【药品名称】

 通用名称：重组人粒细胞刺激因子注射液

 商品名称：瑞白

 英文名称：Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection

 汉语拼音：Chongzu Ren Lixibao Cijiyinzi Zhusheye

【成份】

  主要组成成份：重组人粒细胞刺激因子，本品系由含有高效表达人类细胞刺激因子（G-CSF）基因的大肠杆菌，经发酵、分离和高纯度化后制成。

  辅料名称：甘露醇；吐温-80；磷酸氢二钠；柠檬酸。

【性状】

   无色透明液体。

【适应症】

  1.癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症；癌症患者使用骨髓抑制性化疗药物，特别在强烈的骨髓剥夺性化学药物治疗后，注射本品有助于预防中性粒细胞减少症的发生，减轻中性粒细胞减少的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，加速粒细胞数的恢复，从而减少合并感染发热的危险性。

  2.促进骨髓移植后的中性粒细胞数升高。

  3.骨髓发育不良综合征引起的中性粒细胞减少症，再生障碍性贫血引起的中性粒细胞减少症，先天性、特发性中性粒细胞减少症，骨髓增生异常综合征伴中性粒细胞减少症，周期性中性粒细胞减少症。

【规格】6.0×106IU(100μg):0.6ml/支；9.0×106IU(150μg):0.9ml/支；

       1.2×107IU(200μg):1.2ml/支；1.8×107IU(300μg):0.9ml/支。

【用法用量】

  1.肿瘤

  用于化疗所致的中性粒细胞减少症等，成年患者化疗后，中性粒细胞数降至1000/mm3（白细胞计数2000/mm3）以下者，在开始化疗后2～5g/kg，每日1次皮下或静脉注射给药。儿童患者化疗后中性粒细胞数降至500/mm3（白细胞计数1000/mm3）以下者，在开始化疗后2～5g/kg，每日1次皮下或静脉注射给药。当中性粒细胞数回升至5000/mm3（白细胞计数10000/mm3）以上时，停止给药。

  2.急性白血病化疗所致的中性粒细胞减少症白血病患者化疗后白细胞计数不足1000/mm3，骨髓中的原粒细胞明显减少，外周血液中未见原粒细胞的情况下，成年患者2～5g/kg每日1次皮下或静脉注射给药；儿童患者2g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。当中性粒细胞数回升至5000/mm3（白细胞计数10000/mm3）以上时，停止给药。

  3.骨髓增生异常综合征伴中性粒细胞减少症成年患者在其中性粒细胞不足1000/mm3时，2～5g/kg每日1 次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞数回升至5000/mm3以上时，停止给药。

  4.再生障碍性贫血所致中性粒细胞减少成年患者在其中性粒细胞低于1000/mm3时，2～5g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞数回升至5000/mm3以上时，酌情减量或停止给药。

  5.周期性中性粒细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症和慢性中性粒细胞减少症成年患者中性粒细胞低于1000/mm3时，1g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。儿童患者中性粒细胞低于1000/mm3时，1g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞数回升至5000/mm3以上时，酌情减量或停止给药。

  6.用于促进骨髓移植患者中性粒细胞增加成人在骨髓移植的第2日至第5日开始用药，2～5g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。儿童在骨髓移植的第2日至5日开始用药，2g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。中性粒细胞回升至5000/mm3（白细胞计数10000/mm3）以上时，停止给药。

【不良反应】

  1.肌肉骨骼系统：有时会有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛的现象。

  2.消化系统：有时会出现食欲不振的现象，或肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。

  3.其他：有人会出现发热、头疼、乏力及皮疹，ALP、LDH升高。

  4.极少数人会出现休克、间质性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、幼稚细胞增加。

【禁忌】

  1.对粒细胞刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。

  2.严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

  3.骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者。

【注意事项】

  1.本品应在化疗药物给药结束后24～48小时开始使用。

  2.使用本品过程中应定期每周监测血象2次，特别是中性粒细胞数目变化的情况。

  3.对髓性细胞系统的恶性增殖（急性粒细胞性白血病等）本品应慎重使用。

  4.长期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有报导可见脾脏增大。虽然本品临床试验未发生过敏反应病例，但国外同类制剂曾发生少数过敏反应（发生率＜1/4000），可表现为皮疹、荨麻疹、颜面浮肿、呼吸困难、心动过速及低血压，多在使用本品30分钟内发生，应立即停用，经抗组织胺、皮质激素、支气管解痉剂和（或）肾上腺素等处理后症状能迅速消失。这些病例不应再次使用致敏药物。

  5.本品仅供在医生指导下使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

    孕期安全性尚未建立。当证明孕妇用药潜在利益大于对胎儿的潜在危险，应予以使用。哺乳期妇女用药前应停止哺乳。

【儿童用药】

  儿童患者慎用，并给予适当监测；由于该药对新生儿和婴幼儿的安全性尚未确定，建议不用该药。每日用药的4月～17岁患者未发现长期毒性效应，其生长、发育、性征和内分泌均未改变。

【老年用药】

  老年患者的生理机能比较低下，需观察患者的状态，注意用量及间隔，慎重给药。其安全性和有效性尚未建立。

【药物相互作用】

  尚不完全清楚。对促进白细胞释放之药物（如锂剂）应慎用。

【药物过量】

  当使用本品超过安全剂量时，会出现尿隐血，尿蛋白阳性，血清碱性磷酸酶活性明显提高，但在五周恢复期后各项指标均可恢复正常。当注射本品剂量严重超过安全剂量时，会出现食欲减退，体重偏低，活动减弱等现象，出现尿隐血，尿蛋白阳性；肝脏出现明显病变。这些变化可以在恢复期后消除或减轻。

