Inovelon（rufinamide  中文药名：卢非酰胺）口服悬液和片剂获瑞士药品管理局批准上市的抗儿童癫痫药物

【药品名称】卢非酰胺（Rufinamide）
【化学名】1-［(2,6-二氟苯基)甲基］-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
【分子式】

【药品说明】
剂型及规格：
片，100mg、200mg、400mg
口服液：40毫克/毫升 460毫升/瓶
适应症：
治疗4岁以上及成人Lennox-Gastaut症候群的癫痫症。
用法用量：
口服，一日2次，早晚各一次，最好与食物同服。用于体重小于30公斤病人时，通常200mg/天，最大1000mg/天；用于体重大于30公斤病人时，通常400mg/天，最大3200mg/天

Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Inovelon®
Eisai Pharma AG
OEMéd
Composition
Principe actif: rufinamide.
Excipients:
Comprimés pelliculés: Lactosum, Excip. pro compr.
Suspension buvable: Propylenglycolum, Antiox.: E 307, Conserv.: Kalium sorbatum (E202), Methylum parahydroxybenzoicum et Propylum parahydroxybenzoicum (E 216, E 218), Alcohol benzylicus, Aromatica, Excip. ad suspensionem
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimé pelliculé à 100 mg (sécable)
Comprimés roses, ovales, légèrement convexes, avec une fente sur les deux faces et «Є261» gravé sur l'une des faces, l'autre face étant non gravée.
Comprimé pelliculé à 200 mg (sécable)
Comprimés roses, ovales, légèrement convexes, avec une fente sur les deux faces et «Є262» gravé sur l'une des faces, l'autre face étant non gravée.
Comprimé pelliculé à 400 mg (sécable)
Comprimés roses, ovales, légèrement convexes, avec une fente sur les deux faces et «Є263» gravé sur l'une des faces, l'autre face étant non gravée.
Suspension buvable 40 mg/ml
Flacon de 460 ml. Suspension opaque, presque blanche et légèrement thixotrope (visqueuse)
Indications/Possibilités d’emploi
Inovelon est indiqué comme traitement adjuvant dans des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 4 ans ou plus.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par Inovelon doit être instauré par un médecin spécialisé en pédiatrie ou en neurologie et expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.
Inovelon est administré par voie orale. Il doit être pris deux fois par jour, le matin et le soir, en deux doses égales. Un effet de l'alimentation ayant été observé, il est préférable de prendre l'Inovelon au cours des repas (voir «Pharmacocinétique»). Prendre les comprimés pelliculés avec de l'eau. Si le patient a des difficultés pour avaler, il est possible d'écraser les comprimés pelliculés et de les prendre dans un demi-verre d'eau.
Inovelon, suspension buvable doit être agité vigoureusement avant chaque prise. L'adaptateur à insérer dans le flacon (PIBA) qui est fourni dans la boîte doit être enfoncé fermement dans le goulot du flacon avant utilisation et rester en place pendant toute la durée d'utilisation du flacon. Insérer la seringue graduée dans l'adaptateur, retourner le flacon et prélever la dose. Le flacon doit être fermer après chaque utilisation. Le bouchon s'adapte correctement lorsque l'adaptateur est en place.
Utilisation chez les enfants âgés de quatre ans ou plus et pesant moins de 30 kg
Patients de <30 kg ne recevant pas de valproate
- Comprimés pelliculés
Le traitement doit être instauré à une dose journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 200 mg/jour, tous les deux jours, jusqu'à la dose maximale recommandée de 1000 mg/jour.
- Suspension buvable
Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 200 mg (5 ml de suspension buvable répartis en deux doses de 2,5 ml, une dose le matin, une dose le soir). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 200 mg/ jour, tous les deux jours, jusqu'à la dose maximale recommandée de 1000 mg/jour (25 ml/jour).
Patients de <30 kg traités aussi par le valproate
- Comprimés pelliculés
Le valproate diminuant significativement la clairance du rufinamide, il est recommandé de diminuer la dose maximale d'Inovelon chez les patients de <30 kg recevant un traitement concomitant par le valproate. Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, après un intervalle de temps d'au moins deux jours, la posologie peut être augmentée de 200 mg/jour, jusqu'à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.
