编者按：随着临床应用广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒药物的日益增多，肿瘤、器官移植及行介入性操作患者数量的逐年增加，深部真菌感染的发病率呈显著上升趋势。随着对真菌感染认识水平的不断提高，其诊治水平也获得了全面发展，尤其是关于氟康唑、两性霉素B等抗真菌药的应用，各相关科室医生积累了众多丰富的临床经验。2008年10月10日，“大扶康上市20周年-中国临床专家顾问团会”在京举行，上海复旦大学汪复教授担任会议主席，并特邀呼吸科、感染科、ICU、血液科、外科及检验科的50余位专家，就氟康唑在深部真菌感染中的地位等若干问题进行了深入探讨。
深部真菌感染现状
朱德妹教授：深部真菌感染是指除表皮、毛发、甲床以外，真菌侵犯内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的感染；其特点是“两高”、“两低”、“一快”，即发病率及病死率高，检出率及治愈率低，病情进展快。
近年来，深部真菌感染的发病率呈显著增加趋势。在美国，近10年来住院患者的深部真菌感染发病率增加了2倍；在欧洲，1978-1982年，深部真菌感染的发病率约为2.2%～3.2%，1983-1987年为5.1%，而最近10年则高达7.3%。
众多研究均显示，念珠菌是最主要的致病真菌，其中白色念珠菌的检出率最高。虽然近年来真菌感染流行病学呈现波动性变迁，但目前仍以念珠菌和曲霉为主，两者的检出率之和占深部真菌感染病原菌的70%~80%（图1）。
图12004年6月-2005年3月,首都医科大学附属北京朝阳医院对350株深部真菌感染标本分离鉴定结果
肺部真菌感染的诊断和治疗
施毅教授：与肺部真菌感染相关的常见疾病包括COPD、支气管扩张、间质性肺病、肺结核、肺癌、哮喘、肺炎等，约占呼吸系统疾病的44%。解放军总医院曾报道，1977-1997年肺真菌感染发病率为3.7%（38/1027）：其中局限型占7.8%，播散型占92.2%；曲霉菌属占34.2%，白色念珠菌26.3%，新隐球菌13.2%，孢子丝菌和毛霉菌各占3.8%，复合性真菌感染21.0%。
肺部真菌感染的诊断比较困难，临床及影像学检查大多缺乏特异性。继发性肺真菌病往往被严重基础疾病或治疗药物（免疫抑制剂、激素）等所掩盖与混淆，常呈双重感染或复合菌感染，常规实验室检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇。肺部真菌感染的治疗则更难，因为肺部真菌感染可选药物相对较少，不良反应相对多。较多患者患有严重的基础疾病，确诊时已为终末期感染。继发性肺真菌病时，很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基础疾病常不能停用激素或免疫抑制剂，甚至减量也很困难。
鉴于上述问题，临床医生在治疗肺部真菌感染时要注意观察患者是否存在其他系统的真菌感染症状。如果发现患者存在合并感染，要立即行实验室检查，确定病原菌，选择针对性药物。
吴菊芳教授：肺部病变，尤其是肺部深处感染的临床诊断很困难。念珠菌感染的肺部表现为发热、肌肉疼痛、肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害。我同意大家提到的应当更细致查体和询问病史、祛除各种病灶等意见；但也应当注意，某些症状，如发热、出血或者器官衰竭，也可能不是真菌感染所致，诊断特异性不高。建议呼吸科医生应注重进行活检、病灶切开等操作，具有一定诊断价值。
徐英春教授：我认为，深部真菌感染的药物选择关键取决于所在地区或医院的病原菌分布情况。
