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【药品名称】 通用名：依非韦伦片 【分子式】C14H9C1F3NO2 【分子量】315.68 【结构式】
【性状】 本品为片剂。 【药理毒理】 药理学 作用机理 依非韦伦是人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的选择性非核苷逆转录酶抑制剂。依非韦伦是HIV-1逆转录酶（RT）非竞争性的抑制剂，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用。运运超过临床治疗剂量的依非韦伦对HIV-2RT和人细绝DNA多聚酶α、β、γ和δ无抑制作用。 动物毒理学 a．慢性毒性 猕猴服用依非韦伦2年，服用的剂量要使血浆平均AUC超过患者服用600mg/日的AUC的2倍或9倍，观察到轻到中度的肝脏胆管增生。一只猕猴除中度胆管增生外还有轻度的胆汁淤积。停止用药后，胆管增生可逆的。2年治疗期未，9/10接受最大剂量依非韦伦治疗的猕猴有轻到中度的胆管增生。随后的26周的停止治疗后的恢复期，先前接受是大剂量依非韦伦治疗的猴子中有3/5胆管增生消失。其余2只猕猴是轻度的胆管增生。 猕猴服用依非韦伦2年，服用的剂量要使血浆平均AUC超过患者服用600mg/日的AUC的2或9倍，观察到轻微的甲状腺滤泡细胞肥大。这一改变是由于继发诱导肝酶后甲状腺素清除率的增加所致。这一病理改变并不增加病人服用依非韦伦的危险性，因为依非韦伦与其他已知的酶诱导剂联用作长期治疗与临床甲状腺机能减退、甲状腺肿、或甲状腺瘤无相关性。 在服用依非韦伦1年或1年以上的猕猴中观察到非持续性的惊厥发作，所给剂量使依非韦伦的血药浓度超过人服用600mg/日的4～13倍。但是这些猕猴的中枢神经系统未发现与依非韦伦相关的显微镜下改变。 b．致癌性 致癌性的研究显示，在雌性小鼠中观察到肝肿瘤和肺肿瘤的发生率是增加的，而雄性小鼠无此发现。在服用依非韦伦的雄性小鼠、雄性或雌性小鼠中任何肿瘤的发生率没有增加。肝肿瘤可能是因为依非韦伦的酶诱导效应所致；但是，肺肿瘤发生率上升的原因及其在人体内相应的效应尚不清楚。 c．致突变性 体内和体外的遗传毒性分析研究显示，依非韦伦无致突变性和遗传毒性，研究包括在S.typhimurium和大肠杆菌中进行的细菌突变分析，在中国仓鼠卵巢细胞中进行的哺乳动物突变分析，有人外周血液淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞中进行的染色体畸变分析，以及小鼠体内骨髓微核分析。 d．生殖 依非韦伦不会降低雌性或雄性小鼠的交配或生殖力，并且不影响经治疗的雄性小鼠的精子和后代。依非韦伦不影响雌性小鼠的生殖功能。由于在大鼠体内依非韦伦的快速清除，这些研究中，大鼠的系统药物暴露量等于或低于人体所给依非韦伦的系统药物暴露量。 e．发育研究 一项正在进行的后续毒性研究中发现，接受依非韦伦治疗的猕猴，20个胎儿/新生儿中有3个出现畸形。怀孕的猕猴服依非韦伦的剂量是60mg/Kg/日，这一剂量的血药浓度与人服用600mg/日的值相似。在一个胎儿出现无脑畸形和单侧无眼畸形伴继发的舌肥大，另一胎儿中出现小眼畸形，第三例出现颚裂（见[注意事项]）。 依非韦伦治疗的大鼠中没有发现胎儿畸形；但是，200mg/Kg/日的剂量组发现有胎儿的再吸收增加，这一剂量下的孕鼠的血浆峰浓度和AUC与人服用600mg/日的值相似。孕兔服用75mg/Kg/日的依非韦伦没有发现致畸性和胚胎毒性，这一剂量产生的血浆峰浓度类似于人服用600mg/日的值，AUC大约相当于有服用600mg/日的一半。 已证实依非韦伦可通过大鼠、兔和猕猴的胎盘屏障。在这些动物中，胎儿血中依非韦伦的浓度近似于母体内的血浓度。 临床研究 在以下陈述的临床研究中，表示疗效的主要指标是用Roche的RT-PCRHIV-1检测分析系统（AmplicorTM）检测的血清HIV-RNA＜400拷贝/ml的患者百分数。