- Suspension buvable
Le valproate diminuant significativement la clairance du rufinamide, il est recommandé de diminuer la dose maximale d'Inovelon chez les patients de <30 kg recevant un traitement concomitant par le valproate. Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, après un intervalle de temps d'au moins deux jours, la posologie peut être augmentée de 200 mg/jour, jusqu'à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour (15 ml/jour).
Utilisation chez les adultes et les enfants âgés de 4 ans ou plus et pesant 30 kg ou plus
- Comprimés pelliculés
Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 400 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 400 mg, tous les deux jours, jusqu'à la dose maximale recommandée indiquée dans le tableau ci-dessous.

Poids corporel	30,0–50,0 kg	50,1–70,0 kg	≥70,1 kg
Dose maximale recommandée (mg/jour)	1800	2400	3200

- Suspension buvable
Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 400 mg (10 ml de suspension buvable répartis en deux doses de 5 ml). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 400 mg (10 ml), tous les deux jours, jusqu'à la dose maximale recommandée indiquée dans le tableau ci-dessous.

Poids corporel	30,0–50,0 kg	50,1–70,0 kg	≥70,1 kg
Dose maximale recommandée	1800 mg/jour correspondant à 45 ml/jour	2400 mg/jour correspondant à 60 ml/jour	3200 mg/jour correspondant à 80 ml/jour

Sujets âgés
Il existe peu d'informations sur l'utilisation d'Inovelon chez les sujets âgés. Les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide n'étant pas altérés chez les sujets âgés (voir «Pharmacocinétique»), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients de plus de 65 ans.
Patients insuffisants rénaux
Une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère a indiqué qu'aucune adaptation posologique n'était nécessaire chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Patients hémodialysés
Une adaptation posologique n'est en général pas nécessaire chez les patients sous hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants hépatiques
Son emploi n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Il est recommandé d'augmenter la dose avec prudence et précaution lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave n'est pas recommandée.
Effet des aliments
Inovelon doit être pris de préférence au cours des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Arrêt du traitement par Inovelon
L'arrêt du traitement doit être progressif. Dans les essais cliniques, le traitement par Inovelon était arrêté en réduisant la dose d'environ 25% tous les deux jours.
En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, une évaluation clinique est nécessaire.
Des études non contrôlées en ouvert laissent supposer une efficacité maintenue à long terme, bien qu'aucune étude contrôlée n'ait été conduite sur des périodes de plus trois mois.
Contre-indications
Syndrome du QT court familial (voir «Mises en garde et précautions»)
Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés triazolés ou à l'un des excipients.
Suspension buvable
La suspension orale contenant du sorbitol, elle n'est pas adaptée aux personnes présentant une intolérance au fructose (intolérance au fructose héréditaire). Elle ne doit pas non plus être utilisée chez les personnes présentant une hypersensibilité aux parabènes (Parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle E 216, E 218) et au propylène glycol (E1520).
Mises en garde et précautions
Status epilepticus
Lors des études de développement clinique, il a été observé des cas d'état de mal épileptique sous rufinamide, alors qu'aucun cas n'a été observé avec le placebo. Ces événements ont conduit à l'arrêt du rufinamide dans 20% des cas. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué si de nouveaux types de crises d'épilepsie apparaissent et (ou) si la fréquence de l'état de mal épileptique augmente par rapport à l'état initial du patient.
Raccourcissement de l'intervalle QT
Dans le cadre d'une étude approfondie portant sur l'espace QT, le rufinamide a entraîné un raccourcissement de l'espace QTc, proportionnel à sa concentration. Le syndrome du QT court familial est associé à un risque accru de mort cardiaque subite ou d'arythmies ventriculaires, en particulier une fibrillation ventriculaire. Il est supposé que de tels évènements surviennent principalement lorsque l'intervalle QT corrigé est inférieur à 300 msec. Les études électrocardiographiques formelles menées avec le rufinamide n'ont mis en évidence ni un raccourcissement de l'intervalle QT inférieur à 300 msec ni de signes indiquant une mort cardiaque subite ou des arythmies ventriculaires induites par la substance. On ne connait cependant pas à l'heure actuelle la pertinence clinique du raccourcissement de l'intervalle QT proportionnel à la concentration, observé avec le rufinamide. Le rufinamide ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome du QT court familial. La prudence est également de mise si l'on envisage d'administrer le rufinamide en concomitance avec d'autres substances raccourcissant l'espace QT.
