通 用 名：去羟肌苷颗粒

商 品 名：哈特

英 文 名：Didanosine Granules

汉语拼音：Quqiangjigan Keli

本品主要成份为：去羟肌苷

【性状】

本品为类白色颗粒，有水果香，味甜。

化学名称：2',3'-双脱氧肌苷。

化学结构式：

分 子 式：C10H12N4O3

分 子 量：236.2

【药理毒理】

作用机制：去羟肌苷是人工合成的核苷类药物，与天然的腺苷相比，后者的3'-羟基变为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物5'-三磷酸双脱氧腺苷。5'-三磷酸双脱氧腺苷抑制HIV逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，以及掺入至病毒DNA，终止DNA链的延长。

体外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养，测定去羟肌苷体外抗病毒活性。在成淋巴细胞系，50%抑制病毒复制的药物浓度（IC50）范围在2.5到10μM之间（1μM=0.24μg/ml）。同样，对于单核细胞/巨噬细胞培养，IC50范围在0.01到0.1μM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定，去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。

耐药性：从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的HIV-1。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV进行遗传分析，发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变，即K65R、L74V和M184V。临床分离株L74V的突变发生率最高。对接受去羟肌苷单药治疗6-24个月的60例病人（其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗）中分离出HIV-1病毒进行表型分析发现，60个患者中有10个患者，其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒，或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变。至于遗传型与表型在临床的相关性，目前尚未确定。

交叉耐药：经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后，39例病人中分离出HIV-1，其中有2例在体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。这些发现的临床意义尚不明确。

毒理学：小鼠和大鼠的为期大于90天的长期毒性实验中发现，当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的1.2至12倍时，引起剂量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的长期毒性实验中，未发现此毒性。此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性，目前尚未明确。然而，已有报道服用本品或其他核苷类药物会发生肌肉病变。

致癌作用和致突变作用：一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究，为期分别为22和24个月。在小鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为120、800和1200mg/公斤/日，雌雄两性同样剂量。8个月后，雌性的剂量减少为120、210和210mg/公斤/日，雄性的剂量减少为120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量，雄性小鼠不能耐受高剂量。按相对AUC比较，雌性小鼠所用的小剂量，相当于人用最高剂量的0.68倍，雄性小鼠所用的中剂量相当于人的最高剂量的1.7倍。在大鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为100、250和11000mg/公斤/日，18个月后，高剂量减少为500mg/公斤/日。雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的3倍。

最大耐受剂量时，去羟肌苷用在小鼠和大鼠均不增加肿瘤的发生率。

去羟肌苷在下列遗传毒性实验中呈阳性：⑴大肠杆菌测试株WP2uvrA细菌突变实验；⑵L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳类细胞基因突变实验；⑶人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验；⑷中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变实验；⑸BALB/c3T3体外转型实验。在Ames沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核实验试验中，未发现突变。

怀孕、生殖和生育力：属生殖试验B类。按临床剂量形成的血浆浓度折算，12倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响；14.2倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12倍的去羟肌苷对雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性。这些大鼠进食量和体重减少，而后代的体格和功能发育均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示，去羟肌苷能通过大鼠胎盘转运给胎儿。在怀孕妇女，尚未有充分核实的研究。动物生殖实验不能完全预言人类对药物的反应，因此，怀孕期间，除非确实需要，不要使用去羟肌苷。

【药代动力学】

表1总结了去羟肌苷的药物代谢动力学各项参数。去羟肌苷吸收迅速，口服给药后一般在0.25至1.5hr内达血药峰浓度。在50到400mg剂量范围内，去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。稳态药物代谢动力学参数与一次给药的数据无明显差异。体外试验表明，去羟肌苷与血清蛋白的结合微弱（<5%）。体外和动物实验表明，去羟肌苷在人体内的代谢与内源性的嘌呤的代谢一样。

表1  去羟肌苷在成人和儿童患者的药物代谢动力学各项参数（均值±标准差）

参    数	成人患者	n	儿童患者	n
口服生物利用度	42±12%	6	25±20%	46
表观分布容积 a	1.08±0.22l/kg	6	28±15l/m2	49
脑脊液-血浆比例b	2.1±0.03%c	5	46%(12-85%)	7
系统清除率c	13.0±1.6ml/min/kg	6	516±184ml/min/m2	49
肾脏清除率d	5.5±2.1ml/min/kg	6	240±90ml/min/m2	15
消除半衰期d	1.5±0.4小时	6	0.8±0.3小时	60
去羟肌苷尿液回收率d	18±8%	6	18±10%	15
a：静脉给药后                b：成人静脉给药后，儿童静脉给药或口服给药后 c：均值±标准误              d：口服给药后

食物对去羟肌苷吸收的影响：用餐2小时以后服用本品，去羟肌苷的血浆峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）降低55%。用餐30分钟以前服用本品，其生物利用度无明显变化。因此，应在用餐30分钟以前，或在用餐2小时以后，空腹服用。

