙班暴露的5%。 消除 在尿中依度沙班是以未变化药物主要地被消除。肾清除率(11 L/hour)约占依度沙班(22 L/hour)总清除率的50%。代谢和胆/小肠排泄占剩余清除。口服给药后依度沙班的末端消除半衰期为 10至14小时。 特殊人群 肝受损 在一项专门致力药代动力学研究中，有轻度或中度肝受损患者(被分类为Child Pugh A或Child Pugh B)与其匹配的健康对照组表现相似药代动力学和药效动力学。在有严重肝受损患者中没有用依度沙班临床经验[见特殊人群中使用(8.7)]。 肾受损 在一项专门致力药代动力学研究中，对有CrCL > 50至< 80 mL/min，CrCL 30至50 mL/min，CrCL < 30 mL/min，或正在进行腹膜透析的受试者对依度沙班全身总暴露，相对于有CrCL ≥ 80 mL/min受试者分别为增加32%，74%，72%，和93%[见特殊人群中使用(8.6)]。 血液透析 一项4小时血液透析阶段减低总依度沙班暴露低于7%。 年龄 在一项群体药代动力学分析中，在考虑肾功能和体重，年龄对依度沙班 药代动力学没有附加临床意义影响。 体重 在一项群体药代动力学分析中，在有中位低体重(55 kg)患者与中位高体重(84 kg)患者比较总暴露与增加13%。 性别 在一项群体药代动力学分析中，对体重，性别考虑后对依度沙班药代动力学没有附加临床显著影响。 种族 在一项群体药代动力学分析中，在亚洲患者和非-亚洲患者依度沙班暴露相似。 体外药物相互作用研究 体外研究表明依度沙班不抑制主要细胞色素P450酶(CYP1A2，2A6，2B6，2C8/9，2C19，2D6，2E1，或3A4)和不诱导CYP1A2，CYP3A4或P-gp转运蛋白(MDR1)。体外数据也表明依度沙班在临床相关浓度不抑制以下转运蛋白：P-gp，有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3; 有机阳离子转运蛋白OCT1或OCT2;或有机离子转运多肽OATP1B1或OATP1B3。依度沙班是P-gp转运蛋白的底物。 药物相互作用 其他药物对SAVAYSA的影响 在图12.1显示胺碘酮，环孢素[cyclosporine]，决奈达隆[dronedarone]，红霉素，酮康唑，奎尼丁[quinidine]，维拉帕米[verapamil]，和利福平共同给药对依度沙班暴露的影响。. 图12.1：药物相互作用研究结果总结 依度沙班对其他药物的影响 依度沙班增加同时给予地高辛的Cmax 28%；但是，AUC未影响。依度沙班对奎尼丁没有影响。 依度沙班同时给予维拉帕米减低Cmax和AUC分别14%和16%。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 当通过灌胃每天给予小鼠和大鼠依度沙班直至104周。最高测试剂量(500 mg/kg/day)在雄性和雌性小鼠分别为人暴露(AUC)在人剂量60 mg/day的3和6 倍，和在大鼠中最高测试剂量在雄性(600/400 mg/kg/day)和雌性(200 mg/kg/day)分别为人剂量60 mg/day人暴露8和14倍。 依度沙班及其人特异性代谢物，M-4，在体外染色体畸变试验是遗传毒性但体外细菌回复突变(Ames试验)，在体外人淋巴细胞微核试验，在体内大鼠骨髓微核试验，在体内大鼠肝微核试验，和在体内计划外DNA合成试验不是遗传毒性。 依度沙班对生育力和早期胚胎发育在大鼠在剂量直至1000 mg/kg/day(归一至体表面积是人剂量60 mg/day的162倍显示无影响。 14 临床研究 14.1 非瓣膜房颤 ENGAGE AF-TIMI 48研究 ENGAGE AF-TIMI 48研究是一项多-国，双盲，非劣效性研究比较两个SAVAYSA治疗臂(60 mg和30 mg)与华法林(点滴调整至INR 2.0至3.0)的疗效和安全性。