Sevrage du rufinamide
Les antiépileptiques, dont Inovelon, doivent être arrêtés progressivement afin de réduire le risque possible de crises d'épilepsie à l'arrêt. Dans les études cliniques, le traitement était arrêté en réduisant la dose d'environ 25% tous les deux jours. Les données sur l'arrêt des traitement antiépileptiques associés, une fois l'épilepsie contrôlée par l'adjonction d'Inovelon, sont insuffisantes.
Effets sur le système nerveux central
Le traitement par le rufinamide a été associé à des vertiges, une somnolence, une ataxie et des troubles de la marche, qui pourraient augmenter la survenue de chutes accidentelles dans cette population (voir «Effets indésirables»). Les patients et les aidants doivent exercer leur vigilance jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets possibles de ce médicament.
Réactions d'hypersensibilité
Des cas de syndrome grave d'hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques incluant des syndromes DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques) et de Stevens-Johnson (SJS) sont survenus en association avec le traitement par rufinamide. Les signes et symptômes étaient variés; cependant les patients présentaient généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et une éruption cutanée associés à une atteinte d'autres organes/systèmes. Parmi les autres manifestations on peut citer une lymphadénopathie, des anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques et une hématurie. L'expression du trouble étant variable, d'autres signes et symptômes d'organes/systèmes non observés jusqu'ici peuvent apparaître. Ce syndrome s'est produit peu de temps après l'instauration du traitement par le rufinamide et dans la population pédiatrique. En cas de suspicion de cette réaction, il convient d'arrêter le rufinamide et d'instaurer un autre traitement. Tous les patients développant une éruption cutanée sous rufinamide doivent être étroitement surveillés.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent tenter de s'assurer de l'utilisation d'un moyen de contraception approprié et doivent exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux, ou les doses des composants du contraceptif oral, sont adaptés à l'état clinique particulier de la patiente (voir «Interactions»).
Idées suicidaires et comportement suicidaire
Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études randomisées et contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un risque accru avec Inovelon.
Il convient donc de surveiller les patients afin de détecter les signes d'idées et de comportement suicidaires et d'envisager un traitement approprié. Les patients (et leurs aidants) doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Lactose
Les comprimés pelliculés d'Inovelon contiennent du lactose. Ne pas administrer en cas de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose.
Interactions
Effets possibles d'autres médicaments sur Inovelon
Autres médicaments antiépileptiques
Les concentrations de rufinamide peuvent être abaissées lors de la co-administration avec la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la vigabatrine ou la primidone.
Lorsque l'administration de valproate est instaurée chez des patients traités par Inovelon, une augmentation importante des concentrations plasmatiques de rufinamide peut être observée. Les élévations sont plus marquées chez les patients de faible poids (<30 kg). Par conséquent, une diminution de la dose d'Inovelon chez les patients de <30 kg doit être envisagée lors de l'instauration d'un traitement par le valproate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'introduction ou l'arrêt de ces médicaments ou l'adaptation de leur posologie pendant le traitement par Inovelon peut nécessiter une adaptation de la posologie d'Inovelon.
Aucune modification significative de la concentration de rufinamide n'est observée après l'administration concomitante de lamotrigine, de topiramate ou de benzodiazépines.
Effet possible d'Inovelon sur d'autres médicaments
Autres médicaments antiépileptiques
Les interactions pharmacocinétiques entre le rufinamide et les autres agents antiépileptiques ont été évaluées chez les patients épileptiques en utilisant une modélisation pharmacocinétique dans la population. Le rufinamide ne semble pas avoir d'effet clinique pertinent sur les concentrations à l'équilibre de la carbamazépine, de la lamotrigine, du phénobarbital, du phénytoïne, du topiramate ou du valproate.
