Idelvion(coagulation factor IX (recombinant), albumin fusion protein)-凝血因子IX(重组)白蛋白融合蛋白在美国获第一个被批准的凝血因子-白蛋白融合蛋白产品，为血友病B成年和儿童患者提供一个重要的治疗选择
2016年3月4日，美国食品和药品监督管理局FDA批准Idelvion，凝血因子IX(重组)白蛋白融合蛋白，为在有血友病B儿童和成年中使用。Idelvion是在美国第一个被批准的凝血因子-白蛋白融合蛋白产品，和被修饰在血中持续更长时间的第二个因子IX融合蛋白产品。
美国FDA的生物制品评价和研究中心主任Peter Marks，M.D.，Ph.D.说：“Idelvion的批准为儿童和成年有血友病B有助于预防或控制出血和减低出血发作的频数 提供另一个重要的治疗选择。”
根据美国疾病控制和预防中心，血友病B是一种罕见遗传性出血疾病阻止血液正常地凝固。该疾病主要地影响男性和，罕见地，女性。有血友病B人们可能经受潜在地严重出现的反复发作，主要地至关节，它可能被出血损伤。
Idelvion被用于替代因子IX，一种天然地存在凝血因子，有血友病B人们中缺失(功能地缺陷)或缺陷(也被称为先天性因子IX缺乏或Christmas疾病)。Idelvion是通过produced by 重组 DNA技术连接因子IX至白蛋白生产，白蛋白是一种血液中发现蛋白，它负责当产品静脉给予后持续更长时间。Idelvion是适用为需要时使用控制和预防出血发作，手术后出血的处理(围手术期)和作为常规预防措施减少出血发作的频数。为了预防Idelvion潜在地需要比未经修饰的因子IX注射频数较少。
在两项多中心研究评价Idelvion的安全性和疗效，其中包括总共90例有血友病B成年和儿童患者有年龄1和61岁间。Idelvion被证实在时有效控制出血发作和处理围手术出血。 Idelvion用作为预防导致一个现状减少每年自发性出血发作率尽管较低频数Idelvion的输注。研究没有确定安全性担忧。对Idelvion观察到最常见副作用是头痛。
批准日期：2016年3月4日；公司：CSL Behring
IDELVION®的重点安全和有效使用，请参阅完整处方资料
IDELVION[凝血因子IX(重组)，白蛋白融合蛋白]
——冻干粉为溶液为静脉注射
美国初次批准：2016
适应证和用途
IDELVION，凝血因子IX(重组)，白蛋白融合蛋白(rIX-FP)，一种重组人血液凝固因子，是适用在有血友病B儿童和成年(先天性因子IX缺乏)为：
⑴ 出血发作的按需控制和预防
⑵ 出血的围手术处理
⑶ 常规预防 为预防或减少出血发作的频数
使用的限制：
IDELVION是不适用在有血友病B患者为免疫耐受性诱导。(1)
剂量和给药方法
仅为重建后静脉使用。
⑴ 每小瓶IDELVION被标记有实际因子IX效力的国际单位(IU)。(2.1)
⑵ 一个IU的IDELVION每kg体重预期增加因子IX循环活性如下：
① 青少年和成年：1.3 IU/dL每IU/kg(2.1)
② 儿童(<12岁)：1 IU/dL每IU/kg(2.1)
⑷ 静脉给予。输注速率不要超过10 mL每分钟。(2.3)
出血发作的控制和预防和围手术处理：
⑸ 用IDELVION剂量和时间依赖于因子IX缺乏的严重程度，出血部位和程度，和患者的临床情况，年龄和因子IX的恢复。(2.1)
⑹ 用下列公式确定使用的初始剂量：
需要剂量(IU) = 体重(kg) × 想要的因子IX升高(正常的%或IU/dL) ×((IU/kg每IU/dL)恢复的倒数)(2.1)
⑺ 调整剂量根据患者的临床情况和反应。(2.1)
常规预防：