在有NVAF患者减低卒中和全身栓塞事件的风险，非劣效性界限(SAVAYSA与华法林的不劣于程度是不能除外)被设置在38%，反映华法林在减低卒中中的实质性效应。主要分析包括缺血性和出血性两种卒中。 为进入研究，患者必须有一个或更多以下对卒中另外风险因子： • 一种以前卒中(缺血性或未知型)，短暂性缺血性发作(TIA)或非-CNS全身栓塞，或 • 2种或更多以下风险因子： o 年龄 ≥ 75 岁， o 高血压， o 心力衰竭，或 o 糖尿病 总共21,105例患者被随机化和跟踪共中位数2.8年和治疗中位数2.5年。在SAVAYSA治疗臂患者有有其剂量半数(60 mg半数至30 mg或30 mg半数至15 mg)如存在以下一个或更多临床因子：CrCL ≤ 50 mL/min，低体重(≤ 60 kg)或同时使用特异性P-gp抑制剂(维拉帕米，奎尼丁，决奈达隆).患者用抗病毒治疗(利托那韦[ritonavir]，奈非那韦[nelfinavir]，茚地那韦[indinavir]，沙奎那韦[saquinavir])以及环孢素从研究排除。在基线时在所有治疗组约25%患者接受减低剂量，,和研究期间一个另外7%是剂量减低。对剂量减低最常见理由是在随机化时CrCL ≤ 50 mL/min (19%患者)。 患者对人口统计指标和基线特征很好平衡。年龄 ≥ 75岁和≥ 80岁患者百分率分别是约40%和17%。患者多数是高加索人(81%)和男性(62%)。约40%患者未曾用维生素K拮抗剂(VKA)(即，从未用VKA或超过2个月未曾用一种VKA)。 患者均数体重为84 kg(185 lbs)和10%患者有体重≤ 60 kg。在本研究患者同时疾病包括高血压(94%)，充血性心力衰竭(58%)，和以前卒中或短暂性缺血性发作(28%)。在基线时，约30%患者用阿司匹林[aspirin]和约2%患者正在用一种噻吩并吡啶[ thienopyridine]。 在研究疗程期间随机化至华法林臂65%患者实现均数TTR(在治疗范围时间，INR 2.0至3.0)。 研究的主要终点是首次卒中的发生(或缺血性或出血性)或发生一个在治疗期间或从用末次剂量3天内。表14.1显示研究的总体结果，对卒中或全身栓塞事件(SEE)主要疗效终点SAVAYSA两治疗臂都非劣效于华法林。但是，对主要终点30 mg(15 mg剂量-减低)治疗臂是数字上较低有效于华法林，和在缺血性卒中减低率也明显较低。根据计划优效性分析(对成功ITT，要求p < 0.01)，在总体研究人群没有确定60 mg (30 mg剂量-减低)治疗臂与华法林比较的统计优效性，但存在有利的趋势HR(99% CI)：0.87(0.71，1.07)]。 图14.1在在所有随机化至60 mg SAVAYSA或华法林从随机化至首次主要终点的发生时间作图 *用治疗研究阶段被定义为初始剂量至最终剂量 + 三天 图14.1：对主要终点(卒中或全身栓塞事件(SEE)的首次发生)的Kaplan-Meier累计事件率估算值(mITT*) 卒中的主要终点的发生率或全身栓塞事件(SEE)在患者(N=1776)用30 mg减低剂量的SAVAYSA治疗因为CrCL水平 ≤ 50 mL/min，低体重 ≤ 60 kg，或同时使用一种P-gp抑制剂药物，是1.79%每年。有任何这些特征的患者被随机化至接受华法林有主要终点的发生率2.21% 每年[HR(95% CI)：0.81(0.58，1.13)]。 在总体研究阶段期间所有被随机化患者，用SAVAYSA和华法林CV死亡率分别为2.74%每年相比3.17%每年，[HR(95% CI)：0.86(0.77，0.97)]。 图14.2中展示在ENGAGE AF-TIMI 48研究对大多数主要亚组主要疗效终点结果。 注释：上图代表在各种亚组这效应它们是基线特征和多数被预先指定。显示95%可信限没有考虑进行多少比较，也不反映特定因子对所有其他因子校正后的效应。不宜过度解读组间明显同质性或异质性。 