ADF 30001研究是ADV治疗中国HBeAg阳性CHB患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期及延长期临床研究,共纳入480例HBeAg阳性CHB患者。
该研究分为3组,PAAA组(安慰剂→ADV→ADV→ADV,120例)、AAAA组(ADV→ADV→ADV→ADV,240例)、AAPA组(ADV→ADV→安慰剂→ADV,120例)。各组患者均经4个阶段的治疗,即双盲期1(12周)→开放治疗期(28周)→双盲期2(12周),之后全部开放继续ADV治疗至4年。
研究共入组480例患者,平均年龄30岁,HBV DVA中位值为8.8 log10 copies/ml,患者基线特征如表1所示。474、456、443和421例患者分别完成了1、2、3、4年的研究。
表1 入组患者基线特征
* 患者根据ALT筛查值入组本研究。ALT:丙氨酸氨基转移酶;ULN:正常上限
贺维力治疗中国HBeAg阳性CHB患者4年的疗效和安全性最新结果
APASL 2008年会报告了ADF 30001 4年中国研究的最新结果(表2,图1、2)。
结果显示,ADV治疗 4年,有15.2%(73/480例)的患者达到了持续HBeAg血清学转换。73例患者中有60例终止ADV治疗,其中17例患者出现病毒学突破,并重新开始ADV治疗。1%(5/480例)患者(都在AAAA治疗组)发生HBsAg消失,其中4例患者同时发生HBsAg血清学转换。
报告出现药物相关不良事件的患者为9.4%(45/480例),仅1.7%因之停药。发生严重不良反应(SAE)的患者仅有6.4%(31/480例),其中仅2例被研究人员认为与药物治疗有关。2例致死性SAE的死因分别是急性肝衰竭和胃癌。0.6%(3/480例)患者血肌酐水平升高>0.5 mg/dl,仅有2例患者峰值超出正常范围。
表2 贺维力治疗中国HBeAg阳性CHB患者52周、104周、156周和208周的疗效
Roche Amplicor法检测,最低检测限300 copies/ml。
HBeAg降至不可检测水平,HBeAb升至可以检测水平。
仅分析了两个连续使用ADV的治疗组,排除了在40~52周使用安慰剂的组。
贺维力治疗中国HBeAg阳性CHB患者4年的耐药性最新结果
在研究期间,每年结束时分析患者血样本,对于发生HBV DNA突破(HBV DNA水平从治疗最低值升高≥1.0 log10 copies/ml)的患者,检测与ADV耐药有关的N236T或A181V的突变。
结果表明,ADV的耐药发生率较低,第1、2、3、4年的累计耐药发生率分别为0%、1.3%、5.4%和10.4%(图3)。ADV治疗HBeAg阳性CHB 患者4年后,发生ADV耐药相关突变的患者比例仅为10.4%(50/480例)。其中,23例患者发生N236T突变,20例患者发生A181V突变,7例患者同时有N236T和A181V突变。
总之,ADV 10 mg/d治疗HBeAg阳性中国CHB患者可持续抑制病毒,保持生化应答及血清学应答率逐步增高。发生ADV耐药突变患者的比例4年仅为10.4%,长期治疗耐受性良好。本研究目前正在继续,将提供更多长期安全性和ADV对中国HBeAg阳性CHB患者的疗效数据。
结论
贺维力治疗慢乙肝:
可获得持续的病毒学和生化学应答。血清学应答随疗程延长而逐步递增,治疗4年,15.2%患者达到持续性HBeAg血清学转换。
耐药发生率低,发生贺维力耐药突变患者的比例4年仅为10.4%。
安全性良好。
图1 研究期间HBV DNA水平
图2 研究期间ALT复常患者比例
图3 治疗期间贺维力耐药累计发生率