⑻患者≥12岁：25-40 IU/kg体重每7 天。患者用该方案控制良好可转至一个14-天间隔在50-75 IU/kg体重。(2.1)
剂型和规格
可得到IDELVION为冻干粉在一次用小瓶含标称250，500，1000或2000 IU。(3)
禁忌证
在对IDELVION或其组分，包括仓鼠蛋白质曽有危及生命超敏反应患者不要使用。(4)
警告和注意事项
⑴ 可能超敏性反应，包括过敏反应。症状发生时应终止IDELVION和给予适当治疗。(5.1)
⑵ 可能发生对IDELVION中和抗体(抑制剂)的发展。如患者血浆没有达到期望因子IX血浆恢复，或如用适当剂量出血没有被控制，进行一个分析测量因子IX抑制剂浓度。(5.2，5.5)
⑶ 当使用含因子IX产品时发生血栓栓塞(如，肺栓塞，静脉血栓形成，和动脉血栓形成)。(5.3)
⑷ 在有因子IX抑制剂和对因子IX过敏反应史血友病B患者用含因子IX-产品免疫耐受性诱导后曽报道肾病综合征。(5.4)
⑸ 因子IX活性分析结果与所使用活化部分凝血酶时间的试剂的种类可能变化。(5.5)
不良反应
在临床试验中报道的最常见不良反应(发生率 ≥1%)是头痛。(6)
报告怀疑不良反应，联系CSL Behring药物警戒部电话1-866-915-6958或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
在特殊人群中使用
儿童：可能需要较高剂量每公斤体重或更频给药。(8.4)
完整处方资料
1 适应证和用途
IDELVION®，凝血因子IX(重组)，白蛋白融合蛋白(rIX-FP)，一个重组人血液凝固因子，是适用在儿童和成年有血友病B(先天性因子IX缺乏)为：
● 出血发作的按需控制和预防
● 围手术出血的处理
● 常规预防以预防或减少出血发作的频数
使用的限制：
IDELVION是不适用在血友病B患者为免疫耐受性诱导。
2 剂量和给药方法
仅为重建后静脉使用。
2.1 剂量
● 每小瓶IDELVION含重组因子IX效力国际单位(IU)在纸盒和小瓶标记是陈述。
●IDELVION治疗的剂量和时间用依赖于因子IX缺乏的严重程度，部位和出血的程度，和患者的临床情况，年龄和因子IX的恢复。
●IDELVION需要剂量的计算是根据经验发现一个IU的IDELVION每kg体重预期在患者≥12岁增加因子IX循环水平1.3 IU/dL和在患者<12岁1 IU/dL。为出血发作的治疗IDELVION的需要剂量用下列公式确定：
需要的单位(IU) =体重(kg) × 想要的因子IX升高(正常%或IU/dL) × (恢复的倒数(IU/dL每IU/kg))
或
增加的因子IX IU/dL(或正常%) = 剂量(IU) × 恢复(IU/dL每IU/kg)/体重(kg)
● 根据个体患者的临床情况和反应调整剂量。
出血发作的按需控制和预防
表1中提供一个对出血发作的按需控制和预防IDELVION给药指导。给药应目标在表1概述在维持一个血浆因子IX活性水平在或血浆水平以上(正常%或IU/dL)。

出血的围手术处理
在表2中提供对IDELVION出血的围手术处理给药的指导。
常规预防

对患者≥12岁，推荐剂量是25-40 IU IDELVION每kg体重每7天。用这个方案被良好控制患者可被转至一个14天间隔在50-75 IU IDELVION每kg体重[见临床研究(14)]。
对患者<12岁，推荐剂量为40-55 IU每kg体重每7天。
根据个体反应调整给药方案。
2.2 制备和重建
提供一下操作步骤作为对IDELVION制备和重建的一般指导原则。
● 进行一下操作时总是在清洁表面工作和洗手。
● 重建操作期间使用无菌术。.
