SYLVANT(Siltuximab)是杨森研发的单抗药物用于HIV阴性和人类疱疹病毒-8（HHV-8）阴性的多中心型巨大淋巴结增生症（multicentric Castleman's disease，MCD）患者的治疗。 Sylvant® Janssen-Cilag AG OEMéd Composition Principe actif: siltuximab (anticorps monoclonal chimérique (humain/murin) de type immunoglobuline G1κ (IgG1κ), produit à partir d'une lignée de cellules d'ovaire de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary, CHO). Excipients: L-histidine, monohydrate monohydrochloride de L-histidine, Polysorbate 80, saccharose. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Poudre pour concentré pour solution à diluer pour perfusion. Flacons de 100 mg et 400 mg de siltuximab. Indications/Possibilités d’emploi Sylvant est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Castleman (MC) multicentrique, non-infectés par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et le HHV-8 (virus d'herpès humain 8). Posologie/Mode d’emploi La perfusion intraveineuse (i.v.) de Sylvant doit être administrée par des professionnels de santé qualifiés. Pour obtenir des instructions complètes sur la perfusion intraveineuse de Sylvant, voir «Précautions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination». Sylvant 11 mg/kg est administré par perfusion intraveineuse d'une heure, toutes les 3 semaines jusqu'à échec du traitement. Au cours des 12 premiers mois, des analyses sanguines doivent être effectuées avant chaque dose de traitement par Sylvant, puis tous les 3 cycles par la suite. Si les critères indiqués dans le Tableau 1 ne sont pas satisfaits avant la réalisation de la perfusion, le prescripteur doit envisager de retarder le traitement. La réduction posologique n'est pas recommandée. Tableau 1: Critères de traitement Paramètres biologique Exigences avant la première administration de Sylvant Critères de traitement répété ANC (Nombre absolu de neutrophiles) ≥1,0× 109/l ≥1,0× 109/l Numération plaquettaire ≥75× 109/l ≥50× 109/l Hémoglobine <170 g/l <170 g/l Le traitement par Sylvant doit être interrompu si le patient présente une infection sévère ou une toxicité non-hématologique sévère. Après guérison, le traitement peut être repris avec la même dose. Si le patient développe une réaction sévère liée à la perfusion, une réaction anaphylactique, une réaction allergique sévère ou un syndrome de libération des cytokines en relation avec la perfusion, Sylvant doit être arrêté. Instructions spéciales pour la posologie Patients souffrant de maladies hépatiques Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacologiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles hépatiques. (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles hépatiques»). Patients souffrant de maladies rénales Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacocinétiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles rénaux. (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles rénaux»). Patients âgés Dans les études cliniques, aucune différence liée à l'âge n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques (PC) ou dans le profil de sécurité. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Patients âgés»). Pédiatrie La sécurité et l'efficacité de Sylvant chez les patients pédiatriques n'ont pour l'instant pas encore été prouvées. Contre-indications Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des autres excipients. Mises en garde et précautions De graves infections survenant simultanément Infections, y compris des infections localisées, doivent être traitées avant l'administration de Sylvant. Des infections graves, notamment pneumonie et septicémie, ont été observées au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Sylvant peut masquer les signes et symptômes d'une inflammation aiguë, et peut, entre autres, réprimer la fièvre et l'augmentation des protéines de phase aiguë, comme p.ex. la protéine C réactive (CRP). Par conséquent, les prescripteurs doivent surveiller attentivement les patients recevant le traitement afin de détecter d'éventuelles infections graves. Vaccinations Les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément ou au cours des 4 semaines précédant le traitement par Sylvant, dans la mesure où la sécurité d'emploi clinique n'a jusqu'à présent pas été démontrée. Paramètres lipidiques Des élévations des triglycérides et du cholestérol (paramètres lipidiques) ont été observées chez des patients traités par Sylvant (voir «Effets indésirables»). Les patients avec des paramètres lipidiques élevés doivent être traités conformément aux directives cliniques pour la prise en charge de l'hyperlipidémie. Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité Des réactions liées à la perfusion légères à sévères peuvent survenir pendant et après la perfusion intraveineuse de Sylvant. Le traitement par Sylvant doit être interrompu chez les patients qui ont développé de sévères réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion (p.ex. anaphylaxie) pendant ou après la perfusion. Le traitement de réactions sévères liées à la perfusion doit être fondé sur les signes et symptômes de la réaction. Un personnel qualifié et les médicaments adaptés doivent être disponibles pour traiter une éventuelle anaphylaxie (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions à la perfusion légères à modérées, après disparition des réactions, la reprise de la perfusion à une vitesse inférieure et l'administration d'antihistaminiques, acétaminophènes et corticostéroïdes peuvent être envisagées. Le traitement par Sylvant doit être interrompu chez les patients qui ne tolèrent pas la perfusion après ces interventions. Interactions Aucune étude formelle sur les interactions du Sylvant avec d'autres médicaments n'a été menée. Dans les études non-cliniques il est confirmé que l'interleukine 6 (IL-6) diminue l'activité du cytochrome P450 (CYP450). La liaison de l'IL-6 bioactive au siltuximab peut entraîner une augmentation du métabolisme des substrats CYP450, dans la mesure où l'activité de l'enzyme CYP450 revient à la normale. Par conséquent, l'administration simultanée de Sylvant avec des substrats du CYP450 à index thérapeutique étroit peut potentiellement changer les effets thérapeutiques et la toxicité de des médicaments en raison des variations des voies de signal du CYP450. Lors du début ou de l'arrêt du traitement par Sylvant chez des patients traités par des médicaments concomitants, à savoir des médicaments substrats du CYP450 et présentant un index thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l'effet (p.ex. warfarine) ou la concentration du médicament (p.ex. ciclosporine ou théophylline). Il est indispensable d'ajuster la dose des médicaments concomitants en conséquence. L'effet de Sylvant sur l'activité de l'enzyme du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'interruption du traitement. En outre, les prescripteurs doivent également prendre des précautions lorsque Sylvant est administré simultanément avec des médicaments substrats de CYP3A4 pour lesquels une atténuation de l'efficacité (p.ex. contraceptif oral) ne serait pas souhaitable. Grossesse/Allaitement Grossesse Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du Sylvant chez la femme enceinte. Les études menées sur les singes n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale après administration du médicament par voie intraveineuse (voir «Données précliniques»). L'on ignore encore si siltuximab peut présenter un risque pour le fœtus après avoir été administré à la femme enceinte ou affecter la capacité reproductive de la femme. Sylvant doit être administré aux femmes enceintes uniquement si le bénéfice est nettement supérieur au risque encouru. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. En outre, les prescripteurs doivent également prendre des précautions lorsque Sylvant est administré simultanément avec des médicaments substrats de CYP3A4 pour lesquels une atténuation de l'efficacité (p.ex. des contraceptifs oraux, ne serait pas souhaitable (voir «Interactions»). Comme avec les autres anticorps de type immunoglobuline G, le siltuximab traverse la barrière placentaire, comme cela a été mis en évidence au cours des études chez le singe. Par conséquent, les enfants nés de femmes traitées par siltuximab peuvent présenter des risques majorés d'infection et des précautions doivent être prises en cas d'administration de vaccins vivants chez ces enfants (voir «Données précliniques»). Allaitement On ne sait pas si siltuximab ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Parce qu'un grand nombre de médicaments et d'immunoglobulines passent dans le lait humain, et en raison d'éventuels effets indésirables liés à l'utilisation du Sylvant qui peuvent survenir chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter leur enfant lorsqu'elles sont sous Sylvant. Il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, au regard du bénéfice du médicament pour la mère. Fertilité Les effets du siltuximab sur la fertilité n'ont jusqu'à maintenant pas été évalués chez des patients. Chez les singes à qui l'on a administré du siltuximab par voie intraveineuse, aucune modification histopathologique des tissus reproducteurs n'a été constatée (voir «Données précliniques»). Chez les souris à qui le médicament a été administré par voie sous-cutanée, aucune conséquence sur la fertilité des souris mâles ou femelles n'a été observée. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Aucune étude n'a été menée pour étudier les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. On ne sait pas si Sylvant peut avoir des conséquences sur la motricité. Effets indésirables Les données de l'ensemble des patients traités avec Sylvant en monothérapie (n=365) forment la base globale de l'évaluation de la sécurité. Le tableau 2 présente les fréquences d'apparition d'effets indésirables identifiés chez les 82 patients atteints de MC multicentrique (étude 1 et étude 2) qui ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Dans l'étude 1, une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo dans la MC multicentrique, 53 patients ont été randomisés dans le bras de traitement par Sylvant et ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, et 26 patients ont été randomisés dans le bras placebo. 13 des 26 patients traités par placebo ont ensuite effectué un cross-over pour recevoir du Sylvant. Dans l'étude 2, une étude de phase I, 16 des 37 patients atteints de la maladie de Castleman ont été traités par Sylvant et ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents (>20% des patients) au cours du traitement par Sylvant dans les études cliniques sur la MC multicentrique étaient des infections des voies respiratoires supérieures, prurit et l'exanthème maculo-papuleux. L'effet indésirable le plus grave associé à l'utilisation du Sylvant était une réaction anaphylactique. D'autres effets indésirables rares et cliniquement significatif à la dose recommandée de MC multicentrique étaient septicémie, polycythemie (fréquence <2%; par 1 événement) et la pneumonie (fréquence de 3%, 3 événements). Les effets indésirables observés chez les patients atteints de MC multicentrique traités par Sylvant et ayant reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines sont regroupés dans le tableau 2. Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités par Sylvant dans des études cliniques sur la MC multicentrique   Sylvant + BSCa N=82 Placebo + BSCb N=26   Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%) Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%) Infections et infestations Rhinopharyngite 13,4% 0,0% 3,8% 0,0% Infections des voies respiratoires supérieures 37,8% 0,0% 15,4% 3,8% Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie 11,0% 3,7% 7,7% 3,8% Thrombopénie 13,4% 2,4% 3,8% 3,8% Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique 1,2% 1,2% 0,0% 0,0% Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypertriglycéridémie 13,4% 2,4% 0,0% 0,0% Affections vasculaires Hypertension artérielle 13,4% 7,3% 3,8% 0,0% Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales 15,9% 0,0% 3,8% 3,8% Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption maculo-papuleuse 23,2% 1,2% 11,5% 0,0% Prurit 29,3% 0,0% 11,5% 0,0% Affections du rein et des voies urinaires Atteinte de la fonction rénale 12,2% 2,4% 0,0% 0,0% Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème localisé 14,6% 2,4% 3,8% 0,0% Investigations Augmentation du poids 14,6% 2,4% 0,0% 0,0% a Tous les patients atteints de la maladie de Castleman traités par Sylvant et ayant reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines [y compris les patients de l'étude croisée (N=82)], BSC = Best Supportive Care (Soins de soutien optimaux). b Tous les patients atteints de la maladie de Castleman traités par placebo (N=26). Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité Au cours des études cliniques, Sylvant a été associé, chez 4,8% des patients traités en monothérapie avec du Sylvant, à une réaction liée à la perfusion ou à une réaction d'hypersensibilité (réaction sévère chez 0,8%). Surdosage Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La dose répétée de 15 mg/kg toutes les 3 semaines a été effectuée sans effet indésirable supplémentaire. Propriétés/Effets Code ATC: L04AC11 Mécanisme d'action Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme/souris qui forme des complexes stables de plus haute affinité avec les formes bioactives solubles de l'IL-6 humaine. Le siltuximab empêche la liaison de l'IL-6 humaine aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6R), inhibant ainsi la formation du complexe de signalisation hexamérique avec la gp130 à la surface cellulaire. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par différents types de cellules, notamment les lymphocytes T et B, d'autres types de lymphocytes, les monocytes, les macrophages et les fibroblastes, ainsi que les cellules malignes. Il a été déterminé que l'IL-6 participait à différents processus physiologiques normaux, tels que l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules précurseurs hématopoïétiques. L'hyperproduction d'IL-6, au cours des maladies inflammatoires chroniques et des affections malignes, a été liée à l'anémie et à la cachexie, et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la prolifération des plasmocytes et les manifestations systémiques observées chez les patients atteints de la maladie de Castleman. Propriétés pharmacodynamiques In-vitro, le siltuximab a inhibé de manière dose-dépendante la croissance d'une lignée cellulaire de plasmocytome murin dépendant de l'IL-6 en réponse à l'IL-6 humaine. Dans des cultures de cellules d'hépatome humain, la production stimulée par l'IL-6 de la protéine sérique de la phase aiguë, l'amyloïde A, a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab. De même, dans des cultures de cellules humaines de lymphome de Burkitt, la production d'immunoglobulines M (IgM) en réponse à l'IL-6 a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab. Biomarqueurs L'IL-6 stimule au cours de la phase aiguë l'expression de la protéine C réactive (CRP). Le mécanisme d'action du siltuximab est la neutralisation de la bioactivité de l'IL-6, qui peut être mesurée indirectement par la suppression de la CRP. Le traitement par Sylvant de la MC multicentrique entraîne une diminution rapide et prolongée des concentrations sériques de CRP. Le dosage des concentrations d'IL-6 dans le sérum ou le plasma au cours du traitement ne doit pas être utilisé comme un marqueur pharmacodynamique, dans la mesure où les complexes entre l'anticorps neutralisé par le siltuximab et l'IL-6 interfèrent avec les méthodes de quantification immunologiques actuelles de l'IL-6. Efficacité clinique Étude 1 Une étude de phase 2 internationale, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Sylvant (11 mg/kg toutes les 3 semaines) par rapport au placebo en association avec le traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) chez des patients atteints de MC multicentrique. Le traitement a été poursuivi jusqu'à un échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie basée sur l'augmentation des symptômes, une progression radiologique ou une détérioration de l'indice de performance) ou une toxicité inacceptable. Au total, 79 patients atteints de MC multicentrique symptomatique ont été randomisés et traités. L'âge médian était 47 ans (entre 20 et 74 ans) dans le bras Sylvant et 48 ans (entre 27 et 78 ans) dans le bras placebo. Un nombre plus important de patients masculins ont été inclus dans le bras placebo (85% dans le groupe placebo vs 56% dans le groupe Sylvant). L'indice de performance ECOG (0/1/2) à l'inclusion a été respectivement de 42%/45%/13% dans le bras Sylvant et de 39%/62%/0% dans le bras placebo. Au début de la thérapie, 55% des patients dans le bras Sylvant et 65% des patients dans le bras placebo avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique et 30% des patients dans le bras Sylvant et 31% dans le bras placebo utilisaient des corticoïdes. Les sous-types histologiques ont été similaires dans les deux bras de traitement, avec 33% de sous-type hyalino-vasculaire, 23% de sous-type plasmocytaire et 44% de sous-type mixte. Les paramètres biologiques relatifs à la maladie sont présentés dans le tableau 3. La vitesse de sédimentation de la CRP et des érythrocytes (ESR) a montré une grande diversité dans les deux bras de traitement. Tableau 3: Paramètres biologiques relatifs à la maladie   Sylvant + BSC Placebo + BSC Patients appartenant à la population que l'on avait l'intention de traiter 53 26 Moyenne en hémoglobine (g/l) (écart-type) 115,8 (24,70) 130,0 (25,70) Moyenne des plaquettes (109/l) (écart-type) 323,2 (156,58) 302,6 (123,54) Moyenne de l'albumine (g/dl) (écart-type) 3,5 (0,76) 3,6 (0,46) Moyenne de l'ESR (mm/h) (écart-type) 68,3 (48,66) 34,6 (35,06) Moyenne de la CRP (mg/l) (écart-type) 