图14.2：ENGAGE AF-TIMI 48研究：按亚组主要疗效终点(ITT分析组) ENGAGE AF-TIMI 48研究的结果显示依度沙班血水平和减低缺血性卒中率优效性见强相互关系。在30 mg治疗臂患者(包括患者用剂量减低至15 mg)与60 mg治疗臂比较(包括患者用剂量减低至30 mg)缺血性卒中率增加64%。约半数SAVAYSA剂量是通过肾消除，和在有CrCL > 95 mL/min患者有较低当与有一个CrCL > 50至≤ 80 mL/min患者比较较低40%。在ENGAGE AF-TIMI 48研究给出剂量和血水平与有效性的明显相互关系，可被预计有较佳肾功能患者与华法林比较SAVAYSA将比有轻度地受损肾功能患者显示较小效应，和这是观察事实。 表14.2显示对首次卒中或全身栓塞事件(SEE)的研究主要疗效终点结果以及对SAVAYSA 60 mg(包括30 mg剂量-减低)和华法林对在随机化前CrCL亚组缺血性和出血性卒中的影响。在有CrCL > 50至≤ 80 mL/min患者中用SAVAYSA 60 mg与华法林比较有缺血性卒中率减低[HR(95% CI)：0.63(0.44，0.89)]。在有CrCL > 80至≤ 95 mL/min患者对缺血性卒中结果略微有利于华法林有一个可信区间跨越1.0[HR(95% CI)：1.11(0.58，2.12]。在有CrCL > 95 mL/min患者中缺血性卒中率是较高相对于华法林[HR(95% CI)：2.16(1.17，3.97)]。药代动力学数据表明有CrCL > 95 mL/min患者有较低血浆依度沙班水平，随着有CrCL ≤ 95 mL/min患者一个相对于华法林较低出血率。因此，有CrCL > 95 mL/min患者中不应使用SAVAYSA[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1),和临床药理学(12.3)]。 在有CrCL ≤ 95 mL/min患者中，SAVAYSA 60 mg(30 mg剂量-减低)治疗臂减低卒中的风险或或全身栓塞事件(SEE)当与华法林比较[HR(95% CI)：0.68(0.55，0.84)]。 在指示人群(CrCL ≤ 95 mL/min)，总体研究阶段期间，用SAVAYSA和华法林CV死亡率分别为2.95%每年相比3.59%每年，[HR(95% CI)：0.82(0.72，0.93)]。 在ENGAGE AF-TIMI 48研究中过渡到其他抗凝剂 在ENGAGE AF-TIMI 48研究中，该方案在研究的结束时从研究药物过渡至开放华法林在SAVAYSA 60 mg和华法林组是伴随相似卒中和全身栓塞率[见剂量和给药方法(2.4)]。在SAVAYSA 60 mg组患者有一个卒中或全身栓塞事件(SEE)7/4529(0.2%)与之比较在华法林臂为7/4506 (0.2%)患者。 14.2 深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗 Hokusai VTE研究 在一项多国，双盲研究(Hokusai VTE)比较SAVAYSA 60 mg口服每天一次与华法林(点滴调整至INR 2.0 3.0)在有急性症状性静脉血栓栓塞(VTE)(DVT或PE有或无DVT)患者的疗效和安全性，研究SAVAYSA对有深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)患者的治疗。所有患者在基线时通过适当诊断性影像确证VTE 在基线时和接受用低分子量肝素(LMWH)或未分级肝素初始肝素治疗共至少5天[在SAVAYSA 60 mg组中中位LMWH/肝素治疗为7天，和在华法林组为8.0 天]和直至两次测量INR(假或真)是≥ 2.0。在华法林臂盲态药物治疗是开始同时用初始肝素  和在SAVAYSA臂初始肝素终止后。