【通用名】：硫普罗宁肠溶片

【适应症】：用于脂肪肝、早期肝硬化、急性、慢性、病毒性、酒精性及药物性肝炎及重金属中毒的治疗；对痤疮、湿疹、皮炎有治疗作用；对老年性早期白内障和玻璃体混浊有治疗作用。

【汉语拼音】liupuluoningchangrongpian

【英文名】：Tiopronin　Enteric-coated　Tablets

【化学名】：

【成份】本品主要成份为硫普罗宁

【性状】本品为肠溶薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。

【药理毒理】：本品的抗肝炎体外药理试验表明，它可抑制大鼠肝线粒体过氧化脂质的生成，保护肝细胞膜、抑制转氨酶的释放；改善蛋白质代谢，促进肝细胞的再生；抑制成纤维细胞胶酶的生成，防止肝纤维化。动物实验表明，本品能增加以糖代谢为主的多种酶的活性。本品还具有防止晶体混浊，抗皮炎、湿疹、痤疮的作用。

对肝脏组织、细胞的保护作用:硫普罗宁对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤模型血清谷丙转氨酶(ALT)、丙二醛(MDA)升高及肝脏MDA升高有显著的降低作用，可使含量降低的肝脏还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物岐化酶(SOD)恢复至正常水平并激活其活性，且显著减轻肝组织病理损伤。作为脂质过氧化的终产物，MDA含量多少可衡量该组织过氧化损伤程序的大小。而SOD，GSH水平的高低是衡量机体对抗氧自由基能力大小的重要因素。另外硫普罗宁亦可显著改善因D一氨基半乳糖所致的大鼠肝损害。其作用机理为：1)硫普罗宁结构中游离巯基(一SH)具有还原性，故具有对抗脂质过氧化和清除氧自由基的作用；2)能使肝细胞线粒体中ATP酶活性降低，使ATP含量升高，电子传递功能恢复正常，维持细胞的正常代谢，保护肝细胞膜、线粒体膜的完整性，从而改善肝功能，对抗各类肝损伤的负效应；3)能对抗乙醇所致的肝细胞损伤，参与三羧酸循环中糖代谢和脂肪酸氧化，促进乙醇和乙醛的排泄和降解，抑制甘油三酯在肝脏的蓄积及成纤维细胞的增生，治疗酒精性脂肪肝效果明显；4)可在体内通过酰氨酶水解生成的甘氨酸系脂肪族氨基酸，主要参与嘌呤类核甘酸的合成，具有促进肝细胞的再生作用。

对重金属和药物的解毒作用:硫普罗宁侧链的巯基可作为电亲合靶而与化学物质及其代谢反应产物结合，保护药物代谢酶、乳酸脱氢酶和琥珀脱氢酶的活性，使细胞免受损害，从而对抗多种物质对细胞的毒性。硫普罗宁具有钝化有机络合体内的重金属Pb，№的毒性，促使其从胆汁、尿、粪便中排出，降低肝肾蓄积，从而保护肝脏功能及多种物质代谢酶。硫普罗宁片驱Pb，Hg作用接近二琉丁二酸胶囊(DMSA)，且安全性好。

对老年早期白内障和玻璃体混浊的治疗作用:老年(24月龄)雄性大鼠中晶状体内GSH，SOD含量，谷胱甘肽过氧化酶(GSH—Px)活力及晶状体皮层与核重比值等均明显低于青年(4月龄)大鼠，脂质过氧化物(LPO)含量显著升高。皮层与核重比值低下反映了老年大鼠晶状体营养代谢功能障碍，LPO含量升高证实了晶状体抗氧化功能低下。硫普罗宁作为GSH的巯基供给体，可提高GSH，SOD的含量及GSH—Px的活力，增强清除氧自由基的能力，减少氧自由基的脂质过氧化毒性作用，抑制造成白内障的生化素应激反应，抑制晶体蛋白的凝聚，故具有对抗老年早期白内障及改善玻璃体混浊的作用。
降低放化疗的毒副反应:可预防放化疗所致的外周粒细胞减少和二次肿瘤的发生。其机理可能是，对中性粒细胞的直接化学作用激发趋化以及增强免疫，从而间接促进淋巴细胞增生。