43,2 (53,63) 24,8 (34,53) Moyenne du fibrinogène (µmol/l) (écart-type) 16,9 (7,52) 15,3 (7,48) Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse tumorale et symptomatique durable, définie comme une réponse tumorale examinée de manière indépendante et une résolution complète ou une stabilisation des symptômes de MC multicentrique collectés de manière prospective, pendant au moins 18 semaines sans échec thérapeutique. L'étude 1 a démontré une amélioration statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique examinée de manière indépendante dans le bras Sylvant, par rapport au bras placebo (34% vs 0%, intervalle de confiance à 95%: 11,1; 54,8; p=0,0012). Les analyses de sensibilité soutiennent également l'analyse du critère d'évaluation principal qui a présenté un taux de réponse tumorale et symptomatique durable évaluée par l'investigateur significativement plus élevé de 45% chez les patients traités par Sylvant par rapport à 0% des patients traités par placebo (p>0,0001). Le taux de réponse tumorale global a été évalué de manière indépendante et par l'investigateur, sur la base des critères de Cheson modifiés. Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 1 sont présentés dans le tableau 4. Tableau 4: Critères d'efficacité de l'étude 1 Critères d'efficacité: Sylvant + BSC Placebo + BSC valeur pa Critère d'efficacité principal Réponse tumorale et symptomatique durable (examen indépendant) 18/53 (34.0%) 0/26 (0%) 0.0012 Critères d'efficacité secondaires Meilleure réponse tumorale (examen indépendant) 20/53 (37.7%) 1/26 (3.8%) 0.0022 Meilleure réponse tumorale (évaluation de l'investigateur) 27/53 (50.9%) 0/26 (0%) <0.0001 Délai avant un échec thérapeutique Non atteint 134 jours 0,0084; RR 0,418 Augmentation de l'hémoglobine >15 g/l à la semaine 13/population évaluable pour la réponse sur l'hémoglobine 19/31 (61.3%) 0/11 (0%) 0.0002 Durée de la réponse tumorale et symptomatique (jours) – examen indépendant; médiane (min, max) 340 (55, 676)b Non applicablec   Réponse symptomatique complète durabled 13/53 (24.5%) 0/26 (0%) 0.0037 Durée de la réponse symptomatique complète durable (jours), médiane (minimum, maximum) 472 (169, 762)e Non applicablec   a Ajustée pour l'utilisation des corticoïdes lors de la randomisation. b Au moment de l'analyse principale, les données de 19 répondeurs tumoraux et symptomatiques sur 20 ont été censurées à cause d'une réponse en cours. c Non applicable, il n'y a eu aucun répondeur dans le bras placebo, par conséquent la durée n'est pas applicable. d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100% du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique. e Les données de 11 répondeurs symptomatiques complets sur 13 ont été censurées à cause d'une réponse en cours. Les signes et les symptômes liés à la MC multicentrique ont été collectés de manière prospective. Un score global pour l'ensemble des symptômes (désigné par le terme de Score global des symptômes liés à la MC multicentrique) a été constitué par la somme des grades de sévérité (grade NCI-CTCAE) des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique [symptômes généraux liés à la MC multicentrique (fatigue, malaise, hyperhydrose, sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids, anorexie, douleur tumorale, dyspnée et prurit), phénomènes auto-immuns, rétention liquidienne, neuropathie et troubles cutanés]. Le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du score des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique et du score global des symptômes liés à la MC multicentrique à chaque cycle a été calculé. Une réponse symptomatique complète a été définie par une réduction de 100% par rapport aux valeurs initiales du score global des symptômes liés à la MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique. La réponse sur l'hémoglobine a été définie comme un changement lors de l'inclusion à ≥15 g/l à la Semaine 13. La valeur moyenne de l'hémoglobine à chaque cycle au cours de la période de traitement en aveugle est représentée dans le schéma 1. Schéma 1: Valeur moyenne de l'hémoglobine à chaque cycle au cours de la période de traitement en aveugle Le taux de survie d'un an a augmenté de 100% dans le bras Sylvant et de 92% dans le bras placebo. Analyses en sous-groupes: Les analyses des critères d'évaluation principaux et secondaires dans différents sous-groupes définis selon l'âge (<65 ans et ≥65 ans); l'ethnie (origine caucasienne et non caucasienne); la