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【商品名】妥泰 【通用名】托吡酯片 【英文名】TopiramateTablets 【汉语拼音】tuotai 【主要成份】托吡酯Topiramate 【性状】托吡酯的化学名称为2,3:4,5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式为C12H21NO8S，分子量为339.36。本药为薄膜衣片。 【适应症】本品用于初诊为癫痫患者的单药治疗，或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。 【用法用量】 对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。片剂不要拈碎。本品治疗成人和儿童部分性癫痫发作有效。在对照的加用治疗试验中，已证实托吡酯血浆浓度与临床疗效无相关性。尚无证据证明托吡酯在人类中有耐受性，在成人部分性癫痫发作患者中进行的剂量范围研究得出，剂量大于400mg/日(600、800和1000mg/日)并不增加疗效。 应用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平可能需要调整本品的剂量。进食与否皆可服用本品。 加用治疗：成人(17岁及以上)：作为加用治疗，推荐本品日总量为400mg/日，分2次服用。日剂量200mg/日的疗效不一致且低于400mg/日的疗效。推荐治疗从50mg/日开始，逐渐调整到有效剂量。尚未进行日剂量大于1600mg的研究。 推荐的托吡酯剂量调整速度： 2-16岁儿童患者：作为加用治疗，推荐本品日总量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应在第1周从25mg开始(或更少，根据剂量范围1-3mg/kg/日)，在晚间服用。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日(分2次给药)，直到达到最佳的临床反应。剂量的调整应根据临床结果进行。 单药治疗： 当撤出其他合用的抗癫痫药物而转用托吡酯单药治疗时，应考虑撤药对癫痫控制的影响。除非因安全性考虑要快速撤出其他抗癫痫药物，一般情况下，应缓慢撤药，建议每2周约减掉1/3的药量。当撤出酶诱导类药物时，托吡酯血药浓度会升高，出现临床症状时，应降低托吡酯的服用量。 成人(17岁及以上)：剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周。随后，每周或每2周增加剂量25-50mg，分2次服用。如果患者不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。 成人：托吡酯单药治疗，推荐日总量为100mg，最高为500mg。部分难治型癫痫患者可以耐受每日1000mg剂量。上述推荐的剂量适用于所有成人包括老年人和无肾脏疾患的患者。 2-16岁儿童患者：剂量调整应从每晚0.5-1mg/kg给药开始，服用1周后，每间隔1-2周递增0.5-1mg/kg/日(分2次服用)。如果儿童不耐受，应调整剂量方案，或降低剂量增加量，或延长剂量调整时间间隔。剂量应根据临床疗效进行调整。本品单药治疗，推荐日总量为3-6mg/kg/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。 肾功能受损患者：推荐肾功能受损的患者(肌酐清除率<70mL/min/1.73m2)服用通常成人剂量的一半。这些患者可能需要稍长的时间达到每个剂量的稳态。 进行血液透析的患者：托吡酯以正常人4-6倍的速度经血液透析清除，因此，延长透析时间可能会导致托吡酯浓度降至维持其抗癫痫疗效所需的浓度以下。为避免血液透析时托吡酯血浆浓度迅速下降，可能需补充托吡酯剂量。实际上，剂量调整应考虑透析时间、透析系统的清除速度，以及透析患者肾脏对托吡酯有效的清除率。 肝病患者：托吡酯在肝受损患者体内的清除可能降低，此类患者应慎用本品。 【药物过量】 曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视力模糊、复视、精神损害、嗜睡、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕、和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有多种药物(包括本品)过量后死亡的报告。本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。1名服用了96-110g托吡酯的患者因昏迷20-24小时被送入医院，3-4天后完全恢复。 治疗：本品急性中毒时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品，还可以采取适当的支持性治疗，血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法，患者应大量补水。 【服药与进食】服药不受进食影响 【禁忌】已知对本品过敏者禁用。 【注意事项】 包括本药在内的抗癫痫药物应逐渐停药，以使癫痫发作频率增高的可能性减至最低。在成人的临床试验中，每周减量100mg/日。某些病人在无并发症的情况下停药过程可加速。 原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天，而肾功能正常的患者只需4-8天。 对所有患者的剂量调整均应依据临床疗效进行(如控制发作，避免副作用)，并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。 服用托吡酯时应保持足够的饮水量。足够的饮水可以减少肾结石发生的风险。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时，保持适当的饮水量可以减少与发热有关的不良事件。 情绪障碍/抑郁：在使用本品的治疗中，曾观察到情绪障碍和抑郁的发生率有所增加。 自杀性企图：在双盲临床试验中，本品组自杀性企图的发生率为0.003(13例/3999患者)。