Glybera（alipogene tiparvovec(formerly AMT-010)）是世界首个获批上市的基因治疗药物,同时,也是唯一获批用于治疗LPLD的药物 2012年7月20日，欧洲药品管理局（EMA）人用药物委员会(CHMP)推荐批准Glybera(alipogene tiparvovec)在欧洲地区上市，用于严格限制膳食脂肪仍发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂肪酶(LPL)缺乏患者。 LPL缺乏是一种极其罕见的遗传性疾病，发病率约为1~2例/百万人。由于基因缺陷导致患者体内无法生成足够的LPL来降解脂类。 目前对这类患者的治疗包括将膳食脂肪严格控制在日热量摄入的20%以下，但这样的饮食控制方案非常难以执行，因此很多患者常因严重胰腺炎发作而需要住院治疗。 Glybera是欧洲地区首个推荐批准的基因治疗药物。基因治疗药物通过活性基因片段取代缺陷基因而治疗遗传性疾病。Glybera利用一种腺相关病毒载体将活性LPL基因片段插入肌细胞中，使这些细胞能产生LPL。 适应病症 该药用于治疗一种极其罕见的遗传性疾病——脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。研究人员发现，缺乏脂蛋白脂酶的患者使用一次Glybera之后，就可以显著减少急性胰腺炎发病率 疗效研究 在两项II/III期临床试验中，LPLD患者的大腿肌肉接受了一系列的注射，随后数周给予免疫抑制药物减弱对病毒衣壳的免疫反应—Gelsinger的最终死亡原因。在注射12周后，治疗成功地降低了血液中甘油三酯水平，在之后长达2年的时间大大减低了胰腺炎发病率。谢布鲁克大学大学内分泌科医生André Carpentier说患者甚至可以放松饮食限制，也帮助提高了生活质量。更为重要的是，迄今只报道了一次值得关注的副作用——引起了发烧，但在12个小时内便会消除 治疗原理 Glybera利用一种腺相关病毒(AAV)将一个功能性的LPL基因拷贝传递给骨骼肌。北卡罗来纳大学教堂山分校基因治疗中心主任Jude Salmuski曾在上世纪80年代初创先利用AAV作为基因治疗载体。Salmuski表示，AAV有几个特性，使得它成为一种有吸引力的基因治疗载体。 AAV DNA很少整合到宿主基因组中，减少了基因整合的促癌性突变风险。相反的是，AAV可以潜藏，作为染色体外DNA片段继续存在。此外；AAV对人类是不致病的。 为了利用这种AAV载体，Glybera的开发者移除了病毒基因，用治疗DNA替换了96%的AAV基因组。这一治疗DNA由LPL基因和来自其他病毒的启动子和调控元件组成。他们还添加了将载体引导至骨骼肌的蛋白质。 包装规格 Glybera 3×10¹² genome copies/ml solution（3×10 12个基因组拷贝/ml的注射溶液） 生产厂家/开发公司 荷兰生物技术公司uniQure Durchstechflaschen mit je 1 ml Injektionslösung mit 3 x 1012 Genomkopien des Vektors Indikationen Glybera ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit familiärer Lipoproteinlipasedefizienz (LPLD), bei denen trotz fettarmer Ernährung schwere oder multiple Pankreatitis-Schübe aufgetreten sind. Die Diagnose muss durch einen Gentest abgesichert sein. Wirkmechanismus Die Lipoproteinlipasedefizienz wird dadurch korrigiert, dass die Myozyten in die Lage versetzt werden, das Enzym Lipoproteinlipase zu produzieren Anwendungsweise und -hinweise Glybera wird in einer Sitzung mittels mehrerer intramuskulärer Injektionen in die Beine verabreicht. Das Injektionsvolumen und die Anzahl der Spritzen hängen vom Gewicht des Patienten ab. Bei einem Körpergewicht von 50 Kilogramm sind zum Beispiel 34 0,5-ml-Spritzen an ebenso vielen Injektionsstellen notwendig. Bei einem Körpergewicht von 80 kg sind es sogar 54 0,5-ml-Spritzen an 54 Stellen. Aufgrund der erforderlichen Anzahl von Injektionen wird eine Spinal- oder Regionalanästhesie vor der intramuskulären Anwendung empfohlen. Bei Kontraindikationen für ein solches Verfahren wird stattdessen eine tiefe Sedierung empfohlen. Drei Tage lang vor der Behandlung und zwölf Wochen lang danach werden die Patienten immunsuppressiv behandelt, um Reaktionen des Immunsystems gegen die Behandlung zu reduzieren. Es werden dazu Ciclosporin und Mycophenolatmofetil empfohlen. Zudem wird dazu geraten, eine halbe Stunde vor der Injektion von Glybera eine intravenöse Gabe von Methylprednisolon vorzunehmen. wichtige Wechselwirkungen Thrombozytenaggregationshemmende oder andere gerinnungshemmende Arzneimittel dürfen nicht zeitgleich mit den Injektionen angewendet werden. Nebenwirkungen Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Alipogentiparvovec sind Schmerzen im Bein, die bei etwa einem Drittel der Patienten auftreten. Auch Kopfschmerz, Müdigkeit, erhöhte Körpertemperatur und blaue Flecken traten sehr häufig auf. Bei einem Patienten wurde sieben Wochen nach der Therapie eine Lungenembolie diagnostiziert. Angesichts der kleinen Patientenpopulation und der kleinen Kohorten sind die erfassten unerwünschten Reaktionen und schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen aber als nicht repräsentativ für die Art und Häufigkeit