用这种方法，定量低限是400拷贝/ml，为了分析基线变化的平均值，低于此限的检测值被认定是400拷贝/ml。HIV-RNA和结果也用RT-PCR分析表示，此时的定量低限是50拷贝/ml（超敏）。 采用未完成者等于失败病例的分析方法（NC=F），任何理由提前结束试验的，漏掉检测HIV-RNA而之前或之后测量值大于定量分析下限的（＞400拷贝/ml）均认为是治疗失效病例。在数据分析过程中，如表格所示，在指定时间点，患者的HIV-RNA＞400拷贝/ml的亦认为是治疗失败病例。 006研究：在未用过抗逆转录病毒药物或用过核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）（未用过拉米夫定）的患者中，比较本品+茚地那韦，或本品+齐多夫定+拉米夫定，与茚地那韦+齐多夫定+拉米夫定进行比较； 006研究是一项随机的、开放性试验，以比较非韦伦胶囊与茚地那韦（IDV）或齐多夫定（ZDV）+拉米夫定（3TC）合用，及茚地那韦+齐多夫定+拉米夫定合用，对未用过拉米夫定、蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的HIV-感染患者的血浆HIV-RNA的抑制作用。患者被随机分入三个治疗组中的一组；依非韦伦胶囊（每天一次600mg）+茚地那韦（每8小时1000mg）或依非韦伦胶囊（每天一次600mg）+齐多夫定（每12小时300mg）+拉米夫定（每12小时150mg）与茚地那韦（每8小时800mg）+齐多夫定（每12小时300mg）+拉米夫定（每12小时150mg）。48周的数据分析显示614名患者的资料（平均年龄36.3岁[范围18-64]，58%为高加索人，86%为男性），CD4细胞的平均基线记数为342个细胞/mm3，血浆HIV-RNA平均基线值是4.76 log10拷贝/mL。达到血浆HIV-RNA水平＜400拷贝/ml的患者百分率的NC=F分析见图1，其它有效性结果汇总于表1。 图1 006研究 病毒RNA：血浆含量低于400拷贝/mL
表1 006研究—关键的有效性结果汇总—48周
*STOCRIN+ZDV+3TC组与IDV+ZDV+3TC组之间统计学显著性差异（P≤0.05） **治疗组间有统计学显著性差异（P≤0.05） ***与基线相比有统计学显著差异（P≤0.05） +STOCRIN+IDV组与IDV+ZDV+3TC有统计学显著性差异（P≤0.05） CI可信区间 NC=F 非完成者=失败分析 研究020：在使用过NRTI的患者中，蛋白酶抑制剂+2种NRTIs与/不与本品同服； 研究020：此项研究是在使用过NRTI-蛋白酶抑制剂和未使用过NNRTI的患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以比较依非韦胶囊+茚地那韦+2种核苷类逆转录酶抑制剂四联药物与茚地那韦+2种NRTLs三联药物治疗24周后的效果。患者随机接受依非韦伦胶囊（每天一次600mg）+茚地那韦（每隔8小时1000mg）+2种NRTIs或茚地那韦（每隔8小时800mg）+2种NRTIs。327名患者（平均年龄38.5岁[20-69]岁，52%高加索人，83%男性）中有69%在研究开始时改变了NRTI的服药方案。CD4细胞的平均基线计数是328个细胞/mm3，血浆HIV-RNA平均基线水平是4.41log10拷贝/mL。在24周HIV-RNA血浆水平＜拷贝/ml的患者百分数的NC=F分析见图2，其他治疗结果总结在表2中。 图2 020研究 RNA病毒：血浆含量低于400拷贝/mL
表2 研究020—主要治疗结果总结—24周