【药物动力学】：
硫普罗宁口服后在肠道易被吸收，生物利用度为85％～90％，单剂量给药500mg后其Tmax为5h,Cmax为3.6μg／mL，AUCo一24为29μg·h／mL；在体内呈二室分布，t1/2为2.4h，t1/2β为l8.7h，血浆蛋白结合率为49％，在体内经肝脏代谢成大部分为无活性的代谢物，并经肾排泄，服药后4h约排出48％，72h可排出78％。

吸收、分布、消除：文献报道，大鼠口服本品100mg/kg后一小时血浓达高峰0.065mM，3小时降到0.013mM，以后逐渐下降，药物易从体内排出，72小时排出量占给药量的91％，尿中除硫普罗宁外，已确定的代谢物有氧化硫普罗宁及S-甲基硫普罗宁等。

【用法用量】：服法与用量：主要取决于病情并遵照医嘱。
1.肝病：饭口服，每日三次，每次1-2片，连服12周，停药3个月后继续下一疗程；急性，病毒性肝炎患者初期服一日三次，每次2-4片，连服1-3周，以后每日三次，每次1-2片。
2.皮炎、湿疹、痤疮每次1片，一日三次。
3.重金属中毒：一日2次，每次1-2片。
4.老年白内障和玻璃体混浊：一日2次，每次1-2片。

【不良反应/副作用】：
不良反应：消化系统：偶见食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泄等症状。过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况。
1.剥脱性皮炎:黄胜利等报道1例45岁女性患者有青霉素过敏史。因青霉素所致猩红热样药疹，给予皮质激素、抗组胺药物治疗；同时给予硫普罗宁保肝治疗。治疗2周后症状有所改善，无发热，全身皮肤红肿消退，但未完全正常；未见新发疹。出院进行门诊治疗。皮质激素减量，继续使用硫普罗宁。3周后患者症状加重再次入院。查体发现：体温38.8℃，全身皮肤明显红肿(以面部及四肢为重)，全身皮肤呈鳞片样脱屑，手足部呈手套状剥脱。重新分析病史，考虑为硫普罗宁所致剥脱性皮炎。立即停用硫普罗宁，给予皮质激素、抗组胺药等治疗，2周后基本恢复正常。

2.消化系统——药物性肝炎:马子静等报道1例男性患者，50岁。因脂肪肝遵医嘱口服硫普罗宁100mg，3次/d。服药8d后，患者出现尿黄、上腹部饱胀感、呃逆及食欲减退等症状。自行减量100mg，1次/d，症状未见好转，并出现皮肤黄染。2d后停药，尿常规检查示尿胆原(++)，尿胆红素(++)；血生化检查：ALT253U/L，总胆红素35.6μmol/L，直接胆红素18.9μmol/L。考虑为硫普罗宁引起的药物性肝炎。口服保肝药治疗，1周后黄疸逐渐消退，尿常规检查正常，肝功能检查正常。
3.泌尿系统表现:血尿袁达荣报道1例36岁男性慢性丙型病毒性肝炎患者，无肾炎、结核病史，门诊检查尿常规正常，双侧泌尿系B超无异常发现。给予硫普罗宁片口服，0.2g/次，3次/d。1周后出现血尿，尿常规示RBC(++++)。停用硫普罗宁，改用益肝灵胶囊，2片/次，3次/d。1周后复查尿常觏RBC(++)，2周后尿常规RBC(一)。患者服完益肝灵后，私自服用硫普罗宁，再次出现血尿。4.肾病综合征国外报道硫普罗宁引起肾病综合征的病例目前查到2例。邹杰等报道1例男性因乙型肝炎使用硫普罗宁治疗7d后出现肾病综合征并急性肾衰竭。穆立芹等报道1例20岁男性因药物性肝炎长期大剂量应用硫普罗宁后出现大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿等肾病综合征症状。
尚不明确