随机化至SAVAYSA患者接受30 mg每天一次如他们不符合以下标准之一或更多：CrCL 30至50 mL/min，体重 ≤ 60 kg，或同时使用特异性P gp 抑制剂(维拉帕米和奎尼丁或短期同时给予阿奇霉素[azithromycin]，克拉霉素[clarithromycin]，红霉素[erythromycin]，口服伊曲康唑[itraconazole]或口服酮康唑[ketoconazole)]。依度沙班给药方案是返回常规剂量60 mg每天一次在受试者任何时间不服用同时药物没有提供其他标准符合剂量减低。在研究中不允许其他P-gp抑制剂。用抗病毒治疗患者(利托那韦[ritonavir]，奈非那韦，茚地那韦[indinavir]，沙奎那韦[saquinavir])以及环孢素被排除在Hokusai VTE研究外。未曾在患者研究同时使用这些药物与SAVAYSA。The 治疗时间是从3个月至12个月，由研究者根据患者临床特点决定。患者被排除如果他们需要血栓摘除术，插入腔静脉滤器，使用一种use of a 纤维蛋白溶解剂，或使用其他P-gp抑制剂，有肌酐清除率 < 30 mL/min，显著肝病，或活动性出血。主要疗效终点是症状性VTE，被定义为在12个月研究阶段复发性什静脉血栓[DVT]，新非-致命性症状性肺栓塞[PE]，和致命性PE的复合。 总共8292例患者被随机化接受SAVAYSA或华法林和被随访共均数治疗时间252天对 SAVAYSA和250天对华法林。均数年龄为约56岁。人群是57%男性，70%高加索人，21%亚裔，和约4%黑种人。代表性诊断为PE(有或无DVT)在40.7%和只有DVT在59.3%患者。在基线时，27.6%患者只有短暂风险因子(如，创伤，手术，固定制动，雌激素治疗)。总体9.4%有一个癌症病史，17.3%患者有年龄 ≥ 75岁和/或体重 ≤ 50 kg，和/或CrCL < 50 mL/min，和31.4%患者有NT-ProBNP ≥ 500 pg/mL。 在两组中约9%患者阿司匹林被服用作为一种用治疗同时抗血栓药物。 在华法林组中，中位TTR(在治疗范围时间，INR 2.0至3.0)为65.6%。 总共8240例患者(n= 4118对SAVAYSA和n = 4122对华法林)接受研究药物和是包括在修饰的意向治疗(mITT)人群。SAVAYSA被证实是对主要终点复发性VTE非劣效性于华法林[HR(95% CI)：0.89(0.70，1.13)(表14.3，图14.3)。 图14.3：对裁定复发VTE的Kaplan-Meier累计事件率估计值(mITT分析 – 用治疗) 16 如何供应/贮存和处置 SAVAYSA(依度沙班)以圆形，薄膜-包衣，刻痕[non-scored]片供应含依度沙班对甲苯磺酸盐等同于60，30或15 mg的SAVAYSA，包装在瓶和泡内。 贮存在20-25°C(68-77°F); 外出允许至15°-30°C(59°-86°F)[见USP控制室温]。 保存在儿童拿不到地方。 17 患者咨询资料 忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。 忠告患者以下： ● 当用SAVAYSA治疗时他们可能更易出血，可能出血更长，或更易瘀伤。 ● 立即向卫生保健提供者报告任何不寻常出血。 ● 服用SAVAYSA确切与处方一样。 ● 未与开处方卫生保健提供者谈前不要终止SAVAYSA。 ● 计划任何手术，医疗，或牙科操作前告知其卫生保健提供者他们正在服用SAVAYSA。 ● 告知其卫生保健提供者和牙医如他们计划服用，或正在服用任何处方药，非处方药或草药产品。 ●用SAVAYSA治疗期间立即告知其卫生保健提供者如她们成为妊娠或意向成为妊娠或正在哺乳喂养或意向哺乳喂养。 ● 如丢失一剂，尽可能在相同天立即用SAVAYSA，和在下一天恢复正常给药时间表。为弥补丢失剂量不应加倍。 ● 如她们正在有椎管内麻醉或脊髓穿刺，忠告患者观察脊髓或硬膜血肿的体征和症状，例如背痛，酸麻，麻木(尤其是下肢)，肌肉软弱，和大便或小便失禁。如f这些症状的任何发生，忠告患者立即联系他的或她的医生[见黑框警告]。