●用在药盒中提供的稀释液(注射用无菌水)和转移装置(Mix2Vial)重建IDELVION。
● 为给药，还将需要一个注射器和适宜的针头(不提供)。
● 混合前确保IDELVION的小瓶和注射用无菌水是在室温。
● 如表3中描述进行重建。

2.3 给药
仅为静脉注射。
● 不要在相同管道或容器中与其他药物产品混合或给予IDELVION。
● 任何时候溶液和容器允许，给药前肉眼观察最终溶液有无颗粒物质和变色。如被观察到颗粒物质或变色不要使用。
● 附着的注射器含重建的IDELVION溶液至一个无菌输注组件通过静脉注射给予。采用输注速率对每位患者舒适水平，不要超过10 mL每分钟。
● 在室温和重建的4小时内给予IDELVION。遗弃任何未使用产品。
3 剂型和规格
IDELVION是浅黄色至白色冻干粉在一次用小瓶内供应含标示量250，500，1000，或2000 IU 的因子IX效力。在各个小瓶和纸盒上标注实际的因子IX效力。
4 禁忌证
对IDELVION，或其组分，包括仓鼠蛋白曽有危及生命超敏反应的患者禁忌IDELVION[见警告和注意事项(5.1)]。
5 警告和注意事项
5.1 超敏性反应
超敏性反应，包括过敏反应是可能的。超敏性反应的早期征象，可能进展至过敏反应包括血管水肿，胸部紧迫感，低血压，全身性荨麻疹，喘息，和呼吸困难。如发生超敏性症状，立即终止给药和开始适当治疗。
IDELVION含痕量的中国仓鼠卵巢(CHO)蛋白质。用这个产品治疗的患者可能发生对这些非-人哺乳动物蛋白质的超敏性。
5.2 中和抗体
可能发生对因子IX中和抗体(抑制剂)的形成。为中和抗体(抑制剂)的发生发展通过适当临床观察或实验室测试监视所有用IDELVION治疗的患者。如未达到预期血浆因子IX活性水平，或如用一个适当剂量未能控制出血，进行一种分析测量因子IX抑制剂浓度。
有因子IX抑制剂患者如再-暴露于因子IX是处在严重超敏性反应或过敏反应的增加风险。经受过敏反应患者评价对一种抑制剂的存在和严密监视有抑制剂患者对急性超敏性反应的体征和症状，尤其是暴露于产品的早期期间[见警告和注意事项(5.1)]。
5.3 血栓栓塞并发症
当使用含因子IX-产品可能发生血栓栓塞(如，肺栓塞，静脉血栓形成，和动脉血栓形成)。因为随使用因子IX产品对血栓栓塞潜在的风险，当给予IDELVION至有肝病，纤维蛋白溶解，围手术期状态，或对血栓栓塞事件或弥散性血管内凝血风险因子患者时监视血栓栓塞和消耗性凝血病的早期征象。
5.4 肾病综合征
在有因子IX抑制剂和一个过敏反应史血友病B患者意向免疫耐受性诱导后曽报道肾病综合征。尚未确定对免疫耐受性诱导使用IDELVION的安全性和疗效。
5.5 监测实验室测试
● 通过一阶段凝固分析监视因子IX血浆水平以确证已实现和维持适当的因子IX水平[见剂量和给药方法(2.1)]。因子IX活性分析结果随在分析系统所用活化部分凝血活酶时间(APTT)试剂可能变化[1]。例如，基于高岭土aPTT试剂与其他试剂一起被设计表现低反应性对狼疮抗凝剂2曽显示导致比根据标记预期回收效力约较低50%。
●对其他重组因子IX产品有一致相似发现，在低因子IX水平用常用aPTT试剂发生在IDELVION加标样品中高估因子IX活性(均数高估32%)[3]。
●如期望因子IX活性血浆水平是未达到，或如用IDELVION的推荐剂量出血未被控制监视患者抑制剂的发展。使用分析确定如一个因子IX抑制剂是存在应Bethesda单位(BUs)被点滴调整。
6 不良反应
在临床试验中报道的最常见不良反应(发生率≥1%)是头痛。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在五项多中心，前瞻性，开发临床试验用IDELVION，111例以前治疗过患者(PTPs；暴露至一个含因子IX产品共 ≥100暴露天)接受至少一次IDELVION输注作为出血发作按需治疗的部分，重大和次要外科，牙科，或其他侵入性操作的围手术处理，常规预防，或药代动力学评价。27例儿童为<12岁，9例青少年为12至<18岁，和75例成年为≥18至≤65岁。跨越中位600天(范围：25至1,288天)被给予总共8,274次注射。
在表4中列出在>0.5%受试者中发生的不良反应。

6.2 免疫原性