région (Amérique du Nord, EMEA [Europe, Moyen-Orient, Afrique] et Asie-Pacifique); l'utilisation initiale de corticoïdes (oui et non); l'utilisation de traitements antérieurs (oui et non); et l'histologie de la MC multicentrique (plasmocytaire et mixte) ont montré de façon cohérente un effet thérapeutique en faveur du bras Sylvant, sauf pour le sous-groupe hyalino-vasculaire. Un effet thérapeutique cohérent en faveur des patients traités par Sylvant pour tous les critères secondaires majeurs a été mis en évidence dans le sous-groupe hyalino-vasculaire. Étude 2 En plus de l'étude 1, des données d'efficacité chez des patients atteints de la maladie de Castleman issus de l'étude de phase I à bras unique sont disponibles. Dans cette étude, 37 patients ont été traités par Sylvant. 35 de ces patients étaient atteints de MC multicentrique. Au total, 16 patients atteints de MC multicentrique ont reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie des patients ayant reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines étaient similaires à celles de l'étude 1. L'âge moyen était de 51 ans (21 à 76 ans) et 50% des patients étaient des hommes. L'indice de performance ECOG (0/1/2) à l'inclusion était de 6%/69%/25%. Soixante-neuf pour cent (69%) des patients avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique. Les sous-types histologiques étaient de 44% pour le sous-type hyalino-vasculaire, 50% pour le sous-type plasmocytaire et 6% pour le sous-type mixte. Ce taux d'hémoglobine moyen (écart-type) s'élevait à 125 (23) g/l. Les données cliniques observées dans l'étude 1 ont été soutenues par l'étude 2. La durée moyenne du traitement par Sylvant s'élevait à 1 278 jours et le nombre moyen des administrations de Sylvant s'élevait à 51 patients sous Sylvant. Chez les 16 patients atteints de MC multicentrique traités à la dose de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, le taux de réponse tumorale global déterminé par un examen indépendant a été de 43,8% avec 6,3% de réponse complète. Toutes les réponses tumorales ont été durables pendant >18 semaines. Pour les patients ayant une valeur de l'hémoglobine inférieure au seuil de la valeur normale, le taux de réponse de l'hémoglobine s'élevait à 50% à la semaine 13. Le taux de survie à un an des patients traités par Sylvant s'élevait à 100%. 19 des 35 patients atteints de MC multicentrique dans l'étude 2 ont reçu dans l'étude de prolongation soit la dose de Sylvant de 11 mg/kg (n)=) toutes les 3 semaines ou 11 mg/kg (n=8) toutes les 6 semaines, et tous les patients ont été soumis à des contrôles de la maladie par le biais d'une évaluation réalisée par un investigateur après une phase de suivi de 5 ans en moyenne (plage 3,4-7,2 ans). Pharmacocinétique Après la première administration de siltuximab (posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg), l'aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps (ASC) et la concentration sérique maximale (Cmax) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose. Dans les études cliniques, la clairance du siltuximab a été comprise entre 4,03 et 4,59 ml/jour/kg et la demi-vie moyenne entre 17,7 et 20,6 jours, à la dose de 11 mg/kg. Après l'administration de doses répétées à la posologie recommandée, la clairance du siltuximab n'a pas varié par rapport au temps et l'accumulation systémique a été modérée (indice d'accumulation de 1,7). Les concentrations sériques ont atteint l'état d'équilibre à la sixième perfusion administrée (intervalles toutes les 3 semaines) avec des concentrations maximale et minimale moyennes de 332 ± 139 et 84 ± 66 μg/ml. Immunogénicité Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de développement d'anticorps contre le médicament (immunogénicité). L'immunogénicité du Siltuximab a été évaluée avec différentes méthodes: un dosage immunoenzymatique (EIA) relatif à l'antigène-anticorps et un immunodosage à base d'électro-chimioluminescence (ECLIA). Au cours des études cliniques, incluant des études en monothérapie et en association, des échantillons sur un total de 411 patients étaient disponibles pour un test de détection d'anticorps anti-siltuximab avec 168 patients testés par l'immunodosage ECLIA hautement sensible au médicament. Un patient sur 168 (0,6%) a été testé positif aux anticorps anti-siltuximab à un moment donné par l'immunodosage ECLIA. Aucun autre patient n'a été testé positif aux anticorps anti-siltuximab et le taux d'incidence obtenu est de 