Contraceptifs oraux
La co-administration pendant 14 jours de 800 mg de rufinamide deux fois par jour et d'un contraceptif oral combiné comprenant 35 µg d'éthinylestradiol et 1 mg de noréthindrone a entraîné une diminution de l'ASC0-24 moyenne de 22% pour l'éthinylestradiol et de 14% pour la noréthindrone. Aucune étude n'a été menée avec les autres contraceptifs oraux et avec les implants contraceptifs. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et sous contraceptif hormonal d'utiliser un moyen de contraception supplémentaire sûr et efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Enzymes du cytochrome P450
Le rufinamide est métabolisé par hydrolyse; il n'est pas métabolisé à un taux appréciable par les enzymes du cytochrome P450. En outre, le rufinamide n'inhibe pas l'activité des enzymes du cytochrome P450 (voir «Pharmacocinétique»). Ainsi, il est improbable que des interactions cliniquement significatives dues à l'inhibition du système du cytochrome P450 par le rufinamide se produisent. Il a été montré que le rufinamide induisait l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et pouvait ainsi réduire les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette enzyme. L'effet était léger à modéré. L'activité moyenne du CYP3A4, évaluée par la clairance du triazolam, a été augmentée de 55% après 11 jours de traitement par le rufinamide à raison de 400 mg deux fois par jour. L'exposition au triazolam a été réduite de 36%. Des doses plus fortes de rufinamide peuvent entraîner une induction plus marquée. Il n'est pas exclu que le rufinamide puisse également diminuer l'exposition à des médicaments métabolisés par d'autres enzymes ou transportés par des protéines de transport telles que la glycoprotéine P.
Il est recommandé de surveiller attentivement les patients traités par des médicaments métabolisés par le système enzymatique CYP3A, pendant deux semaines, au début ou après l'arrêt du traitement par Inovelon ou après une variation importante de la posologie. Il peut s'avérer nécessaire d'envisager une adaptation de la posologie du médicament administré de façon concomitante. Ces recommandations doivent également être prises en considération lorsque le rufinamide est utilisé en même temps que des médicaments à indice thérapeutique étroit comme la warfarine ou la digoxine.
Une étude spécifique d'interaction chez des sujets sains n'a mis en évidence aucune influence du rufinamide à une dose de 400 mg deux fois par jour sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine, un substrat du CYP1A2.
Il n'existe aucune donnée relative à l'interaction entre le rufinamide et l'alcool.
Grossesse/Allaitement
Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général
Il a été montré que dans la descendance de femmes épileptiques, la prévalence de malformations est deux à trois fois plus élevée que le taux d'environ 3 % dans la population générale. Dans la population traitée, on a observé une augmentation des malformations sous polythérapie. Toutefois, l'ampleur de la responsabilité du traitement et (ou) de la maladie n'a pas été élucidée.
De plus, le traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu car l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et au fœtus.
Risque lié au rufinamide
Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène, mais une fœtotoxicité à des doses induisant une toxicité maternelle (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rufinamide chez la femme enceinte.
En prenant en considération ces données, le rufinamide ne doit pas être administré pendant la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception à moins d'une nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent tenter de s'assurer de l'utilisation d'un moyen de contraception approprié et doivent exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux, ou les doses des composants du contraceptif oral, sont adaptés à l'état clinique particulier de la patiente (voir «Interactions»).
Si les femmes traitées par le rufinamide planifient une grossesse, l'indication de ce produit doit être pesée minutieusement. Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le rufinamide ne doit pas être interrompu car l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et au fœtus.
Il n'existe pas de données sur l'excrétion du rufinamide dans le lait maternel. En raison de ses effets délétères possibles sur le nourrisson nourri au sein, il convient d'éviter l'allaitement pendant le traitement de la mère par le rufinamide.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Inovelon peut provoquer vertiges, somnolence et vision trouble. L'effet d'Inovelon sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être léger à important, selon la sensibilité individuelle. Il convient de conseiller aux patients de se montrer prudents au cours des activités nécessitant une grande vigilance, comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Inovelon suspension buvable peut en outre provoquer des symptômes semblables à ceux apparaissant après la consommation d'alcool. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser des machines s'ils ressentent une somnolence, des vertiges ou ont la vision trouble.
Effets indésirables
Le programme de développement clinique a inclus plus de 1900 patients avec différents types d'épilepsie, exposés au rufinamide. Maux de tête, vertiges, fatigue et somnolence ont été globalement les effets indésirables les plus fréquemment rapportés. Les effets indésirables les plus fréquemment observés à une incidence plus élevée que pour le placebo chez des patients atteints de syndrome de Lennox-Gastaut ont été la somnolence et les vomissements. L'intensité des effets indésirables était généralement légère à modérée. Le taux d'interruption pour effets indésirables chez les patients souffrant de syndrome de Lennox-Gastaut a été de 8,2% pour les patients recevant du rufinamide  et de 0% pour les patients recevant un placebo. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant un arrêt du traitement dans le groupe traité par le rufinamide  ont été les éruptions cutanées et les vomissements.