安慰剂为0(0例/1430患者)。在本品治疗双相情感障碍的临床试验中，曾有一个自杀病例的报告。 肾结石：某些患者，尤其是伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾绞痛、肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。肾石病的危险因素包括既往肾结石以及具有肾石病和高钙尿的家族史。但在托吡酯治疗期间，这些危险因素均未被证明可确实导致肾石形成。此外，患者服用的其它与肾石形成有关的药物可能也会增加此风险。 肝功能不全：肝功能受损的患者应慎用本品，因其对本品的清除可能下降。 营养补充：若使用本品时体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。 对驾驶及操作机器能力的影响：与所有抗癫痫药物一样，托吡酯作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状。这些不良事件虽然是轻度或中度，但均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。 假性近视和继发性闭角型青光眼综合征：接受托吡酯治疗的患者中有报道出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降和/或眼睛痛。眼科医生的发现包括近视、前房变浅、眼充血(发红)和眼内压升高，伴有或不伴有瞳孔扩大。这些症状可能与眼部渗出物导致晶状体和虹膜的前移，以及继发性闭角型青光眼有关。症状一般在开始托吡酯治疗的1个月内发生。与在40岁以下人群中发病率较低的原发性窄角型青光眼相比，在儿科及成人患者中均有与托吡酯有关的继发性闭角型青光眼的报道。治疗包括经治医生应立即停止给予托吡酯，并采取适当措施降低眼内压。这些措施通常会使眼内压降低。 注：任何病因引起的眼内压升高，如果不进行治疗，可能导致严重的后遗症，包括永久失明。 代谢性酸中毒：伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒(即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱中毒)可能与使用托吡酯治疗有关。血清重碳酸盐水平的降低可能是由于托吡酯对肾脏碳酸酐酶有抑制作用，尽管重碳酸盐水平的降低可出现于治疗过程中的任何阶段，但一般出现于治疗早期，且通常为轻中度(在成人剂量为100mg/日或以上，儿童剂量约为6mg/kg/日时，平均降低4mmol/L)，极个别患者重碳酸盐水平降至10mmol/L以下。易导致酸中毒的条件或治疗(如肾脏疾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、外科手术、酮体生成饮食或某些药物)可能会加强托吡酯降低重碳酸盐水平的作用。 儿童慢性代谢性酸中毒可影响生长发育，尚未就托吡酯对儿童或成人生长及骨相关后遗症的作用进行系统性研究。建议在托吡酯治疗中酌情进行包括血清重碳酸盐水平检测在内的适当评价。如有代谢性酸中毒出现并持续，应考虑降低托吡酯剂量或逐渐停药。 【儿童用药】参见【用法用量】中“2-16岁童”部分。 【老年患者用药】老年患者用药同成人。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 与其它抗癫痫药物相同，托吡酯在对小鼠、大鼠和家兔进行的试验中显示了致畸性。在对大鼠进行的试验中，托吡酯可通过胎盘屏障。未在妊娠妇女中进行托吡酯片的研究。然而，只有在潜在利益超过对胎儿可能的风险时才可在妊娠期应用托吡酯片。 托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。在研究中未对托吡酯在人乳中的排泄进行评价，对患者有限的观察显示了托吡酯会经母乳排出。由于许多药物可经人乳排泄，哺乳期妇女用药应权衡利弊，用药期间应停止哺乳。药物上市后曾有个例报道，妊娠妇女单用或与其它抗癫痫药合并服用时，新生男婴出现尿道下裂，但未发现该不良事件与托吡酯具有相关性。 【不良反应】 加用治疗临床研究： 由于托吡酯通常与其它抗癫痫药合用，因此不可能确定是哪种药物或是哪几种药物与不良事件有关。 另外，有些不良事件虽发生率不高，但认为可能和药物有关的有：味觉倒错、激越、认知障碍、情感不稳定、协调异常、步态异常、冷漠、精神病或精神障碍、攻击反应或行为、自杀性意念、白血球减少和肾结石。个别血栓栓塞不良事件的病例虽有报导，但其与药物的相关性尚不明确。 儿童患者：几个双盲临床试验结果发现：发生率大于或等于5％，且治疗组发生率大于安慰剂组的不良事件有：嗜睡、厌食、疲乏、神经质、损伤、人格障碍、专心/注意困难、攻击反应、体重减轻、步态异常、情绪障碍、共济失调、唾液增多、恶心、记忆障碍、多动症、头晕、言语及相关障碍和感觉异常。 另外，有些不良事件虽发生率不高，但认为可能和药物有关的有：情感不稳定、激越、冷漠、认知障碍、精神运动迟缓、意识错乱、幻觉、抑郁和白血球减少。 单药治疗临床研究： 单药治疗中不良事件发生率及类型与加用治疗基本一致。只有感觉异常及疲乏的发生率要低于或近似于加用治疗。 成人：几个双盲临床试验，结果发现治疗组发生率大于或等于10％不良事件有：感觉异常、头疼、疲乏、头晕、嗜睡、体重减轻、恶心及厌食。 儿童：几个双盲临床试验，结果发现治疗组儿童发生率大于或等于10％的不良事件有：头痛、疲乏、厌食及嗜睡。 上市后不良事件报道：单独或合并其它药物使用托吡酯时出现过几例肝酶升高的报道。在合并使用托吡酯的患者中有几例肝炎及肝功能衰竭的报道。曾有大疱样皮肤及粘膜反应(包括多形红斑、天疱疮、史-约综合征和中毒性表皮坏死松解症)的个别报告，这些报告中的多数患者都服用了与疱样皮肤及粘膜反应有关的其它药物。 罕见少汗的报道，主要出现在儿童中。极罕见自杀性意念、企图或自杀的报告。罕见代谢性酸中毒的报道。 【药物相互作用】在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。 托吡酯片对其它抗癫痫药物的作用： 托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(CYP2Cmeph)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。 