第一个囊性纤维化的固定剂量复方制剂ORKAMBI(lumacaftor/ivacaftor)获得欧盟的上市批准
欧盟委员会已授权营销 ORKAMBI(lumacaftor/ivacaftor)，这是第一个从根本原因出发来治疗治疗囊性纤维化(CF)的药，用于年龄在12岁以及12岁以上患有F508del突变两种变体的患者。而这种情况，这类病人在欧洲，有大约12000人。Vertex现在开始跨欧洲联盟 (欧盟)，逐个国家申报审批流程。
贝尔法斯特女王大学的生物医学与牙科医学院院长Stuart Elborn，医学博士，还是一位临床3期TRAFFIC研究的领头人，说，'对于囊性纤维化患者，这种病是终身的战斗，再加上多次因肺部感染住院，会变得逐渐更加严重。到目前为止，患有F508del 突变的两个变体的人仅有的对症状和对疾病并发症的治疗， Lumacaftor和ivacaftor的组合代表在囊性纤维化治疗的一步改变，它指出来这些病人这一疾病的根本原因。通过这样做，它显示了非凡的意义和源源不断的利益.
今天的批准基于先前宣布的两个24周全球临床3期的研究数据，TRAFFIC和TRANSPORT，并附加临时24周数据从随后扩展研究，取得了相应的进展。年龄在12岁以及12岁以上患有F508del 突变两种变体的患者，已经接受了标准治疗。在TRAFFIC和TRANSPORT的研究，招收超过 1100名患者，那些有lumacaftor和 ivacaftor结合治疗经验显著改善肺功能。病人也经历了身体质量指数(BMI)的显著改善和减少肺急性加重期 (急性肺部感染) 包括那些需要住院和静脉抗生素的使用的患者。
注：本品德国和英国上市，采购以在线咨询为准

包装规格
片剂[盒]
200mg/125mg
56片（2板*28片）。
28片
112片（4板*28片）。
生产厂家：Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

Orkambi 200 mg/125mg film coated tablets(ivacaftor and lumacaftor)
Indikationen
Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab zwölf Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind.
Wirkmechanismus
Das Krankheitsbild der Mukoviszidose beruht auf Mutationen im CFTR-Gen, die zu einem Mangel oder Defekten im CFTR-Protein führen. Dieses fungiert als Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, was zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR-Protein, die die Zelloberfläche erreicht, funktioniert zudem nicht richtig (geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals; defektes Gating).
Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor. Es wirkt direkt auf F508del-CFTR ein, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der den Chloridtransport steigert, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals an der Zelloberfläche erhöht.
Im Verbund erhöhen Lumacaftor und Ivacaftor die Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche. Die Folge ist ein erhöhter Chloridionen-Transport. Die genauen Mechanismen sind nicht bekannt.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Dosis sind zwei Tabletten (eine Tablette enthält 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) peroral alle zwölf Stunden (Tagesgesamtdosis 800 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor).
Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) sollten zwei Tabletten morgens und eine abends schlucken (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor). Wichtig ist, dass der Patient die Tabletten nicht zerkaut, zerbricht oder auflöst und sie mit einer fetthaltigen Speise einnimmt.
wichtige Wechselwirkungen
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, während die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache anstieg.
Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn eine Therapie mit CYP3A-Inhibitoren beginnt. Wird hingegen mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Woche auf eine Tablette täglich (Tagesdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren. Danach kann die empfohlene Tagesdosis genommen werden. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin wird nicht empfohlen. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren ist keine Dosisanpassung nötig.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien zu Lumacaftor waren Dyspnoe, Diarrhö und Übelkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 0,5 Prozent der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse wie erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie. Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht auszuschließen ist, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung, dann alle drei Monate im ersten Therapiejahr und danach jährlich empfohlen. Hatten die Patienten bereits früher erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinwerte, ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht.
Die Kombination wurde nicht bei Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Orkambi sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Orkambi basiert auf zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mehr als 1100 Patienten über 24 Wochen und einer offenen Verlängerungsstudie. Alle Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation. Zusätzlich zur Standardmedikation erhielten sie entweder Placebo oder einmal täglich 600 mg oder zweimal 400 mg Lumacaftor, jeweils plus zweimal 250 mg Ivacaftor. Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 (forciertes Einsekunden-Ausatemvolumen in Prozent vom Sollwert) vom Ausgangswert bis Woche 24.
Unter der Medikation verbesserte sich die Lungenfunktion, gemessen als ppFEV1, in beiden Studien statistisch signifikant. Der Effekt setzte schnell ein und war unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung und Geschlecht. Bei Studienende war der Anteil der Patienten ohne pulmonale Exazerbationen (akute Lungeninfektionen) bei den mit Verum behandelten Patienten signifikant höher als im Placebo-Arm. Die günstigen Effekte blieben in der offenen Verlängerungsstudie erhalten.
Hintergrundinfos
Cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch defekte oder fehlende CFTR-Proteine infolge von Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird. CFTR-Proteine formen einen Kanal in der Zellmembran, der entscheidend für den Wasser- und Salzhaushalt verschiedener Organe und Gewebe ist, zum Beispiel von Lunge, Pankreas oder Geschlechtsorganen.
Das CFTR-Gen wird aus zwei Allelen konstituiert. CF-Kinder haben ein defektes CFTR-Allel von jeweils einem Elternteil vererbt bekommen. Die Allele können entweder die gleiche Mutation haben, also homozygot für die F508del-Mutation sein (F508del/F508del), oder jedes Allel kann eine unterschiedliche Mutation tragen (Heterozygotie, zum Beispiel G551D/F508del). Bei CF-Patienten sind immer beide Allele betroffen (rezessive Erkrankung).
Besonderheiten
Orkambi ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern.
Orkambi ist verschreibungspflichtig.
http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/31534