Les effets indésirables rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo, au cours des études en double aveugle dans le syndrome de Lennox-Gastaut ou dans la population globale exposée au rufinamide sont énumérés dans le tableau ci-dessous par terme de préférence MedDRA, classe de système/organe et par fréquence.
Les fréquences sont définies ainsi: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100).
Infections
Fréquent: Pneumonie, grippe, rhinopharyngite, infection auriculaire, sinusite, rhinite
Système immunitaire
Peu fréquent: Hypersensibilité*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Anorexie, troubles de l'alimentation, diminution de l'appétit
Troubles psychiatriques
Fréquent: anxiété, insomnie
Système nerveux
Très fréquent: Somnolence*, céphalées, vertiges*
Fréquent: Etat de mal épileptique*, convulsions, troubles de la coordination*, nystagmus, hyperactivité psychomotrice, tremblement
Troubles oculaires
Fréquent: Diplopie, vision trouble
Troubles de l'oreille
Fréquent: Vertige
Organes respiratoires
Fréquent: Epistaxis
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées, vomissements
Fréquent: Douleurs abdominales hautes, constipation, dyspepsie, diarrhée
Troubles hépato-biliaires
Peu fréquent: Elévation des enzymes hépatiques
Troubles cutanés
Fréquent: Eruption cutanée*, acné
Troubles musculosquelettiques
Fréquent: Mal de dos
Organes de reproduction et sein
Fréquent: Oligoménorrhée
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent: Fatigue
Fréquent: Trouble de la marche*
Investigations
Fréquent: Perte de poids
Lésions
Fréquent: Traumatisme crânien, contusion
* Se référer à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Surdosage
Après un surdosage aigu, l'estomac peut être vidé par lavage gastrique ou vomissement provoqué. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le rufinamide. Un traitement symptomatique doit être instauré et peut comprendre une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
L'administration répétée de 7'200 mg/jour n'a été associée à aucun signe ou symptôme majeur.
Propriétés/Effets
Code ATC: N03AF03
Mécanisme d'action
Le rufinamide module l'activité des canaux sodiques, prolongeant leur état inactif. Le rufinamide est actif chez divers modèles animaux d'épilepsie.
Efficacité clinique
Inovelon comprimés pelliculés a été administré dans le cadre d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, à des doses pouvant atteindre 45 mg/kg/jour pendant 84 jours, à 139 patients dont les crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (comprenant à la fois des absences atypiques et des chutes brutales sans perte de conscience) sont mal contrôlées. Des patients (de sexe masculin ou féminin, âgés de 4 à 30 ans) recevant 1 à 3 antiépileptiques concomitants à dose fixe ont été inclus. Chaque patient devait avoir présenté au moins 90 crises dans le mois ayant précédé l'entrée dans l'étude. On a observé une amélioration significative des trois critères principaux d'efficacité: la modification du pourcentage de la fréquence totale des crises d'épilepsie après 28 jours de la phase d'entretien, par rapport à sa valeur initiale (-35,8% sous Inovelon contre 1,6% sous placebo, p = 0,0006), le nombre de crises toniques et atoniques (-42,9% sous Inovelon contre 2,2% sous placebo, p = 0,0002) et le score d'intensité des crises résultant de l'évaluation globale effectuée par le parent/tuteur à la fin de la phase en double aveugle (forte ou très forte amélioration chez 32,2% des patients sous Inovelon contre 14,5% dans le bras placebo, p = 0,0041).
Chez un nombre limité de patients, il a été appliqué des doses atteignant jusqu'à 4'000 mg/jour (pour un poids de 30-50 kg) ou 4'800 mg/jour (pour un poids supérieur à 50 kg).
La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la population a démontré que la réduction de la fréquence des crises totales et des crises toniques et atoniques, l'amélioration de l'évaluation globale de l'intensité des crises et l'augmentation de la probabilité de réduction de la fréquence des crises étaient dépendantes des concentrations du rufinamide.