一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100-400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。 其它抗癫痫药物对托吡酯片的影响： 苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。 这些相互作用的结果综述如下：与苯妥英合用，个别患者血浆苯妥英浓度增加，托吡酯血药浓度降低。与卡马西平(CBZ)合用，托吡酯血药浓度降低。与丙戊酸合用，对两药的血浆药物浓度无影响。与苯巴比妥、扑痫酮未进行药物相互作用的研究。 与其它药物的相互作用： 地高辛：一项单剂量临床研究发现因同时服用托吡酯，地高辛血清药-时曲线下面积下降12％。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。 口服避孕药：在一项与口服避孕药(1mg炔诺酮/35ug炔雌醇复方制剂)的药代动力学相互作用的研究中，只使用托吡酯一种抗癫痫药，且其剂量在50-200mg/日时，没有引起两种避孕药成分的血浆AUC值发生统计学意义的显著变化。在另外一项研究中发现，当托吡酯与丙戊酸合用，且托吡酯剂量为200、400及800mg/日时，炔雌醇的血浆AUC值显著降低，降低幅度分别为18%、21％及30％。在这两项研究中(托吡酯剂量范围为50-800mg/日)，托吡酯对炔诺酮的血浆AUC值均不产生显著影响。在200-800mg/日托吡酯剂量范围内，炔雌醇血浆AUC值的降低与托吡酯给药剂量有相关性，但在50-200mg/日剂量范围内此关系却并不显著。但以上这些变化的临床意义并不显著。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，从而增加非月经性出血的可能。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。 氢氯噻嗪：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用氢氯噻嗪(每日25mg)与托吡酯(每日2次，每次96mg)的稳态药代动力学特性。研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。临床检验结果显示，单独使用托吡酯或氢氯噻嗪后，血钾浓度有所降低，其降低程度大于两药物合用造成的血钾降低程度。 中枢神经抑制剂：未进行过本品与乙醇或其他中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议本品不要与乙醇或其他中枢神经抑制剂同服。 二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍Cmax和AUC0-12h的平均值分别增加了18％和25％，而CL/F平均值下降了20％，但托吡酯并不影响二甲双胍的Tmax。托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。 匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的Cmax和AUC分别下降13%和16%，活性酮基代谢产物的Cmax和AUC均下降60%。尚不知这些现象的临床意义。当本品与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。 其它药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用托吡酯片时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。 其它药物相互作用药代动力学研究：在临床研究中评价了托吡酯与其它药物的潜在药代动力学相互作用，研究结果汇总如下： 与阿米替林合用，代谢产物去甲替林的Cmax和AUC升高29%；与双氢麦角胺(口服和皮下给药)合用，对两药的Cmax或AUC无影响(变化量≤15%)；与氟哌啶醇合用，其还原代谢产物AUC升高31%；与普萘洛尔合用，4-羟基普萘洛尔Cmax升高17%(普萘洛尔剂量每日2次，每次50mg)，而托吡酯的Cmax升高16%，AUC升高17%(普萘洛尔剂量每日2次，每次80mg)；与舒马曲坦(口服和皮下给药)，对其Cmax或AUC无影响(变化量≤15%)；与苯噻啶合用，对两药的Cmax或AUC无影响(变化量≤15%)。试验室检验：临床试验数据显示，使用托吡酯时血清碳酸氢盐水平会平均减少4mmol/L。 【FDA妊娠分级】C级:动物研究证明药物对胎儿有危害性(致畸或胚胎死亡等)，或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。 【用药须知】请勿将片剂拈碎，服用本药时不受进食的影响。 【药理作用】 托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行的电生理和生化研究中，发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的的作用；托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。 上述作用不被苯二氮类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮类药物明显不同，它可能是调节苯二氮不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸)亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1-200M范围内与浓度相关，1-10M为产生最小作用的浓度范围。 此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。 对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。 