图 糖尿病引发高血压的可能机制示意图
　　　 
龚明萃，美国华人糖尿病学会（CADA）、美国糖尿病学会（ADA）、美国心脏学会（AHA）、美国生物物理学会和美国生理学会会员。1994年获北京协和医科大学博士学位后，历任美国维吉尼亚大学生理学系助教授、美国肯塔基大学医学中心生理学系助教授，现任美国肯塔基大学医学中心生理学系副教授，美国国立卫生研究院（NIH）高血压和微循环基金评审组成员。在多种国际知名期刊上发表论文40余篇，并担任包括《糖尿病》（Diabetes）、《糖尿病学》（Diabetologia）、《生理学杂志》（JPhysiol）等在内多种期刊的审稿人。多项研究项目得到ADA、AHA和NIH等资助。　
　　糖尿病引发高血压： 危害明确 机制未明
　　据统计，80%以上的2型糖尿病患者死于心血管并发症，其中最重要的并发症之一当属高血压。流行病学资料表明，2型糖尿病患者高血压发病率是年龄和性别与之相匹配的正常人群的3倍。此外，糖尿病合并高血压会显著升高心血管并发症风险。2型糖尿病合并高血压患者卒中风险升高2倍，急性心肌梗死风险升高1倍。然而，对糖尿病合并高血压患者进行严格的血压控制可显著减少心血管并发症，从而显著改善患者预后。临床研究显示，与常规降压相比，严格控制血压低于140/90 mmHg能使卒中、心肌梗死及心力衰竭发病率分别显著降低44%、21% 及56%。
　　虽然合并高血压对2型糖尿病患者预后造成的严重影响已经明确，但2型糖尿病引发高血压的具体机制尚未明了。
　　血管功能紊乱：致病因素 治疗靶点
　　现有资料表明，包括胰岛素抵抗、钠潴留、交感神经系统激活以及血管功能紊乱在内的多系统功能障碍可导致2型糖尿病患者血压升高（图）。　
　　值得一提的是，血管功能紊乱（尤其是血管平滑肌收缩反应增强）对糖尿病合并高血压所起的作用不容忽视。作为血管壁的主要组成成分，血管平滑肌收缩过强会引起血管管径缩小及外周血管阻力增加，由于外周血管阻力决定了血压高低，阻力增加会导致血压升高。

　　我们的研究结果表明，部分调节血管平滑肌收缩的信号传导通路在2型糖尿病鼠的血管中被激活，包括小分子量G-蛋白rhoA、蛋白激酶rho kinase（ROCK）和肌纤蛋白去磷酸化酶的抑制蛋白CPI-17等。这些蛋白的激活均可能导致血管平滑肌收缩反应增强及血压升高，因此它们都有可能成为糖尿病合并高血压治疗新药的靶点。

　　非杓型血压：影响预后 指导诊疗
　　包括体温、血压及心率等在内的诸多人体功能在1天24小时内呈现一定的昼夜节律变化。24小时内的血压波动呈“杓型”曲线，即血压从凌晨开始升高，上午9~10点达到峰值，之后逐渐下降，于夜间睡眠时降到最低值，由此产生的血压差通常为血压水平的10%，即10~12 mmHg左右。多项研究应用动态血压监测对糖尿病患者进行连续24 小时的血压监测后发现，很大比例的糖尿病患者丧失了正常的血压昼夜节律变化，表现为血压在晚间睡眠时不下降或下降幅度显著减小，被称为非杓形血压。
　　进一步研究表明，糖尿病患者的预后不仅直接受到血压值影响，而且还与血压24小时昼夜节律变化直接相关。研究显示，非杓型血压的糖尿病患者心血管并发症发生率及死亡率均显著升高，这对糖尿病患者的临床诊断及治疗具有重要指导意义。首先，推荐对糖尿病患者进行24小时连续血压监测，这样既能发现患者是否合并高血压，又能明确血压24小时昼夜节律是否正常。其次，治疗糖尿病合并高血压患者时，降压药的种类、剂量及服用时间应以恢复24小时血压至正常范围为目的进行调整。

　　生物钟分子：调控节律 针对性治疗
　　目前，对于控制血压24小时昼夜节律的机制尚未完全明确。除神经、肾脏、心脏及血管等多系统功能紊乱可能引起血压24小时昼夜节律异常之外，最近的研究热点在于，鉴别生物钟基因（clockgene）失调在糖尿病患者中引起血压非杓型变化的作用。

　　人体功能的昼夜节律由生物钟产生及调控。生物钟分子调节转录、翻译及翻译后进程，通过自身反馈产生24小时内振荡。这一系统的核心包括正向转录调节因子（如Bmal1、Clock和Npas2）和副向调节因子（如Per1、Per2、Per3、Cry1和Cry2）。 由Bmal1-Clock或 Bmal1-Npas2 形成的异二聚体启动Period（Per）和Cryptochrome （Cry）的转录，而转录产生的蛋白Per和Cry 反过来抑制了Bmal1-Clock 和Bmal1-Npas2 的功能。初步研究估计体内约10% 的基因受生物钟分子控制，从而呈现表达水平的24小时昼夜节律。
　　然而，这些生物钟分子究竟如何调节血压的24小时昼夜节律，以及它们在糖尿病状态下是否失控等问题至今没有确切答案，针对上述问题的深入研究将开辟血压昼夜节律异常特异性治疗的新靶点，最终实现糖尿病合并高血压的针对性治疗。

　　■研究链接
　　人类2型糖尿病常伴血压升高及血压昼夜节律紊乱。db/db小鼠被广泛用作2型糖尿病的动物模型，但人们对其血压变化知之甚少。
　　龚明萃教授等通过无线电遥测法测量db/db小鼠的血压及昼夜节律，发现其收缩压、舒张压及平均动脉压均较对照组显著升高，而脉压和心率无显著改变。有趣的是，db/db小鼠的活动时间及活动强度显著减少，且平均血压在12小时光周期和12小时暗周期内未出现明显杓形改变。对72小时连续血压监测数据进行分析后发现，db/db小鼠血压的24小时昼夜节律强度及幅度均显著下降，且活动心率的昼夜节律及活跃程度也明显紊乱。db/db小鼠光周期的平均动脉压与血糖水平、胰岛素浓度和体重有关。

　　进一步研究发现，db/db小鼠主动脉生物钟基因（DBP 与Bmal1）的振荡显著衰减，可能与血压升高合并血压、心率和活动的昼夜节律紊乱有关。该研究发表于《美国生理学杂志：心脏与循环生理学》[Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008, 295(4): 1634]。