所以在临床上，应以药敏结果为依据进行有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整用药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素。对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，药敏结果是用药的主要依据。
张希珍教授：实际上，真菌的药敏试验必须由几个高级别的医院联合开展，而不能铺开做，否则结果的准确性会受到影响。
氟康唑在血液病临床中的应用
马军教授：目前大扶康在血液科预防治疗中发挥着重要作用，在我们医院，骨髓移植患者基本都应用大扶康进行预防性治疗。我有一个疑问：采用大扶康预防性治疗血液系统疾病时其剂量是多少？
沈志祥教授：关于治疗剂量的选择，美国MBC建议选用400~800 mg，重症患者大概需要用到800 mg，而且可能需要延长治疗时间。预防上，我们一般用400 mg，而不选择800 mg。
邵宗洪教授：关于大扶康预防念珠菌感染，我做过一项研究，将粒细胞缺乏症患者分为两组，一组患者给予200 mg大扶康口服，一组患者采用安慰剂，观察3个月。结果两组白色念珠菌感染发生率的差异非常明显。结果显示，用大扶康200 mg预防念珠菌，特别是白色念珠菌感染，效果十分明显。
如果是白色念珠菌，或是非克柔念珠菌、非光滑念珠菌，大扶康还是作为主力药；在不能确认病原菌的情况下，则选择广谱抗真菌药，必要时选用阿奇霉素。
重症患者的侵袭性真菌感染
陈德昌教授：ICU真菌感染主要由广谱抗生素的应用、黏膜屏障破坏和肠道菌群紊乱等引起，所以念珠菌感染风险较高。因此在ICU内，对于免疫功能正常患者，如果拟诊轻、中度侵袭性真菌感染，早期经验性治疗可选择氟康唑等三唑类药物；如果宿主免疫功能受损或粒细胞缺乏，拟诊侵袭性真菌感染，早期经验性治疗宜选择两性霉素B或脂质体，或棘白菌素类药物。
IDSA2005年指南对念珠菌感染的治疗建议是：氟康唑400~800 mg/d，或6~12 mg/d；两性霉素B 0.6~1 mg/（kg·d）；脂质体3~6mg/（kg·d）。根据我的经验，免疫功能正常患者，轻、中度侵袭性真菌感染可选用氟康唑400 mg/d，免疫功能受损患者剂量可适当加大至600 mg/d，如无效则换药；重症感染患者可根据指南推荐剂量酌情用药。
目前关于ICU危重患者是否需要药物预防真菌感染尚存在争议，我认为对ICU患者应该从病理生理层面进行预防，肠道微生态环境、肠内营养和肠黏膜屏障的保护至关重要。ICU内各种导管也是侵袭性真菌感染的高危因素，应及时更换、拔除和强化ICU内各种导管的管理。提高患者抵抗力也是降低侵袭性真菌感染风险的重要措施。如出现如下情况可酌情采用药物预防治疗：①住院过程中患者出现粒细胞缺乏；②念珠菌出现多处定植；③碳青霉烯类抗生素治疗超过1周。
陈惠德教授：我认为临床预防和治疗深部真菌感染，须关注以下三方面问题：
（1）导管相关性真菌血症。现在许多学科，尤其是ICU，导管的应用非常广泛。新的指南也建议，在所有深部真菌感染治疗用药以前，必须拔除或更换导管。我处理过1例肝移植后感染热带念珠菌的患者，药敏试验显示对大扶康治疗敏感，但是大扶康400 mg疗效不佳，于是又加用米卡芬净100 mg，但患者又出现多发性结节，且在结节内也检出了热带念珠菌。我们注意到该患者术后2个月一直使用一根深静脉导管，考虑其真菌感染可能是导管引起的播散感染。
（2）重视免疫抑制剂导致的深部真菌感染。对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。ICU中部分患者，如机械通气超过48小时、预计ICU停留时间超过72小时、吻合口漏、感染性休克患者等，均为IFI高危人群。研究显示出对上述患者进行IFI预防治疗具有潜在获益，但因用药存在副作用，且过度使用可能引起耐药，因此尚需进行更大规模的研究来明确预防用药的获益人群。
