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2015年9月11日，欧盟委员会批准Santhera首款药物Raxone，用于Leber遗传性视神经病变（LHON）青少年及成年患者的视觉障碍治疗。
Raxone是一种口服药物，每天的用药剂量为900mg（每天三次，每次2片，随食物一起服用），用于青少年及成年 LHON 患者视觉障碍治疗。疗效数据基于 Santhera 的随机、安慰剂对照 RHODOS 试验及开放式扩大获取项目，这两项数据一起证明在 Raxone 治疗患者中视力丧失是可以缓解或逆转的。
Classe thérapeutique: Ophtalmologie
principes actifs: Idébénone
laboratoire: Santhera Pharma Gmbh
Indication
Raxone est indiqué dans le traitement des patients âgés de plus de 14 ans présentant un épisode de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) dont les symptômes ont débuté depuis moins de 1 an (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
Posologie RAXONE 150 mg Comprimé pelliculé Boîte de 1 Flacon de 180
Chez un patient avec une forte suspicion de neuropathie optique héréditaire de Leber, après élimination des diagnostics différentiels, le traitement sera initié par un ophtalmologiste ou un neurologue hospitalier sans attendre la confirmation génétique du diagnostic. Toutefois, la poursuite du traitement au-delà de 3 à 4 mois sera conditionnée par l'établissement d'un diagnostic formel.
Posologie
Adultes et adolescents (de plus de 14 ans)
La dose journalière recommandée est de 900 mg (2 comprimés, 3 fois par jour).
Si le diagnostic est formellement posé (tests génétiques positifs et avis complémentaire d'une équipe pluridisciplinaire) il est recommandé :
- d'avoir traité le patient pendant un minimum de 6 mois ;
- de poursuivre le traitement par Raxone jusqu'à obtenir une acuité visuelle maximale stabilisée et/ou un champ visuel stabilisé au cours de trois évaluations successives à intervalles de 3 mois ; lorsque l'acuité visuelle et/ou le champ visuel sont stabilisés, le traitement peut être interrompu et dans ce cas, il convient de contrôler l'acuité visuelle et/ou le champ visuel tous les 3 mois. En cas de nouvelle dégradation de l'acuité visuelle et/ou du champ visuel suite à l'arrêt du traitement, reprendre et poursuivre le traitement jusqu'à amélioration et stabilisation de l'acuité visuelle et/ou du champ visuel au cours de trois évaluations successives à intervalles de 3 mois;
- d'arrêter le traitement si aucune amélioration de l'acuité visuelle et/ou du champ visuel n'est observée au bout de 6 mois de traitement.
Si le diagnostic est infirmé, le traitement doit être arrêté.
Sujets âgés
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés.
Insuffisances hépatique et rénale
L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Raxone n'ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 14 ans atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber.
Mode d'administration
Les comprimés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés afin de ne pas les rendre collants et d'éviter la coloration des dents et de la bouche.
Les aliments augmentant la biodisponibilité de l'idébénone, il est recommandé de toujours prendre Raxone au cours d'un repas.
Contre indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition)
Effets indésirables Raxone
Les données de sécurité sont principalement issues des données de l'étude RHODOS menée avec Raxone chez 85 patients présentant une NOHL. Au cours de cet essai clinique, 55 patients ont reçu Raxone à la posologie de 900 mg par jour et 30 ont reçu le placebo pendant une durée de 6 mois.
L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec Raxone lors de l'essai clinique était une diarrhée ne nécessitant généralement pas l'arrêt du traitement.
Le tableau ci-après liste les effets indésirables présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
classes de systèmes d'organes MedDRA Terminologie MedDRA
Affections gastro-intestinales
fréquent (≥1/100, <1/10) Diarrhée
Résumé du profil de sécurité
Aucune relation causale n'a été établie entre Raxone et les autres effets indésirables rapportés lors de l'étude RHODOS effectuée en double aveugle chez des patients atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber.