dieser Ereignisse anzusehen. Kontraindikationen Alipogentiparvovec ist kontraindiziert bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung und Muskelerkrankungen. Tabu ist das Präparat auch bei Immundefizienz sowie der Einnahme oraler Kontrazeptiva. Auch Thrombozytenaggregationshemmer oder andere gerinnungshemmende Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Glybera angewendet werden. Ihre Anwendung muss spätestens eine Woche vor den Injektionen beendet werden, und die erneute Gabe darf frühestens einen Tag nach den Injektionen wiederbeginnen. Studien Glybera wurde an 27 Patienten mit Lipoprotein-Lipase-Defizienz, die eine fettarme Diät einhielten, untersucht. Hauptindikatoren für die Wirksamkeit waren die Reduktion der Blutfettwerte nach Mahlzeiten sowie der Rückgang der Anzahl an Pankreatitis-Schüben. Die Daten zeigten bei einigen Patienten eine Reduzierung der Blutfettwerte nach Mahlzeiten. Einige Patienten erlitten auch seltener Pankreatitis-Schübe und mussten seltener ins Krankenhaus aufgenommen und auf Intensivstationen behandelt werden. So wurde in einer Verlaufsuntersuchung im Anschluss an die Behandlung bei den zwölf Patienten, bei denen im Verlauf des Lebens multiple Pankreatitis-Schübe aufgetreten waren, ein abnehmender Trend hinsichtlich Inzidenz und Schwere der Pankreatitiden festgestellt. Hintergrundinfos Bei der seltenen Erkrankung Lipoprotein-Lipase-Defizienz liegt ein Defekt im Gen für das Enzym Lipoprotein-Lipase vor, welches für den Metabolismus von Lipoproteinen nach der Fettaufnahme mit der Nahrung wichtig ist. Die Patienten müssen sich streng fettarm ernähren und neigen zu wiederholten Pankreatitis-Schüben, was eine schwere und lebensbedrohliche Komplikation darstellt. Glybera besteht aus der humanen Lipoprotein-Lipase-Genvariante in einem viralen Vektor. Mit dessen Hilfe lassen sich die Gene nach der Injektion in die Muskelzellen transportieren. Der Vektor umfasst eine Proteinhülle, die vom Adeno-assoziierten Virus Serotyp 1 (AAV1) abgeleitet ist, den Cytomegalievirus (CMV)-Promotor, ein Woodchuck Hepatitis-Virus posttranskriptionales regulatorisches Element und AAV2-abgeleitete endständige invertierte repetitive Sequenzen (inverted terminal repeats (ITR). Alipogentiparvovec wird in Insektenzellen durch Anwendung rekombinanter Baculovirus-Technik hergestellt. Besonderheiten Die Durchstechflaschen müssen tiefgekühlt bei -25 bis -15 °C gelagert werden. Einmal aufgetaut, muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Im Kühlschrank bei 2-8 °C und vor Licht geschützt kann es maximal acht Stunden aufbewahrt werden. Glybera ist verschreibungspflichtig. uniQue公布基因疗法Glybera-6年随访积极数据 2014年3月17日，人类基因治疗的领导者——荷兰小型生物技术公司uniQure 3月17日公布了对已接受Glybera治疗的脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）患者回顾性收集资料的初步分析数据。该项分析涵括了13例患者治疗后长达6年的随访数据，这些患者均满足Glybera在欧盟的标签适应症要求。 Glybera是一种基因疗法，于2012年10月获欧盟批准，用于治疗一种极其罕见的遗传性、代谢性疾病—脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD），目前，Glybera尚未获欧盟以外国家批准。 一个由独立专家组成的外部仲裁委员会对每例患者的档案进行了审查。该项分析，将患者接受Glybera治疗前6年和治疗后6年的时间段进行了对比，以评估既往有严重或反复胰腺炎病史的每例LPLD患者，分别在这2个时间段里遭受胰腺炎发作的次数和严重程度。审查结果表明，Glybera在新胰腺炎事件风险（包括重症胰腺炎事件的发生）方面提供了长期有益影响。这些结果与Glybera治疗后长达3年的复查结果所表现出的积极趋势相符。 LPLD是一种罕见病，发病率不超过百万分之一或二。LPLD患者无法处理血液中的脂肪颗粒，具有急性及潜在致命性胰腺炎症风险。在临床试验中，LPLD患者接受一次Glybera治疗后，就可以显著降低急性胰腺炎发病率。 关于Glybera： Glybera是一种基因疗法，利用一种腺相关病毒（AAV）将一个功能性LPL基因拷贝传递给骨骼肌，该药用于治疗一种极其罕见的遗传性、代谢性疾病—脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。 Glybera于2012年10月获欧盟批准，是欧洲获批的首个基因治疗药物，是基因治疗领域的重大推动力，同时标志着基因治疗的一个里程碑。创造了现代医药的新纪录。相对于传统的蛋白替代策略，基因疗法能够提供更高的利益，因为基因治疗恢复了自然的身体机能，而不仅仅是短期修复。