特殊人群：

肾功能不全：建议肌酐清除率降低的患者或在接受血液透析治疗的患者，本品的用量需作调整（参阅用法用量）。有两项研究表明，随着肌酐清除率降低，口服去羟肌苷表观清除率下降，而终末清除半衰期相应延长（见表2）。口服后，在腹膜透析液中，未检测到去羟肌苷（n=6)；3至4小时内，血液透析液的去羟肌苷回收率从0.6%到7.4%（n=5）。患者去羟肌苷的绝对生物利用度不受透析影响。

     表2  去羟肌苷单剂量口服后的药物代谢动力学各项参数(均值±标准差)

	肌酐清除率(ml/min)
参      数	≥90 （n=12）	60-90 （n=6）	30-59 （n=6）	10-29 （n=3）	透析患者(n=11)
肌酐清除率(ml/min)	122±22	68±8	46±8	13±5	NDa
表观口服清除率(ml/min)	2164±638	1566±833	1023±378	628±104	543±174
肾脏清除率(ml/min)	485±164	247±153	100±44	20±8	<10
半衰期(hr)	1.42±0.33	1.59±0.13	1.75±0.43	2.0±0.3	4.1±1.2
a：ND:因无尿无法测定

儿童：去羟肌苷在儿童的药物代谢动力学研究，是在年龄在0.7到18.9岁的HIV感染的儿童中进行的（见表1）。总的来说，大于0.7岁的儿童，其去羟肌苷的药物代谢动力学与成人的相同。在80到180mg/m2的口服剂量范围内，去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。

老年人：尚未研究大于65岁的患者去羟肌苷的药物代谢动力学。

性别：尚未研究不同性别的患者去羟肌苷的药物代谢动力学。

【适应症】

本品与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

【用法用量】

剂量：本品应在餐前至少30分钟给药，或在用餐2小时以后，空腹服用。将本品置于少量水中，搅拌均匀后服下。本品适用于儿童患者，由于剂量的原因，不适于成人使用。

儿童患者的推荐剂量为120mg/m2，每日两次。每日一次治疗方案尚未数据。

剂量调整：一旦出现胰腺炎的临床征兆和实验室检查异常，患者应即刻暂缓用药并确定是否发生胰腺炎。胰腺炎被确诊后，应停止使用。

若患者出现外周神经病变的症状，待中毒症状消退后，患者仍能耐受减量的本品治疗。重复使用后，若再出现外周神经病变，应考虑完全停止本品治疗。

鉴于在儿童患者中，尿液排泄也是消除去羟肌苷的主要途径，若儿童患者肾功能损害，其去羟肌苷的清除率也将随之而改变。虽然还没有实验数据表明这类患者用药剂量需调整，仍可考虑减少剂量或加长用药间隔。

【不良反应】

1、胰腺炎：无论是否接受过治疗，也无论免疫抑制的程度，单独使用或者合用本品，均会产生致命或非致命的胰腺炎，若怀疑患者患有胰腺炎，应暂停使用。一旦确定有胰腺炎，应停止使用。合用司他夫定的患者，无论是否同时合用羟基脲，发生胰腺炎的可能性较大。

为了维持生命，必须使用有胰腺毒性的药物时，建议暂停使用本品。有胰腺炎危险因素的患者，尽量避免使用。一定需要使用时，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其发生胰腺炎的可能性高，需密切观察。肾功能损害的患者，若剂量不作调整，也较容易发生胰腺炎。

胰腺炎的发生率与剂量有关。在Ⅲ期研究中发现，若剂量超过推荐剂量，其发生率为1%到10%，而采用推荐剂量时的发生率为1%到7%。

小儿研究发现，首次剂量低于300mg/m2/日时，胰腺炎发生率为3%（2/60）。高剂量时，发生率为13%（5/38）。儿童患者出现胰腺炎症状或体征时，应暂停使用本品。一旦确诊有胰腺炎，应停止使用。

2、乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大：单独使用核苷类药物或者联合用药，包括去羟肌苷和其他抗病毒药物，均会产生乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大，甚至会引起死亡。这些情况多发生在女性。肥胖和长期的核苷摄入可能是引起上述情况的危险因素。若患者有患肝脏疾病的危险因素，使用本品需谨慎。因这些情况也发生在无危险因素的患者，所以用药也需注意。临床上或实验室检查一旦出现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（包括肝肿大和脂肪变性，转氨酸可能不升高），本品治疗应暂缓。

3、视网膜改变和视神经炎：在成人和儿童患者，均有视网膜改变和视神经炎的发生，服用本品的患者应定期接受视网膜检查。

4、全身性反应：脱发、过敏性样反应、无力、疼痛、寒颤和发烧。

5、消化系统：厌食、消化不良和腹胀。

6、外分泌腺：涎腺炎、腮腺肿大、口干和眼干。

7、造血系统：贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症。

8、代谢：糖尿病、低血糖和高血糖。

9、肌肉骨骼系统：肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸酶的升高）、引起肾功能衰竭而需血液透析的横纹肌溶解。关节痛和肌肉病变。

【禁忌症】

对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者禁用。

【注意事项】

1、外周神经病变：本品治疗，可出现外周神经病变，表现为手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神经病史同时使用如司他夫定等神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变。