所有受试者被监视对rIX-FP(特定地rFIX，pdFIX和白蛋白)抑制性和结合抗体，和结合抗体至CHO宿主细胞蛋白在以下时间点：在筛选时，在2-4周，首次输注IDELVION后12周，其后每3个月(在儿童中对结合抗体每6个月)。在IDELVION输注后任何时间点没有受试者发生对因子IX，白蛋白和CHO蛋白质因子IX的抗体，或对非-中和抗体。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一个分析中抗体的观察阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，它可能是误导去比较在本研究中上面描述的对IDELVION抗体的发生率与在其他研究中或与其他产品抗体的发生率比较。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有IDELVION使用的数据告知药物关联风险。未利用IDELVION进行动物生殖研究。不知道当给予IDELVION妊娠妇女是否能致胎儿危害或影响生殖能力。仅有明确需求才应给予妊娠妇女IDELVION。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
8.2 哺乳
风险总结
关于IDELVION的排泄在人乳汁中，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生产的影响没有信息。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对IDELVION临床需求和哺乳喂养婴儿来自IDELVION或来自母体潜在情况的任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
在临床研究包括34例受试者<18岁，每7天用IDELVION预防给药是成功地预防自发性出血发作按需治疗[见临床研究(14)]。这些中，7例受试者为 ≥12和<18岁；5例这些受试者转至一个10-或14-天预防给予IDELVION。在受试者<18岁当与成年比较安全性图形中无明显差别[见不良反应(6.1)]。
与成年比较，增量rIX-FP恢复是略微较低和体重-校正的去除率似乎较高。儿童可能有较高的因子IX体重-校正的清除率，较短半衰期，和较低的回收率。在这些患者中可能需要较高剂量每公斤体重或更频给药[见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)]。
8.5 老年人使用
IDELVION的临床研究没有包括受试者超过65岁以确定是或否他们反应不同于较年轻受试者。
11 一般描述
IDELVION，凝血因子IX(重组)，白蛋白融合蛋白(rIX-FP)是一种无菌，无热原，冻干粉将被用注射用无菌水(sWFI)重建为静脉给药。可得到IDELVION在一次用小瓶含标示量250，500，1000，或2000 IU的用枸橼酸钠，聚山梨醇80，甘露醇和蔗糖制剂化的因子IX。在每个小瓶标记因子IX活性以IU的实际量。冻干粉的重建后，所有剂量强度规格都产生一个清澈，黄色至无色溶液。IDELVION不含防腐剂。
在IDELVION中活性成分，重组人凝血因子IX白蛋白融合蛋白，是一种通过重组DNA技术生产的纯化蛋白质。它是通过重组白蛋白与重组凝血因子IX的基因融合生成。人白蛋白的cDNA与人凝血因子IX的cDNA的基因融合，使基因产物将表达如同一个单一重组蛋白指定为rIX-FP。IDELVION的因子IX部分是与人血浆-衍生因子IX的Thr148等位基因形式相同。因子IX和白蛋白部分间可裂解的连接物是衍生自在天然因子IX中的内源性激活肽。rIX-FP在循环中保留完整直至因子IX被活化，于是白蛋白从因子IX被裂解，释放被活化的因子IX(FIXa)当对凝固它被需要时。
IDELVION的制造没有使用来自人或动物来源的材料。IDELVION是一个糖蛋白由1018个氨基酸组成通过遗传工程中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。CHO细胞系分泌rIX-FP至确定的细胞培养介质不含激素和rIX-FP蛋白通过一个过程不需要用单克隆抗体试剂纯化。制造过程掺入三个确证的病毒清除步骤，包括通过溶剂/去垢剂处理病毒灭活和通过过滤去除病毒。