（3）重视常规查体。我曾经遇到过1例因使用中药治疗牛皮癣而导致“再障”的患者，临床表现为低热、抗生素治疗无效、血培养为白色念珠菌感染，但应用抗真菌药后体温仍未降低。随后发现患者直肠有痛性硬结，将其挑开引流，患者体温很快下降。因此须注意仔细查体、询问病史，全面考虑真菌治疗的各方面问题。
会议要点总结
汪复教授：关于深部真菌感染的临床应用，主要可以归纳为以下几点：
1.目前深部真菌感染发病率逐年增高，念珠菌仍是最重要、最常见的致病真菌，曲霉、隐球菌目前也较为常见。
2.白色念珠菌仍是目前临床深部真菌感染最主要的病原体。近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌次之。虽然与十多年前相比，白色念珠菌所占比例有所减少，但仍占到50%~60%，这已被Artemis Disk等研究证实。估计数年内这一比例不会发生明显改变。当然，不同地区、不同单位之间会有一些差异。
3.大扶康（氟康唑）在临床已应用20年，直到目前为止，白色念珠菌对大扶康的耐药率并未出现明显下降。我国乃至全球的数据均显示：氟康唑对白色念珠菌的治疗有效率仍高达95%以上。另外值得一提的是，热带念珠菌和近平滑念珠菌对氟康唑的敏感性仍较好，约90%，光滑念珠菌耐药率较高。
4.氟康唑具有强大的综合优势，正如大家所说——“小巧玲珑”。一方面是使用方便，兼有针剂、注射剂和口服剂，可供临床酌情选用；另一方面是其生物利用度达90%以上，口服吸收相当完全。棘白菌素等药物的蛋白结合率很高，而氟康唑的蛋白结合率仅10%~15%，说明其在身体各器官、组织中具有良好的穿透性（图2）。
图2 大扶康在不同组织/体液中的浓度
在脑脊液中的药物浓度高也是大扶康的一大优势。即使患者脑膜正常，氟康唑在脑脊液中的浓度仍可以达到同时期血中浓度的60%左右；如果患者存在脑膜炎症，这一比例可达到80%左右。上述特点奠定了氟康唑在深部真菌感染临床预防和治疗中的地位。还有很重要的一点，氟康唑的不良反应相对较小。但是，氟康唑的确存在一定的肝毒性和消化道不良反应，尤其在同时使用其他在肝脏代谢的药物时，需要警惕发生药物相互作用。
5.基于氟康唑自身特点和临床观察数据，对于侵袭性念珠菌感染，氟康唑具有独特的临床价值。
必须提到的是，近年来涌现了多种新的抗真菌药物，尤其是棘白菌素，构成了对氟康唑的有力竞争。所以2008年IDSA指南较2004年指南有了明显变化。2004版指南对各种真菌感染推荐的首选药物都是氟康唑，而目前虽然多数情况下氟康唑仍是首选药，却是有条件的，即：（1）病情相对而言不太危重；（2）过去未用过唑类药物，因为唑类药物之间交叉耐药比较严重。
除了念珠菌以外，隐球菌也是很重要的真菌感染病原。治疗隐球菌感染，氟康唑由于具有脑脊液中药物浓度高的药代动力学特性，所以优于其他抗真菌药物。隐球菌脑膜炎需要至少3~6个月疗程，HIV患者更是可能需要终生用药，在这类情况下，氟康唑是非常适用于巩固疗效和预防治疗的。
相关药品
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 130105 | 大扶康 | 氟康唑胶囊 | 辉瑞制药有限公司 | 50mg*7粒 | 盒 | 164.00 |
| 110245 | 大扶康 | 氟康唑注射液 | Pfizer PGM | 100ml：200mg | 支 | 368.00 |
| 110246 | 大扶康 | 氟康唑注射液 | Pfizer Pharmaceuticals Inc.,Nagoya Plant | 50ml:0.1g | 支 | 216.00 |
| 130652 | 大扶康 | 氟康唑胶囊 | 辉瑞制药有限公司 | 0.15g*1粒 | 盒 | 58.30 |