2、本品应在用餐30分钟以前，或在用餐2小时以后，空腹服用。

3、肾功能损害患者：肾功能损害患者（肌酐清除率<60mL/分钟），因药物的清除率降低，较易发生毒性反应。这些患者服用本品的剂量需减少。本品含镁离子，若长期使用，会加重患者的镁负荷。

4、肝功能损害患者：肝功能的减退是否影响去羟肌苷的药物代谢动力学，现还未明确，因此，这些患者服用本品时，需明确观察其毒性。

5、高尿酸血症患者：本品与无症状高尿酸血症相关。若不能降低血中尿酸浓度，必须暂停使用本品。

6、单独使用或联合使用本品均会发生严重的胰腺炎，甚至会导致死亡。

7、本品可导致外周神经病变，外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛。应了解HIV感染的晚期、有神经病变病史的患者，较易发生外周神经病变。一旦有此毒性发生，需改变本品剂量或停止使用。

8、本品与其他有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用更易发生。这些患者需密切观察。

9、在服用某些药物或其他物质时，包括饮酒都可能增加本品的毒性，应谨慎。

10、本品不能治愈HIV感染，他们仍会患HIV感染引起的疾病，如机会致病菌感染。患者在使用本品时，仍需看医生。另外，服用本品不能防止HIV通过性接触或血传染。目前，本品治疗的长期效果不明。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

怀孕期间，除非确实需要，不要使用本品。

美国公众健康、疾病控制中心建议HIV感染的母亲不要给新生儿哺乳，以减少产后HIV传染给可能未感染的新生儿。大鼠实验发现，口服后，去羟肌苷或其代谢物可经乳汁分泌。目前不知道去羟肌苷是否在人类乳汁中分泌。

【儿童用药】

已有充分的成人和儿童的药物代谢动力学研究，都表明儿童可以使用本品，详见【药代动力学】和【用法用量】。

【老年患者用药】

目前未在65岁以上老年患者中进行药物代谢动力学研究，但老年人通常有肾功能衰退，应注意调整剂量。

【药物相互作用】

1、药物相互作用研究表明，本品与daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、nevirapine、雷尼替丁、rifabutin、ritonavir、司他夫定、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶和齐多夫定，在药物代谢动力学上均无临床的相互作用。其中，与氨苯砜、nevirapine、利福布丁、ritonavir、司他夫定和齐多夫定相互作用的研究是多剂量研究；与洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶是单剂量研究，其稳态动力学的相互影响不明。

2、本品与已知对胰腺有毒性的药物合用，会增加胰腺毒性，需格外谨慎，只有当无其他治疗方案或必须使用时，方可采用此治疗方案。有神经病变病史的和同时使用如司他夫定有神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变。

3、别嘌醇：在两个肾功能减退的患者（肌酐清除率分别为15和18ml/min）单剂量200mg的本品与别嘌醇（300mg/日）同时使用，结果去羟肌苷的AUC增加了四倍。至于在肾功能正常的患者，别嘌醇对去羟肌苷药物代谢动力学的影响不明。

4、抗酸药物：服用本品时，同时服用含镁和铝的抗酸药物，两者的抗酸成分会加重不良反应。

5、吸收受胃中酸度影响的药物：诸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用本品前两小时服用。

6、更昔洛韦：在服用更昔洛韦前两小时或同时服用本品，后者稳态AUC将增加至111（±14%）（n=12）。在服用更昔洛韦前两小时服用本品，前者的稳态AUC减少21（±17%），而同时服用对更昔洛韦的AUC无影响（n=12）。

7、喹诺酮类抗生素：因抗酸成分如镁、钙会降低环丙沙星的血浆浓度，本品应在服用环丙沙星后2小时或前6小时服用。在8例HIV感染的患者中，当环丙沙星在服用本品两小时前服用，环丙沙星的稳态AUC下降26%（95%可信限为14%，37%）。在12例健康受试者中，同时给予环丙沙星和去羟肌苷安慰剂，前者AUC下降15倍。有一个受试者在服用去羟肌苷安慰剂前服用环丙沙星，后者的AUC减少50%以上。

抗酸成分如镁、钙会降低喹诺酮类抗生素的血浆浓度。若需服用本品，须参阅相应的喹诺酮包装里的说明书，以决定两药使用的间隔时间。

8、与其他抗病毒药物的相互作用：同时服用本品，会显著降低delaviridine（20%）和indinavir（84%）的AUC。为避免此药物相互作用，delaviridine和indinavir应在服用本品前1小时给药。nelfinavir在服用本品后一小时给药，同时进少量食物，前者的药物代谢动力学不受影响。

【药物过量】

本品用药过量目前尚无已知的解毒药。Ⅰ期临床研究中，初始剂量为目前推荐剂量的10倍，发生的毒性有：胰腺炎、外周神经病变、腹泻、高尿酸血症和肝功能减退。去羟肌苷不能通过腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羟肌苷。

【规格】 50mg

【贮藏】 密闭，在干燥处保存。

【包装】 铝塑袋包装