效力表达以国际单位用一个体外基于aPTT一-阶段凝固分析对CSL Behring公司制造参比标准测定。这个内部效力标准曽对世界卫生组织国际标准(WHO)对因子IX浓缩物通过一个一-阶段凝固分析使用合成二氧化硅和基于合成磷脂-试剂被校正。
12 临床药理学
12.1 作用机制
IDELVION是一种重组蛋白质暂时地取代为有效止血需要的缺失的凝血因子IX。IDELVION是重组凝血因子IX和重组白蛋白基因上融合组成。与重组白蛋白融合延长了因子IX的半衰期[见一般描述(11)和临床药理学(12.3)]。
12.2 药效动力学
IDELVION的给予增加因子IX 血浆水平和可暂时地纠正患者中凝血缺陷。
12.3 药代动力学
成年≥18岁
静脉注射单剂量的25，50或75 IU/kg后评价IDELVION的药代动力学(PK)图形。PK参数是根据通过一阶段凝固分析测量血浆因子IX活性。为了PK分析在给药前和给药后至336小时(14天)收集血样品。
表5提供单次25 IU/kg，50 IU/kg，或75 IU/kg剂量后IDELVION的药代动力学参数。

单次或重复给药共直至30周后IDELVON PK参数是相似。
受试者<18岁
在5例青少年(12至<18岁)和27例儿童(0至<12岁)在开放，多中心研究一个静脉注射IDELVION 50 IU/kg后评价IDELVION的药代动力学参数。在给药前和在给药后多个时间点直至336小时(14天)收集PK样品。
表6总结了来自儿童数据32例受试者，0至<18岁计算的PK参数。估算的参数是根据血浆因子IX活性跨越时间图形。与成年比较，在儿童中增量回收是较低(15%至27%)和体重-校正清除率是较高(45%至62%)。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行非临床研究评价IDELVION的致癌性潜能。
在动物中每天给予共28天用最大推荐的预防性临床剂量75 IU/kg IDELVION的6.7倍，未观察到生殖器官中肉眼或显微镜病理学。未进行IDELVION给药后关于生育力损伤的动物研究。
14 临床研究
在一项前瞻性，开放，多中心临床研究63例有血友病B男性以前治疗过患者(PTPs)(≤2%内源性因子IX活性)中评价IDELVION的安全性和疗效。患者接受至少一次IDELVION输注作为出血发作的按需治疗的部分，重大和次要手术的围手术处理，牙科，或其他侵入性操作，常规预防一次每7-，10-或14-天间隔，或药代动力学评价。受试者为年龄12至61岁；包括7例青少年受试者年龄12至17。受试者被治疗共至27个月。
出血发作的按需控制和预防
总共358次出血事件被用IDELVION治疗。他们中，204 (57%)出血事件为自发性，140(39%) 事件为创伤性和14(4%)事件为未知。此外，总共267(75%)发作为关节出血事件。
由研究者对各出血发作根据极佳，良好，中等，或差/无反应一个4-点评分评估总体治疗疗效。在表7中总结了IDELVION对出血发作按需控制和预防的疗效。

出血的围手术处理
在三项临床研究中，13例受试者接受IDELVION对15次外科手术围手术处理。剂量是根据受试者的PK和对治疗的临床反应被个体化。15次外科手术包括一次双乳房切除术，四次膝置换，1次痔切除术，一次鼻整形术，一次痣切除，一次踝关节置换术，一次内窥镜粘膜切除术，四次复杂牙科手术和一次无并发症牙科手术。2/4牙科手术是在儿童<12岁进行。
IDELVION在围手术处理疗效分析包括12次手术在10例12和61岁间以前治疗过患者(PTPs)和3次外科手术在3例儿童<12岁进行一个重大或次要外科手术，包括牙科手术。止血是由研究者/外科医生在在伤口缝合时评估(手术中评估)，手术后72小时或在出院时和在手术子研究结束时利用一个：极佳，良好，中等或无的4-点评分。15次手术中包括在止血反应的手术中评估，12次手术被评估为极佳(n=11)或良好(n=1)，而三次次要手术没有计分。在出院时或手术子研究结束时，14次外科手术有极佳(n=13)或良好(n=1)的计分，而一次手术没有被计分。.