*治疗组间有统计学显著性差异（P≤0.05） **与基线相比有统计学显者性差异（P≤0.05） CI可信区间 NC=F未完成=失败分析 研究ACTG364：在使用过NRTI的患者中本品与奈非那韦联合用药； ACTG364是一项对使用过NRTI的患者的48周双盲，安慰剂对照试验。196名HIV感染的患者（平均年龄41岁[18～76]，高加索人占74%，男性占88%）随机、双盲给予NRTIs与依非韦伦胶囊（600mg每天一次）联合使用，或奈非那韦（NFV：750mg每天三次）或依非韦伦胶囊（STOCRIN：600mg每天一次）+奈非那韦。入选试验时，所有患者根据其以前的NRTI治疗情况被指定一个新的开放NRTI治疗方案，整体治疗结果总结在表3中。 表3 ACTG364-主要治疗结果总结-48周
*治疗组间有统计学显著性差异（P≤0.05） **与基线相比有统计学显者性差异（P≤0.05） ***NFV组和依非韦伦组之间有统计学显著性差异（P≤0.05） +分析不包括随机治疗结束后患者的随访数据 ++NFV组和依非韦伦+NFV组之间有统计学显著性差异（P≤0.05） CI可信区间 NC=F未完成=失败分析 其他研究： 研究003：在本研究的一个引导阶段，32名患者（75%使用过NRTI）随机给予安慰剂（10名）或每天一次依非韦伦胶囊200mg（22名）单药治疗2周。在接受依非韦伦胶囊每天一次200mg单药治疗两周的两组患者中，通过扩增检测法测定，平均血浆HIV-RNA水平分别从基线为5.02Log10拷贝/ml（抑制98%）降低1.67Log10拷贝/ml和基线为5.21Log10拷贝/ml降低1.52Log10拷贝/ml（抑制97%）。CD4细胞增加到98±57.5个/mm3而安慰剂组没有变化。在这项研究的第二阶段，59名患者（63%使用过NRTI，19%使用过拉米夫定）随机给予（200mg每天一次，随后逐渐增至600mg每天一次）和茚地那韦（800mg或1000mg每8小时一次，随后所有患者逐渐增至1000mg每8小时一次），对于随机给予本品+茚地那韦的患者，在NC=F分析中HIV-RNA＜400拷贝/ml的患者百分比在72周时是67.2%，使用过NRTI和未使用过NRTI的患者反应率是相似的。 研究005：研究005是一项双盲、安慰剂对照、确定剂量范围的研究、用以评价对137名先前没有进行过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染患者，使用本品与齐多夫定和拉米夫定联合用药的安全性和有效性。CD4细胞计数的平均基线是367个/mm3，Log10HIV-RNA血浆水平的平均基线是4.72拷贝/ml，随机给予患者本品200mg，400mg或600mg或对照的安慰剂组给予齐多夫定（300mg每天两次）和拉米夫定（150mg每天两次）联合使用。在16周时，所观察到的本品治疗组的反应率（百分数＜400拷贝HIV-RNA/ml）明显高于安慰剂组（齐多夫定+拉米夫定）对于所有本品治疗组反应率范围为88.9-93.5%。而对照组是44.4%。反应率的NC=F分析明显高于安慰剂。本品治疗的反应率范围是72.7%～80.6%，而对照组是36.4%。所有治疗组的CD4计数都明显增加；在四个治疗组中未观察到统计学显著性差异。 正在进行的研究005的一项延长期试验中，原来随机给予600mg本品的全部11名患者在16周时均低于检测水平并且36周时血浆HIV-RNA水平保持低于400拷贝/ml。 ACTG382：ACTG382是一项正在进行的开放48周试验，它在57名便使用过NRTI的儿童患者中验证本品与nelfinavir（20～30ng/kgTID）和NRTIs联合用药的药代动力学，抗病毒活性和安全性。患者的平均年龄为8岁（范围3～16岁），他们的HIV-RNA血浆水平的平均基线是Log104.09（±0.69）拷贝/ml。本品的初始剂量为每天600mg，可按个体大小调整，以达到AUC水平范围在190-380μM·h。在完成48周治疗的病人中，以血浆HIV-RNA＜400拷贝为指标，血浆HIV-RNA＜400拷贝/ml的反应率为60%（34/57）。