Des anomalies modérées et cliniquement silencieuses de la NFS ainsi qu'une augmentation des valeurs de test de la fonction hépatique ont été reportées dans d'autres populations de patients (par exemple chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich, ou des patients âges atteints de troubles cognitifs) lors du traitement par l'idébénone, bien que la causalité n'ait pas été démontrée.
Précautions d'emploi
• En cas de forte suspicion, le traitement sera initié dès que possible, après avoir réalisé :
- un examen clinique ophtalmologique et neurologique ;
- une demande de diagnostic de génétique moléculaire ad hoc intégrant notamment la recherche des 3 principales mutations de la NOHL (G11778A, T14484C, G3460A).
- NFS, plaquettes ;
- bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, LDH gammaGT, bilirubine).
• La poursuite du traitement au-delà de 3 à 4 mois sera conditionnée par l'établissement d'un diagnostic formel basé sur :
- l'élimination des diagnostics différentiels par les examens de neuro-imagerie (IRM orbitaire et encéphalique) ;
- les résultats des tests génétiques ;
- l'avis complémentaire d'une équipe multidisciplinaire comprenant un ophtalmologiste, un neurologue et un généticien expérimentés dans la pathologie.
• Si le diagnostic est infirmé, le traitement doit être arrêté.
Afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement, le suivi du patient sera effectué tous les 3 mois la première année, puis tous les 6 mois ou plus fréquemment, si cela s'avère nécessaire et comprendra :
- examen ophtalmologique (acuité visuelle, champ visuel) ;
- NFS, plaquettes ;
- bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, LDH gammaGT, bilirubine).
Anomalies hématologiques
Des anomalies modérées et cliniquement silencieuses de tests sanguins hématologiques ayant été observées dans d'autres populations traitées par idébénone, un contrôle de la formule sanguine complète (FSC) doit être réalisé (voir supra).
Anomalies de la fonction hépatique
Une augmentation des valeurs de test de la fonction hépatique ayant été rapportée dans d'autres populations (par exemple chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich, ou des patients âgés atteints de troubles cognitifs) lors du traitement avec l'idébénone, un bilan hépatique doit être réalisé (voir supra).
Chromaturie
Bien que cela n'ait pas été observé chez les patients atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber, les métabolites de l'idébénone sont colorés et peuvent causer une chromaturie, c'est-à-dire une coloration rougeâtre marron des urines. Cet effet n'est pas associé à une hématurie, et n'exige pas d'adaptation de dose ni l'arrêt du traitement. Des précautions sont néanmoins à prendre afin de s'assurer que la chromaturie ne masque pas de changement de colorations des urines qui aurait une autre origine (par exemple des troubles rénaux ou des anomalies sanguines).
Intolérance au lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Jaune orangé S
Raxone contient du jaune orangé S (E110) qui peut être à l'origine de réactions allergiques.
Interactions avec d'autres médicaments
Aucune étude d'interaction n'a été conduite chez l'homme.
Les données d'études in vitro ont montré que l'idébénone et son métabolite QS10 n'exercent pas d'inhibition systémique des CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. De plus, aucune induction des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 n'a été observée.
D'après les données d'inhibition in vitro, l'inhibition pré-systémique du CYP3A4 par l'idébénone ne peut être exclue. La possible augmentation de certains substrats de CYP3A4 (ex. midazolam, triazolam, atorvastatine, simvastatine, bepridil, dofetilid, mizolastine, pimozid, quinidine, sertindol, dihydrergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergometrine, nisoldipin et ranolazine) est inconnue. Il est recommandé de prendre des précautions et de limiter la prise simultanée de ces médicaments autant que possible.
Il se peut que l'idébénone inhibe la p-gp avec des augmentations possibles de certaines substances actives telles que l'etexilate de dabigatran, la digoxine ou l'aliskiren. L'idébénone n'est pas un substrat de la p-gp in vitro.