【注意事项】在服用本品期间应注意全面观察患者状况，定期检查肝功能。

【禁忌】对本品有过敏史的患者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】：尚不明确

【儿童用药】

【老年患者用药】

【药物相互作用】：尚不明确

【药物过量】

【贮藏】：密封，在阴凉干燥处保存。

【有效期】暂定二年

【临床应用】：
1.对梗阻性黄疸肝功能保护作用:梗阻性黄疸时胆道受阻，肝内胆汁淤滞，肝细胞缺血、缺氧，机体对细菌的清除能力减弱，大量内毒素引起枯否细胞激活产生大量氧自由基，消耗超氧化物歧化酶(SOD)，并使超氧化物歧化酶活性下降，导致组织过氧化反应增强而致肝脏损伤。鲍鹰等报道梗阻性黄疸大鼠血清SOD明显降低，而丙二醛(MDA)明显增高，说明梗阻性黄疸时产生氧自由基，攻击膜结构且激活自身的消除系统消除SO1)，使其活性降低。应用硫普罗宁治疗10d后血清MDA水平较对照组显著降低，血清SOD水平较对照组明显升高且肝功能指标明显改善，肝病理改变减轻，显示硫普罗宁对梗阻性黄疸大鼠肝功能有保护作用，硫普罗宁通过抗氧化作用来防护梗阻性黄疸时肝脏的损伤，因此它可作为梗阻性黄疸围手术期的预防用药，硫普罗宁为一种含游离巯基的甘氨酸衍生物，能对抗和减轻体内过多的氧自由基对细胞膜及细胞器的氧化破坏，加速自由基的清除，降低肝细胞线粒体酶活性，提高细胞内的含量，恢复电子传递功能。起到保肝作用。

2.对肝癌介入治疗后不良反应的防治作用抗癌药物引起的肝损害主要是由于药物及其代谢产物引起的损害，其机制包括：药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化，引起肝细胞损伤；药物经代谢产生亲电子产物，通过共价结合，损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起细胞损伤；药物代谢产生超氧化离子，促使脂质过氧化，导致肝细胞损伤。硫普罗宁为一种含游离巯基的甘氨酸衍生物，作用机制为硫普罗宁可加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止三酰甘油的堆积，对酒精性、化学性药物多类型肝损害有显著修复作用。硫普罗宁可使肝细胞线粒体中的ATPase活性降低，ATP含量升高，电子传递功能恢复正常，保护肝线粒体结构，从而改善肝细胞功能。硫普罗宁可促进肝细胞再生，表现为乳酸脱氢酶活性、苹果酸酶活性、Dm含量及肝总蛋白含量均升高，有促进肝细胞再生作用。硫普罗宁含有巯基，能与自由基可逆性结合成二硫化物，作为一种自由基清除剂清除自由基。此外硫普罗宁还可激活铜、锌、SOD酶以增强其清除自由基的作用。由此可见，硫普罗宁完全可以对抗多类型的肝损害。唐承富等报道，观察组25％显效，对照组仅17％显效。观察组肝功能很快恢复正常，即使在肝功能异常的病例中ALT、AST、TBil的数值亦明显低于对照组。说明硫普罗宁对肝细胞损害有明显保护和修复作用。同样的代谢解毒和细胞保护的作用机制使硫普罗宁已作为放化疗所致白细胞减少的保护剂。肝动脉化疗栓塞术后观察组32例中有28例白细胞正常，对照组30例仅有16例正常，二组疗效比较有显著性差异(P<0.05)，提示硫普罗宁作为一种新型的巯基类药物，对肿瘤患者在放化疗中由于骨髓抑制造成外周血白细胞下降也有较好的防治作用。

1.硫普罗宁肠溶片 (国药准字H20056620 江苏亚邦爱普森药业有限公司 86901510000613)
 
 
2.硫普罗宁肠溶片 (国药准字H10970226 武汉远大制药集团有限公司 86901984001321)