【药理毒理】

  药理：本品为利用基因重组技术生产的人粒细胞刺激因子（G-CSF）。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。rhG-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能。

  毒理：急性毒性：小鼠尾静脉一次注射5040g/kg本品，相当于一般临床注射用剂量的1000倍。连续观察10天， 未观察到中毒反应。亚急性毒性：对小鼠给药4周（静脉注射、皮下注射），13周（静脉注射）的无作用剂量为1g/kg/日。给予10g/kg/日以上时，可见鼠后肢股骨内膜的骨吸收与骨形成、ALP上升、脾脏重量增加等现象。在4周、13周给药（静脉注射）试验中，这些现象在停药后消失。对猴给药4周、13周（静脉注射）的无作用剂量分别为10g/kg/日、1g/kg/日以上，用1000g/kg/日的剂量给药4周后发生急剧的白细胞数增加（为给药前的15～28倍），被认为是发生脑出血死亡的原因，而用100g/kg/日的剂量给药13周未出现死亡。另外，在各个有效剂量内可见骨髓中的原红细胞减少、脾脏肿大等现象。13周给药试验在停药以后，上述现象恢复正常。幼鼠的试验结果与成年鼠的结果一样，药理作用及毒性均未见差异。慢性毒性：180g/kg给Beagle狗连续皮下注射rhG-CSF29天可产生较明显的毒副反应，主要表现为间歇性体温升高，食欲减退，部分动物心电图Ⅱ导T波倒置加深，注射部位皮肤增厚或出现红斑，皮下组织高度水肿，炎性细胞大片浸润，局灶性片状坏死，部分动物骨髓原始细胞增生，脾脏增大，脾细胞增长活跃，AST和T-Bil一过性增高，个别动物肝细胞有病理改变。但上述变化在停药30天可恢复正常。60g/kg剂量长期给药可产生轻度的毒性反应，主要表现为部分动物发热，食欲减退，对注射局部皮肤组织的刺激性损伤，对骨髓和脾脏产生比180g/kg剂量较轻的可逆性病理变化。20g/kg剂量长期给药未见对Beagle狗产生明显的毒性反应。rhG-CSF20g/kg长期皮下注射对Beagle狗是安全剂量，该剂量为本品临床常用剂量5g/kg的4倍。rhG-CSF连续皮下注射90天对大鼠的毒性随剂量的增加有明显的毒效关系。500g/kg是有明显毒性的剂量，在此剂量下，动物体重1周后增长速度低于对照组，雄性动物直到试验结束仍未恢复到正常水平，且差异显著。AST于30天时一过性增高，超出正常范围。与造血有关的指标中，骨髓象30天的粒系比例较对照组升高，红系相对降低，粒红比差异显著。脾的脏器系数在30、60天时明显高于对照组和其他各组。网织红细胞也高于对照组。其他指标未见明显异常。100g/kg可认为是基本无毒性反应的剂量，为临床常用剂量的20倍。该组动物给药3周、4周时，动物有短时的体重降低，30天时网织红细胞一过性较对照组升高，骨髓象中粒红比明显高于对照组，可能是该药对粒系的药效反应。20g/kg为安全剂量，是临床常用剂量的4倍。在90天连续给药过程中均未见本品对动物有明显的毒性影响，仅骨髓象中粒红比例较对照组高，考虑为制品本身的药效作用。生殖毒性：分别在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿、新生鼠的无作用剂量均为500g/kg/日以上。在围产期、哺乳期给药，对亲代动物的生殖能力、新生鼠的无作用剂量分别为100g/kg/日以上、4g/kg/日，在20g/kg/日以上时可见新生鼠的发育抑制。另外，在兔器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿的无作用剂量分别为20g/kg/日、5g/kg/日，在80g/kg/日时出现母体动物的泌尿生殖器出血伴流产，在20g/kg/日以上时存活的胎儿数减少。所有的试验中均未见致畸作用。抗原性：给豚鼠、兔及鼠同时用免疫增强剂（FCA或氢氧化铝凝胶）时出现抗原性，而在单独给药时未见抗原性。用兔做大肠杆菌异种蛋白抗原性试验，并用FCA时可见抗体效价升高，而单独用本药时未见抗体效价的升高。另外，在临床试验中，未发现针对本药的抗体产生及来源于大肠杆菌的异种蛋白的抗体效价的升高。其他：全身过敏反应试验、致突变试验、局部刺激性试验及致热试验均未见异常。

【药代动力学】

    本品经静脉或皮下注射后主要分布在肾脏、骨髓和血浆中，以氨基酸代谢途径被降解，并主要由尿排泄。经皮下注射时，半衰期为3.5小时，清除率为0.5～0.7ml/min/kg。

【贮藏】2～8℃避光保存。

【包装】安瓿包装，1支/小盒。

【有效期】24个月。

【执行标准】（6.0×106IU(100μg):0.6ml/支；9.0×106IU(150μg):0.9ml/支；1.2×107IU(200μg):1.2ml/支）  执行标准：《中国药典》2005年版三部； (1.8×107IU(300μg):0.9ml/支) 执行标准： YBS00912006

【批准文号】国药准字S19990049

                  国药准字S19990050

                  国药准字S20033040

                  国药准字S20063065

【生产企业】

  企业名称：齐鲁制药有限公司