Pharmacocinétique
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 6 heures après l'administration. Le pic de concentration (Cmax) et l'ASC plasmatique du rufinamide augmentent moins que proportionnellement avec les doses chez des sujets sains et chez les patients à jeun ou non, probablement en raison d'un comportement d'absorption limitée par la dose. Après des doses uniques, les aliments augmentent la biodisponibilité (ASC) du rufinamide d'environ 34% et le pic de concentration plasmatique de 56%.
Distribution
Dans les études in vitro, seule une petite fraction de rufinamide (34%) était liée aux protéines sériques humaines, l'albumine représentant environ 80 % de cette liaison. Ceci indique un risque minimum d'interactions médicamenteuses par déplacement à partir des sites de liaison lors de l'administration concomitante d'autres médicaments. Le rufinamide était distribué de façon homogène entre les érythrocytes et le plasma.
Métabolisme
Le rufinamide est presque exclusivement éliminé par métabolisme. La principale voie de métabolisme est l'hydrolyse du groupe carboxylamide en dérivé acide pharmacologiquement inactif, le CGP 47292. Le métabolisme via le cytochrome P450 est très minime. La formation de petites quantités de conjugués au glutathion ne peut être totalement exclue.
Pour les enzymes du P450 humain  CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou CYP4A9/11-2, le rufinamide a démontré in vitro peu ou aucune capacité significative à agir comme inhibiteur par compétition ou de par son mécanisme d'action.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6 à 10 heures chez les sujets sains et les patients épileptiques. Administré deux fois par jour à 12 heures d'intervalle, le rufinamide s'accumule dans la limite prédite par sa demi-vie terminale, indiquant que les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide sont indépendants du temps (pas d'auto-induction du métabolisme).
Dans une étude de radiomarquage chez trois volontaires sains, la molécule mère (rufinamide) était le principal composant radioactif dans le plasma, représentant environ 80 % de la radioactivité totale et le métabolite CGP 47292 ne constituant que 15% environ. L'excrétion rénale était la voie prédominante d'élimination des produits liés au médicament, représentant 84,7% de la dose.
Linéarité/non linéarité
La biodisponibilité du rufinamide est dépendante de la dose. Lorsque la dose augmente, la biodisponibilité diminue.
Pharmacocinétique dans les populations particulières de patients
Sexe
La modélisation pharmacocinétique de la population a été utilisée pour évaluer l'influence du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide. Ces évaluations indiquent que le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du rufinamide qui soit pertinent sur le plan clinique.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique d'une dose unique de 400 mg de rufinamide n'a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale chronique et sévère par rapport aux volontaires sains. Cependant, les concentrations plasmatiques étaient réduites d'environ 30% lorsqu'une hémodialyse était pratiquée après l'administration de rufinamide, ce qui laisse penser que cette technique peut se révéler utile en cas de surdosage (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
Les simulations effectuées à partir de données pharmacocinétiques de patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale chronique et sévère indiquent qu'une hémodialyse (6 heures par jour lors de 3 jours par semaine) ne provoque pas de diminution du taux de rufinamide qui soit pertinente sur le plan clinique (diminution moyenne d'environ 12%). Si après l'instauration du traitement par hémodialyse chez un patient qui est, du point de vue clinique, stabilisé sous rufinamide, on observe une modification des crises épileptiques, par exemple, une augmentation de la fréquence des crises (voir «Posologie/mode d'emploi», une adaptation posologique doit être envisagée.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Inovelon ne doit donc pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Enfants (de 2 à 12 ans)
La clairance du rufinamide est généralement plus faible chez les enfants que chez les adultes; cette différence est liée à la taille corporelle. Aucune étude n'a été réalisée chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 2 ans.
Sujets âgés
Une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains âgés n'a pas mis en évidence de différence significative des paramètres pharmacocinétiques par rapport aux adultes plus jeunes.
Données précliniques
Les études conventionnelles de toxicologie n'ont mis en évidence aucun risque particulier aux doses cliniques pertinentes.
Les toxicités observées chez les chiens à des doses comparables à l'exposition humaine à la dose maximale recommandée ont été des anomalies hépatiques comprenant des thrombus biliaires, une cholestase et une élévation des enzymes hépatiques que l'on pense être dus à une sécrétion biliaire accrue dans cette espèce. Aucun signe de risque associé n'a été identifié dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe.