常规预防
用IDELVION治疗的63例受试者中，在研究的头6个月期间23例以前治疗过患者(PTPs)仅是为出血发作治疗接受IDELVION。这些以前治疗过患者(PTPs)的19例转至每周一次预防与另外中位时间10个月。
根据为按需治疗用IDELVION治疗的和每周预防19受试者的分析，中位按年计算的自发性出血率(AsBR)预防治疗期间为零(范围：0至4.2)，当与按需治疗期间比较为15.4(范围：2至39.5)。根据Poisson模型，用IDELVION预防治疗导致按年计算的自发性出血率减少96%。
预防治疗期间中位按年计算的出血率(总ABR – 自发性和创伤性)为1.6；(范围：0至21.1)，当与按需治疗期间19.2；(范围：2至46.1)比较。根据Poisson模型，用IDELVION预防治疗导致在按年计算的出血率减少89%。

40例受试者接受每周常规预防。37例受试者完成6个月是每周1次预防。这些中，21例受试者转至一个14-天间隔用50-75 IU/kg的IDELVION用一个中位时间12.7个月。转用前，这些21例受试者是被用IDELVION很好控制(转用前1个月不需要剂量调整或经受自发性出血和被维持在一个预防剂量≤40 IU/kg每7天)。
对21例用每周治疗和14-天预防受试者中位AsBRs分别为零(范围：0至4.5)和零(范围：0至7.3) (总结在表9)。此外，对7例用每周治疗受试者和10-天预防中位AsBRs分别为零(范围：0至0)和零(范围：0至0.9)。

15 参考
1. Wilmot HV，Hogwood J，Gray E. recombinant factor IX：discrepancies between one-stage clotting和chromogenic assays. Haemophilia 2014，1-7.
2. Fritsma GA，Dembitzer FR，Randhawa A，et al. Recommendations for Appropriate Activated Partial Thromboplastin Time Reagent Selection and Utilization. Am J Clin Pathol 2012;137:904-908.
3. Sommer JM，Buyue Y，Bardan S，Peters RT，Jiang H，Kamphaus G，Gray E，Pierce GF. Comparative field study：impact of laboratory assay variability on the assessment of recombinant factor IX Fc fusion protein(rFIXFc) activity. Thrombosis and Haemostasis 2014，112(5):932-40.
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
IDELVION被供应以一种冻干粉在一次用小瓶含标记量因子IX活性，以国际单位(IU)表示。
IDELVION被包装有2.5 mL(为重建的250，500或1000 IU小瓶)或5 mL(为重建的2000 IU 小瓶)注射用无菌水，USP，一个Mix2Vial滤器转移组件，和一个无菌酒精拭子。组分没有用天然橡胶乳胶制造。

贮存和处置
● 贮存IDELVION在其包装避光保护。
● 贮存IDELVION包装在冰箱或在室温2-25°C(36至77°F)。不要冻结。
● 不要使用超出在纸盒和小瓶标签印刷失效日期的IDELVION或注射用无菌水为注射稀释液。
17 患者咨询资料
● 忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料和使用指导)。
● 忠告患者报告IDELVION给药后任何不良反应或问题至他们的卫生保健提供者。
● 告知患者超敏性或过敏反应的早期体征和症状(包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸部紧迫感，喘息，和低血压)，指导患者终止IDELVION的使用和联系其卫生保健提供者和/或如这些症状发生寻求立即紧急医护[见警告和注意事项(5.1)]。
● 忠告患者联系其卫生保健提供者或血友病治疗中心为进一步治疗和/或评估如他们经受对因子IX替代治疗缺乏临床反应，因为在某些病例中这可能是一个抑制剂的表现[见警告和注意事项(5.2)]。