Une interaction de l'idébénone/QS10 avec les contraceptifs oraux est peu probable, étant donné l'absence d'induction du CYP3A4 in vitro par l'idébénone /QS10.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de l'idébénone chez la femme enceinte. Les études de toxicité de la reproduction chez l'animal ne montrent pas d'effet nocif direct ou indirect (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque chez l'homme n'étant pas connu, une attention particulière doit être portée en cas d'administration chez la femme enceinte.
Allaitement
Des études effectuées chez le rat ont mis en évidence une excrétion de l'idébénone dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données sur le passage dans le lait maternel et sur les effets de l'idébénone chez les nouveaux nés/nourrissons. L'allaitement devrait être interrompu pendant le traitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets de l'idébénone sur la fertilité humaine.
Effet sur la conduite de véhicules
Il n'existe pas de données sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lors du traitement avec Raxone.
Comment ça marche ?
Absorption
Les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone d'environ 5 à 7 fois. Raxone doit toujours être administré lors des repas.
Les comprimés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés afin de ne pas les rendre collants et d'éviter la coloration des dents et de la bouche.
Après administration orale de Raxone, l'idébénone est rapidement absorbée. La concentration plasmatique maximale d'idébénone est atteinte en moyenne en 1 heure (médiane 40 min.; intervalle : 20 min. à 2 h.). Lors d'une étude de pharmacocinétique de phase I, une augmentation de la concentration plasmatique d'idébénone proportionnelle à la dose a été observée pour des doses allant de 150 à 1 050 mg.
L'idébénone n'a pas tendance à s'accumuler même après administration prolongée.
Distribution
Les données expérimentales ont montré que l'idébénone traverse la barrière hémato-encéphalique et qu'il est retrouvé à une concentration significative dans le cerveau.
Métabolisme
Le métabolisme s'effectue par raccourcissement oxydatif de la chaine latérale et par réduction de l'anneau de quinone et la conjugaison de glucuronides et de sulfates. L'idébénone subit un métabolisme de premier passage élevé, résultant en conjugués d'idébénone (glucuronides et sulfates (IDE+IDE-C)) en en métabolite de phase I QS10, QS6 et QS4, ainsi qu'en métabolites de phase II correspondant (glucuronides et sulfates (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C). Les principaux métabolites dans le plasma sont IDE+IDE-C et QS4+QS4-C.
Élimination
En raison du métabolisme de premier passage élevé, la concentration plasmatique d'idébénone a seulement été mesurée jusqu'à 6 heures après administration orale de 750 mg de Raxone, administré soit sous forme d'une dose orale unique, soit par doses répétées deux fois par jour pendant 14 jours. La principale voie d'excrétion est rénale. Après administration orale unique ou répétée de 750 mg de Raxone, QS4+QS4-C apparaissent comme les métabolites urinaires les plus importants dérivant de l'idébénone et représentent en moyenne entre 49,3 et 68,3 % de la dose totale administrée. QS6+QS6 représentent 6,45 à 9,46 %, alors que QS10+QS10-C et IDE+IDE-C avoisinent 1 % ou moins.
Insuffisance hépatique et rénale
Il n'existe pas de données dans ces populations.
Enfants et adolescents
Les données disponibles chez les patients pédiatriques atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber de plus de 14 ans et également chez des patients atteints de l'ataxie de Friedreich de plus de 8 ans, ne révèlent pas de différence significative en termes de pharmacocinétique de l'idébénone (mesuré avec ses métabolites) entre les groupes d'âge.
RAXONE 150 mg, comprimé pelliculé
| Spécialité pharmaceutique |
RAXONE 150 mg, comprimé pelliculé |
| Substance active |
Idébénone |
| Titulaire |
Santhera Pharmaceuticals |
| Statut |
Début : 05/02/2014
Arrêt : 01/11/2015 |
| AMM |
08/09/2015 |
| Indications |
Raxone est indiqué dans le traitement des patients âgés de plus de 14 ans présentant un épisode de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) dont les symptômes ont débuté depuis moins de 1 an. |
| Code CIP |
- 589 339-1
- ou 34009 589 339 1 2
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| Documents de référence |
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| Date de mise à jour |
13/03/2014 | |