0,2% pour 411 patients évalués. Des analyses d'immunogénicité complémentaires de l'unique échantillon positif ont révélé un faible titre d'anticorps anti-siltuximab (1:20), sans propriétés neutralisantes. Aucune preuve de modification du profil de toxicité n'a été mise en évidence chez le patient ayant développé des anticorps dirigés contre le siltuximab. Cinétique pour certains groupes de patients Des analyses pharmacocinétiques de population ont été effectuées à travers l'utilisation des données de 378 patients présentant différents types de pathologies ayant reçu le siltuximab en monothérapie à des posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg. Les effets de différentes co-variables sur les propriétés pharmacocinétiques du siltuximab ont été évalués au cours des analyses. La clairance du siltuximab a augmenté parallèlement au poids corporel. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire par rapport au poids corporel, dans la mesure où l'administration est effectuée sur la base d'une dose en mg/kg. Les facteurs suivants n'ont eu aucun effet clinique sur la clairance du siltuximab: sexe, âge et ethnicité. L'effet du statut des anticorps anti-siltuximab n'a pas été examiné, dans la mesure où le nombre de patients positifs aux anticorps anti-siltuximab était trop faible. Pédiatrie La sécurité et l'efficacité du siltuximab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. Patients âgés Les propriétés PK de population du siltuximab ont été analysées afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les résultats n'ont montré aucune différence significative au niveau des propriétés PK du siltuximab chez les patients âgés de plus de 65 ans comparé aux patients âgés de 65 ans ou moins. Dysfonctionnement rénal Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 12 ml/min ou plus. Quatre patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 12 et 30 ml/min) ont été inclus dans l'ensemble des données. Dysfonctionnement hépatique Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé chez les patients présentant une concentration d'alanine aminotransférase initiale jusqu'à 3,7 fois la limite supérieure de la normale, une concentration initiale d'albumine comprise entre 1,5 et 5,8 g/dl et une concentration initiale de bilirubine comprise entre 1,7 et 42,8 mg/dl. Données précliniques Cancérogénicité et mutagénicité Les données non-cliniques n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles sur la toxicité par dose répétée, la reproduction et la toxicité pour le développement. Aucune étude de cancérogénicité et mutagénicité formelle n'a été réalisée sur le siltuximab. Toxicologie de la reproduction et du développement Fertilité Le siltuximab n'a entraîné aucune toxicité sur l'appareil reproducteur chez le macaque. Chez les souris recevant un anticorps monoclonal anti-IL-6 de souris par voie sous-cutanée à une dose de 40 ou 100 mg/kg/semaine, aucun effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles n'a été observé. Grossesse Les résultats d'une étude de développement embryofœtal où le siltuximab était administré par voie intraveineuse à des singes femelles gestantes (jours de gestation 20 à 118) à des doses de 9,2 et 46 mg/kg/semaine, n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale. Le siltuximab a traversé la barrière placentaire au cours de la gestation et les fœtus ont été exposés au siltuximab durant leur développement. Au 140e jour de gestation (environ 25 jours avant la naissance naturelle), les concentrations sériques fœtales de siltuximab étaient similaires aux concentrations maternelles. L'examen histopathologique du tissu lymphatique des fœtus au 140e jour de gestation n'a montré aucune anormalité morphologique dans le développement du système immunitaire. Toxicité en cas d'administrations répétées Les études de toxicologie d'une durée de trois et six mois en rapport à des doses intraveineuses de siltuximab menées chez de jeunes macaques (à des doses de 9,2 et 46 mg/kg/semaine) n'ont montré aucun signe de toxicité. Une légère réduction de la réponse immunologique dépendante des lymphocytes T et une réduction de la taille des centres germinatifs spléniques après une immunisation par l'hémocyanine de patelle (KLH) ont été observées et considérées comme des réponses pharmacologiques à l'inhibition de l'IL-6 ne présentant pas de signification toxicologique. Remarques particulières Incompatibilités En l'absence d'études de compatibilité, Sylvant ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Durée de conservation Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Remarque concernant la conservation À conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Conserver à l'abri de la lumière. Tenir hors de portée des enfants. Remarque concernant la manipulation Remarque concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination Utiliser une technique aseptique Calculer la dose, le volume total de solution reconstituée de Sylvant requis et le nombre de flacons nécessaires. L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce. Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC) et de phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) ou de polyoléfine (PO). Laisser les flacons de Sylvant atteindre la température ambiante pendant environ 30 minutes. Sylvant doit rester à température ambiante pendant toute la durée de la préparation. Pour des flacons de 400 mg: Chaque flacon doit être reconstitué avec 20,0 ml d'eau stérile pour préparations injectables afin d'obtenir un concentré de Sylvant à 20 mg/ml. Pour des flacons de 100 mg: Chaque flacon doit être reconstitué avec 5,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables afin d'obtenir un concentré de Sylvant à 20 mg/ml. Remuer doucement les flacons reconstitués en effectuant un mouvement de rotation (NE PAS AGITER, NI PASSER AU VORTEX, NI SECOUER VIGOUREUSEMENT) afin de faciliter la dissolution de la poudre. Ne pas prélever le contenu avant que toute la poudre n'ait été complètement dissoute. La poudre doit se dissoudre en moins de 60 minutes. Inspecter le concentré de Sylvant afin de contrôler qu'il ne présente pas de particules ou de décoloration. Ne pas l'utiliser en cas d'opacité visible, de particules étrangères et/ou de décoloration de la solution. Diluer le volume total de la dose de Sylvant reconstituée dans 250 ml de dextrose stérile à 5%: veuillez retirer au préalable un volume équivalent au volume de la solution reconstituée de Sylvant de la poche de dextrose à 5%. Ajouter lentement le volume total de la solution reconstituée de Sylvant à la poche de perfusion de 250 ml. Mélanger doucement. La solution reconstituée de Sylvant ne doit pas être conservée plus de deux heures avant d'être ajoutée à la poche de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être effectuée dans un délai de 6 heures après l'ajout de la solution reconstituée dans la poche de perfusion. Administrer la solution diluée pendant une période d'une heure en utilisant des ensembles de perfusion avec tubulures de chlorure de polyvinyle (PVC) ou de phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) ou de polyuréthane (PU), contenant un filtre en ligne de polyéthersulfone (PESC) de 0,2 micron. Ne pas conserver la fraction de solution de perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure. Aucune étude de compatibilité biochimique et physique n'a été menée pour évaluer la possibilité d'administrer Sylvant avec d'autres médicaments. Ne pas perfuser Sylvant simultanément dans la même tubulure de perfusion que celle utilisée pour d'autres agents. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Numéro d’autorisation 65183 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Janssen-Cilag AG, Zug, ZG. Mise à jour de l’information Novembre 2014. Présentation   Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement SYLVANT subst sèche 100 mg (ec 02/15) flacon 1 pce (ec 02/15)   A   SYLVANT subst sèche 400 mg (ec 02/15) flacon 1 pce (ec 02/15)   A 本品瑞士上市 近日，欧盟委员会（EC）已批准单抗药物Sylvant（siltuximab）用于HIV阴性和人类疱疹病毒-8（HHV-8）阴性的多中心型巨大淋巴结增生症（multicentricCastleman’sdisease，MCD）患者的治疗。Sylvant是欧盟批准的首个MCD治疗药物。 Sylvant是一种单克隆抗体，是IL-6拮抗剂，通过静脉输注给药，每3周一次，该药已于2014年4月获FDA批准用于相同适应症，也是FDA批准的首个MCD治疗药物。Sylvant通过靶向白介素6（IL-6）发挥作用，IL-6似乎是MCD的关键驱动因子。 Sylvant的疗效和安全性，已在一项关键性III期研究（MCD2001）中得到证实。该研究是首个在MCD患者中开展的随机III期研究，评价了siltuximab+最佳支持治疗（BSC）相对于安慰剂+BSC治疗MCD患者的疗效和安全性。研究数据表明，siltuximab+BSC治疗组有显着更多的患者取得了持续的肿瘤和对症响应（肿瘤体积减少和疾病症状减轻）（34%vs0%，p=0.0012）。 多中心型巨大淋巴结增生症（MCD）是一种罕见疾病，是由于某种类型的白细胞过度生产导致淋巴结肿大。该病可能导致各种症状，并削弱免疫系统，使之难以对抗感染。对MCD患者而言，感染会非常严重甚至可能致命。目前，在美国和欧洲，还没有药物获批用于治疗这种罕见血液疾病。 强生于2013年9月向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交了siltuximab治疗MCD的生物制品许可申请（BLA）和上市许可申请（MAA），此前，FDA和EMA均已授予siltuximab治疗MCD的孤儿药地位。 关于Sylvant（siltuximab）： siltuximab是一种实验性、抗白介素6（IL-6）嵌合单克隆抗体，靶向并结合人IL-6。IL-6是由多种细胞产生的一种多功能细胞因子，如T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞。MCD疾病的发病机制，牵涉受影响的淋巴结中活化B细胞内IL-6的失调或不平衡过量生产。