平均CD4细胞计数从基线水平增加了63个/mm3（见[儿童用药]）。 【药代动力学】 （1）吸收 未感染HIV志愿单剂量（100mg～1600mg）口服给药5小时后依非韦伦血浆浓度达峰值（1.6～9.1μM）。剂量至1600mg，观察到Cmax及AUC呈剂量相关的增加；Cmax及AUC的增加不与剂量成比例，这一点支持本品在高剂量时，随着剂量的增加，吸收减少，多次药并不改变达到峰药浓度所需的时间（3～5小时），6～7天时达到血浆稳态浓度。 HIV感染者在血药稳态浓度时，平均Cmax、平均Cmin和平均AUC与每日口服剂量200mg，400mg，600mg呈线性关系。35位接受本品600mg每日一次治疗的患者，稳态Cmax是12.9μM，稳态Cmin是5.6μM，AUC是184μM·h。 食物对口服吸收的影响 未感染HIV志愿者中，高脂或正常进餐后单剂服用本品600mg的生物利用度较空腹服用时分别增加22%和17%，本品可以空腹服用或与食物同服。 （2）分布 依非韦伦与人血浆蛋白，主要是白蛋白高度结合（结合率大约是99.5～99.75%）。HIV-1感染者（n=9）每日服用200mg～600mg本品至少1个月，脑脊液的药物浓度是对应血浆浓度的0.26～1.19%（平均0.69%）。这一比例比血浆中与非蛋白结合（游离）的依非韦伦大约高3倍以上。 （3）代谢 人体研究及用人肝微粒体进行的体外研究表明，依非韦伦主要经细胞色素P450系统代谢为含羟基的代谢物及其进一步的葡萄苷酸化代谢产物。这些代谢产物本质上无抗HIV-1的活性。体外研究证实CYP3A4及CYP2B6是依非韦伦代谢过程中主要的同功酶。同时体外研究显示了依非韦伦抑制P450的同功酶2C9，2C19及3A4，在所观察的依非韦伦的血浆浓度范围内，Ki值是8.5～17μM。体外研究中，依非韦伦不抑制CYP2E1，仅在大大超出临床治疗剂量时才抑制CYP2D6和CYP1A3（Ki值是82～160μM）。 已证实依非韦伦诱导P450酶，导致自身代谢。每日200-400mg的剂量治疗10天，药物累积浓度低于预期值（低22～42%），终点半衰期为40～55小时，亦低于单剂量用药的半衰期（52～76小时）。药代动力学相互作用研究发现，400mg或600mg依非韦伦与茚地那韦联用。与200mg剂量的依非韦伦组比较，不会造成茚地那韦AUC的进一步下降。此发现说明，400mg或600mg依非伦对CYP3A4的诱导程度是相似的。 （4）清除 依非韦伦单剂量给药的终点半衰期相对较长，为52～76小时，而多次给药后的半衰期为40～55小时。放射性标记依非韦伦，尿中发现的大约占14～34%，以原形排泄至尿中的依非韦伦小于1%。 （5）患者特异性 肝功能受损 尚未在肝功能受损患者中进行适当的依非韦伦的药代动力学研究（见[注意事项]）。 肾功能受损 未研究依非韦伦在肾功能不全患者中的药代动力学；但是，以原形排泄至尿中的依非韦伦小于1%，因此肾功能受损对依非韦伦的清除影响应该是极小的。 性别和种族差异 在男性和女性患者之间以及不同种族之间，依非韦伦的药代动力学相似。 老年患者 本品的临床研究中65岁及以上的患者人数较少，因此无法判定老年患者是否与年轻人的反应不同。 儿童患者 本品未在3岁以下及体重小于13Kg的儿童患者中进行研究。接受依非韦伦治疗的57名儿童患者中，除新发皮疹在儿童中的发生率较高外（46%），其余副反应的类型和发生率大致与成人类似（见[不良反应]）。儿童体内依非韦伦的药代动力学与成人类似。49名患儿服用了等量于600mg本品的硬胶囊（根据体重计算体表面积来调查剂量），稳态Cmax是14.2μM，稳态Cmin是5.6μM，AUC是218μM·h（见临床研究）。 【适应证】 本品适用于HIV-1感染的成人，青少年和儿童的抗病毒职合治疗。 【国药准字】进口药品注册证号：H20030398 【生产厂家】Bristol-Myers Squibb Pharma Company |