Dans les études de toxicité sur la reproduction et le développement, on a observé une diminution de la croissance fœtale et de la survie et certains cas de mort-nés secondaires à la toxicité maternelle. Cependant, aucun effet n'a été observé chez la descendance pour ce qui concerne la morphologie ou des fonctions telles que l'apprentissage ou la mémorisation. Inovelon ne s'est pas avéré tératogène pour les souris, les rats et les lapins.
Le rufinamide ne s'est pas avéré génotoxique et n'a pas eu d'effet carcinogène. Dans l'étude de carcinogénèse chez la souris, on a observé une fibrose de la moelle osseuse à des niveaux d'exposition comparables à ceux de l'exposition clinique. Cet effet indésirable n'a pas été décrit lors des études cliniques mais pourrait s'avérer pertinent pour l'homme. Des tumeurs osseuses bénignes (ostéomes) et une hyperostose observées chez la souris ont été considérées comme le résultat de l'activation d'un virus spécifique de la souris par les ions fluorures libérés au cours du métabolisme oxydatif du rufinamide.
Concernant le pouvoir immunotoxique, on a observé un petit thymus et une involution thymique chez les chiens lors d'une étude sur 13 semaines, avec une réponse significative à la dose la plus élevée chez les mâles. Dans l'étude sur 13 semaines, des modifications affectant la moelle osseuse et des organes lymphoïdes ont été décrites chez les femelles avec une incidence faible. Chez les rats, on a observé un appauvrissement de la moelle osseuse et une atrophie du thymus uniquement dans l'étude du pouvoir carcinogène.
Remarques particulières
Incompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Comprimés pelliculés: à conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Suspension buvable: à conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. La suspension doit être utilisée dans les 90 jours après l'ouverture du flacon.
Numéro d’autorisation
58097, 62066 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Eisai Pharma SA, Zurich.
Mise à jour de l’information
Septembre 2013.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
INOVELON cpr pell 100 mg (nc)	10 pce (nc)		B
INOVELON cpr pell 200 mg	50 pce (nc)		B
	60 pce		B	LS (LIM)
INOVELON cpr pell 400 mg	50 pce (nc)		B
	60 pce (nc)		B
	100 pce		B	LS (LIM)
	200 pce (nc)		B
INOVELON susp 40 mg/ml	flacon 460 ml		B	LS (LIM)

Publié le 23.11.2013
V2015-08-23

本品瑞士上市

瑞士批准卫材Inovelon（rufinamide）口服悬液辅助治疗Lennox-Gastaut综合征相关癫痫发作
2012年7月10日，卫材欧洲有限公司（Eisai Europe Limited）今天宣布，瑞士药品管理局（Swissmedic）已批准该公司Inovelon（rufinamide）口服悬液用于伦诺克斯-加斯托综合征（Lennox-Gastaut Syndrome，LGS）相关癫痫的辅助治疗（add-on treatment）。服用孤儿药rufinamide的许多患者都是儿童，而且部分残疾，这种新配方为一种对儿童友好、橘子味的饮用液体，旨在帮助这种罕见、严重形式癫痫的治疗管理。
"可饮用的药物，对于那些常规药品难以下咽的儿童来说特别有用。这种rufinamide悬液配方将为患者、患者家属及护理者提供一种新的服药选择，使患者对治疗具有更好的依从性，"瑞士Bethesda Tschugg诊所Klaus Meyer医生说道。"改善治疗的依从性，对于帮助患者管理其癫痫发作是非常重要的一步，尤其是这种严重形式的癫痫。"
LGS是一种罕见形式的癫痫，约占所有病例的5%，在儿童中耐药癫痫病例的比例已升至约10%。在欧洲，该病的年发病率为2.8例/10000新生儿。有效的LGS管理及治疗的依从性对于儿童和家长来说至关重要，因为这种疾病的特征是每日多次发作、智力低下及衰退。
这种口服悬液的剂量与市售rufinamide片（基础剂量1mg）相当，已获FDA批准，并于2011年3月在美国市场推出（rufinamide在美国以商品名BANZEL销售），2012年3月在欧洲推出。
Rufinamide可饮用悬液配方的开发，表明了卫材致力于癫痫治疗领域的决心，进一步体现了该公司致力于满足多样化需求及为患者及家属提供更好的健康保健利益的使命.