临床研究参与单位

上海第二医科大学附属仁济医院            曾民德教授
上海第二医科大学附属瑞金医院            周霞秋教授
上海静安区中心医院                     姚光弼教授
北京人民医院                           王豪教授
北京地坛医院                           徐道振教授
第一军医大学广州南方医院               侯金林教授　
广州中山大学第三附属医院               姚集鲁教授
第三军医大学重庆西南医院               王宇明教授
重庆医科大学第二附属医院               任红教授
济南传染病院                           王耀宗教授
浙江大学医学院附属第一医院             陈亚岗教授
吉林大学第一医院                        牛俊奇教授

临床研究的质量保证、质量控制

l 本临床试验在国家食品药品监督管理局和7个省药监局的监督管理下进行
l 葛兰素史克英国研究开发总部和中国葛兰素史克共同承担本试验的质量管理及监查
l 中国葛兰素史克临床试验监查员根据相关法规，中国的临床试验质量管理规范及葛兰素史克标准操作规程，定期联系研究中心并进行中心访视 
l 葛兰素史克国际审核部(Worldwide Regulatory Clinical Compliance)在两个独立研究中心进行了质量保证审核(Audit)。核查报告表明此临床试验在这两个中心的操作符合临床试验质量管理规范，GSK标准操作规程及相关法规
l 研究药物由中央随机及计算机电话预订系统(RAMOS)进行药品管理和发放

贺维力®临床研究设计
入选/排除标准

贺维力®临床研究设计

    52周

            12周              28周                    12周              4年

28天    PLA (n=120)     ADV (n=120)    ADV (n=120)     ADV 长期治疗

筛选              双盲            开放治疗期1       双盲期 2        开放治疗期2第一次随机，3:1       第二次随机，2:1

研究中观察按以下两组和三组进行分析 (PLA=安慰剂，OL=开放治疗)
• PLA vs ADV
• PLA+OL-ADV+ADV，ADV+OL-ADV+ADV，ADV+OL-ADV+PLA

l 入选标准
– 18-65岁, HBsAg 和HBeAg阳性超过6个月以上
– 筛选时HBV DNA¡Ý106 拷贝/mL
– 在筛选前6个月，曾经ALT ¡Ý2xULN, 筛选时>1xULN
l 排除标准: 肝脏肿瘤，肝病失代偿, 肾功能障碍, 合并感染，筛选时ALT >10xULN，血清淀粉酶和或脂肪酶>2xULN，在筛选前3个月内用过拉米夫定，对核苷类似物过敏等16条

观察指标
l 疗效指标
– 主要疗效指标
l HBVDNA：Roche COBAS AMPLICOR HBV MONITOR   Test方法, LLOQ<300 copies/ml
– 次要疗效指标
l ALT
l HBeAg/ HBeAb: Abbott AxSYM微粒酶联免疫吸法
l 安全性指标
l 病毒基因型分析: QUEST Diagnostics Limited
– 基线时的YMDD基因型分析
– 52周时的ADV耐药基因型分析
l 生活质量评估

疗效评估
l 主要疗效指标HBVDNA
– 与基线相比，HBVDNA下降的对数值
– 血清HBV DNA转阴率： LLOQ<300 copies/ml
– HBVDNA有效抑制率：与基线相比， HBV DNA≤105拷贝/mL或降低幅度≥2 log10
l 次要疗效指标
– ALT
l ALT复常率
l ALT（x ULN）水平的变化
– HBeAg
l HBeAg转阴率
l HBeAg/ HBeAb血清转换

研究结果
l 研究人群
l 疗效结果
l 安全性结果
l 病毒基因分析结果
l 生活质量评估结果

研究人群

l 02.12－03.3   480例合格病人进入本研究
l 提前退出
    52周治疗期间仅6例患者提前退出
– 3例由于轻度不良事件
l 1例筛选前发现有蛋白尿
l 28周开放治疗期间有1例背痛，1例脱发
– 其它3例：2例失访，1例“害怕非典”

研究人群基线特征: HBV DNA 和 ALT

n (%) PLA+OL-ADV+ ADV n=120 ADV+OL-ADV+ ADV n=240 ADV+OL-ADV+ PLA n=120 p值
平均年龄（岁） 30 30 31 0.067-0.948
HBV DNA (log10 拷贝/mL)中位数（范围） 8.8（4.7-11.1） 8.8（4.5-11.9） 8（4.0-11.1） 0.301-0.547
ALT*  ( x ULN)中位数（范围） 2.5（0.5-28.9*） 2.7（0.4-29.5*） 2.6（0.3-15.7*） 0.143-0.820

12周内HBV DNA降低幅度

12周内ALT复常率

52周治疗期间血清HBV DNA降低幅度

52周治疗期间血清HBV DNA转阴率*

52周治疗期间HBVDNA有效抑制率

52周治疗期间ALT复常率

HBeAg转阴率和血清转换率

药物相关不良事件(1)
药物相关不良事件(2)
肾功能指标的变化

52周内血清肌酐的变化
（血清肌酐较基线值 > 0.5 mg/dL的患者）
病毒基因分析结果： 52周时贺维力®的耐药变异

l 对研究中发生HBV DNA水平较最低值升高≥1 log10拷贝/mL的45例患者进行了阿德福韦耐药变异检测，评估其第52周有无HBV多聚酶N236T和A181V位点的突变
 
l 未发现贺维力®的耐药变异
病毒基因分析结果：基线时YMDD变异的发生率
基线有无YMDD变异患者的52周HBVDNA疗效

基线有无YMDD变异患者的52周ALT复常率

l 长期连续ADV治疗可明显改善患者的生活质量，早期停止治疗则会导致生活质量明显降低

结论：贺维力®的疗效
l   治疗12周后：
- 血清HBV DNA降低的中位数分别为-3.4 (ADV)
- ALT正常化比率分别为42.4% (ADV)

l  治疗52周后：持续ADV治疗组
- HBV DNA降低的中位数增至-4.5 log10拷贝/mL
- HBV DNA转阴率(<300拷贝/mL)为28.4%
- ALT正常化比率增加达到78.6%
- HBeAg消失比率为13%
- HBeAg血清转换比率为8%
结论：贺维力®的安全性

l ADV 连续治疗52周耐受性良好，没有非预期的不良事件
l 无死亡病例报告，严重不良事件（14/480，2.9%）
l 贺维力®10mg未发现具有临床意义的肾脏安全性问题
结论: HBV变异、生活质量
l 阿德福韦变异：
– 贺维力®连续治疗52周后，未发现与ADV耐药有关的HBV DNA变异

l 基线YMDD变异对疗效和安全性的影响：
–  基线为YMDD变异（19％）对研究疗效和安全性指标均无影响
– 证实了贺维力®国际性临床研究中的ADV对野生株和HBV YMDD变异株均有效的结果

l 生活质量
– 长期连续贺维力®治疗可明显改善患者的生活质量，早期停止治疗则会导致生活质量明显降低

所有患者继续进入到开放的ADV治疗直至260周，以评价长期的疗效、安全性及耐药性

贺维力® --
理想的长期抗病毒治疗的一线药物