【毒理研究】 在小鼠、大鼠、犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明，托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时)，并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。 在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化(口服托吡酯剂量增至120mg/kg/日，24个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。 尽管在剂量较低时(8mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100mg/kg/日时，仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生殖能力有影响。 与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和兔子有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎儿重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组(20、100和500mg/kg/日)发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至20mg/kg/日时，即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔体重和/或骨骼骨化减少)。在400mg/kg/日以上剂量时，可观察到致畸作用(肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量低至10mg/kg/日时，即可观察到剂量相关的母体毒性，低至35mg/kg/日时，可观察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日时，可观察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。 在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时，对仔鼠的影响表现为出生体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在一组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。 【药代动力学】 与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。 托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。 托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯100mg后，可在2-3小时(Tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)1.5ug/mL。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率为81％。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4ug/mL以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100-1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50％。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。 在健康志愿者中托吡酯被少量代谢(约等于20％)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50％的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3％。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。 在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81％)。约有66％的14C-托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18mL/分和17mL/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20-30mL/分。 托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在4-8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax为6.76ug/mL。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血浆消除半衰期约为21小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量100mg的国产和进口托吡酯片，半衰期分别为30.19±5.01h和31.07±4.67h)。口服托吡酯100-400mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。 对于肾功能不全的患者(CLcr≤60mL/分)，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。 12岁以下儿童药代动力学：儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。 【贮藏】避光，干燥，室温密闭保存。 【有效期】3年。 【规格】100mgx60片 【批准文号】国药准字H20020557 【生产厂家】西安杨森制药有限公司 |
