AIstodax(通用名：romidepsin，组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂)

适应症：皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell lymphoma)

生产商：Gloucester Pharmaceutical

批准日期：11月5日

皮肤T细胞淋巴瘤CTCL是一种相当罕见的恶性皮肤癌，美国大概每年有1500新发病例，Istodax是一类称为组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂，过去曾用于治疗神经性疾病，这是该类药物中迄今第2只用于治疗癌症的药物。Gloucester公司同时也在评估其用于周围性T细胞淋巴瘤、血液病和实体瘤的潜力。

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FDA2011年6月16日批准Clegene公司
Istodax注射液的一个新适应症

Istodax(romidepsin)注射液是由美国Gloucester Pharmaceuticals公司开发的抗癌药物romidepsin(商品名为Istodax)于2009年11月9日获得美国FDA批准上市。
新适应症
FDA批准了Istodax注射液用于治疗至少有1年治疗史的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。Istodax是一种表观遗传治疗，属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药。该药还适用于治疗至少有1年全身性治疗史的皮肤T细胞淋巴瘤患者。

FDA批准这个新适应证是基于2项研究的结果。第一项研究是有关Istodax的Ⅱ期多中心、国际性、开放性、单组研究，其受试者为对既往至少1年的全身性治疗无应答的PTCL患者；第2项研究是有关Istodax的单组临床试验，受试者为对既往治疗无应答的PTCL患者。最常见且最严重的不良反应包括感染、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、无力或倦怠、白细胞减少、发热、恶心以及呕吐等。由于Istodax经CYP3A4系统代谢，故应尽可能避免联用强CYP3A4抑制剂和强CYP3A4诱导剂。另外，联用中等强度的CYP3A4抑制剂和P-糖蛋白抑制剂时应谨慎。对于同时接受Istodax和华法林钠衍生物治疗的患者，建议进行密切监测。

Istodax的情况简介
Istodax 为一双环缩酚酸肽（一类有交替肽和酯链连接的聚合化合物）。
其结构式：
分质量：540.71
分子式：C24H36N4O6S

剂型和规格：
（DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
ISTODAX is supplied as a kit which includes a sterile, lyophilized powder ina single-use vial containing 10 mg of romidepsin and 20 mg of the bulkingagent, povidone, USP. In addition, each kit includes 1 sterile vial containing2 ml (deliverable volume) of the Diluent composed of 80% propylene glycol,USP, and 20% dehydrated alcohol, USP.）
ISTODAX每盒中含10 mg romidepsin冻干粉，含20 mg聚乙烯吡洛烷酮（USP），此外每盒包括2 ml稀释液由80%丙二醇（USP）和20%无水乙醇（USP）组成。

作用机制
Romidepsin是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节。HDACs还脱去乙酰基非-组蛋白蛋白，例如转录因子。在体外，romidepsin引起乙酰化组蛋白的蓄积，和诱导细胞周期停止和某些癌症细胞株凋亡有IC50值在纳克分子范围。在非临床和临床研究中观察到Romidepsin的抗肿瘤作用机制的特点尚未完全确定。

药代动力学
吸收
在晚期癌症患者中跨越剂量范围从1.0至24.9 mg/m2当4小时静脉给药时，Romidepsin表现线性药代动力学。
在T细胞淋巴瘤患者中28-天疗程第1，8和15天在4-小时阶段静脉输注接受14 mg/m2 romidepsin，最高血浆浓度(Cmax)和血浆浓度至无限时的时间曲线下面积(AUC0-∞)的几何均数分别为377 ng/mL和1549 ng*hr/mL。
分布
浓度范围50 ng/mL至1000 ng/mL，Romidepsin在血浆中高度蛋白结合(92%至94%)与α1-酸性-糖蛋白(AAG)是主要结合的蛋白。
代谢
在体外主要地通过CYP3A4与次要贡献来自CYP3A5，CYP1A1，CYP2B6，和CYP2C19，Romidepsin进行广泛代谢。在体外治疗浓度时，romidepsin不竞争性地抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，或CYP3A4。
排泄
在有T细胞淋巴瘤患者中在28-day疗程的第1，8和15天静脉输注4小时给予romidepsin后14  mg/m2。28-天疗程的第1，8和15天，末端半衰期(t1/2)约为3小时。在重复给药后观察到血浆romidepsin浓度无积蓄。
年龄，性别或种族的影响
Romidepsin的群体药代动力学分析显示年龄，性别，或种族(白人相比黑人)似乎不影响romidepsin的药代动力学。
肝损伤的影响
没有进行肝损伤对ISTODAX的研究。群体药代动力学分析表明轻度肝损伤[总胆红素(TB)≤ 正常上限(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST)> ULN；或TB > 1.0× - 1.5× ULN和任何AST]对romidepsin药代动力学无明显影响。因为中度(TB > 1.5 × - 3×ULN和任何AST)和严重(TB > 3 ×ULN和任何AST)肝损伤对的药代动力学的影响不知道，有中度和严重肝损伤患者应谨慎治疗[见在特殊人群中的使用。
肾损伤的效应
对ISTODAX没有进行肾损伤的研究。群体药代动力学分析显示romidepsin的药代动力学不受轻度(估算的肌酐清除率50 - 80 mL/min)，中度(估算的肌酐清除率30 - 50 mL/min)，或严重(估算的肌酐清除率< 30mL/min)肾损伤的影响。虽然如此，未曾研究末-期肾病对romidepsin的药代动力学的影响。因此，有末端肾病患者应谨慎治疗[见在特殊人群中的使用。
临床研究
在有CTCL患者中2项多中心，单组临床研究中评价ISTODAX。总体而言，167例有CTCL患者在美国，欧洲，和澳大利亚被治疗。研究1包括96例被确诊CTCL既往全身至少1次治疗失败后患者。研究2包括71例初步诊断为CTCL至少接受2次既往皮肤靶向治疗或1次或更多次全身治疗患者。用ISTODAX治疗患者每28天在第1，8，和15天输注时间4小时，起始剂量14 mg/m2。
在两项研究中，患者可被治疗直至研究者和局部管理人员辨别疾病进展为止。按照一个组合终点包括累及皮肤，累及淋巴结和内脏，和异常循环T-细胞(“Sézary细胞”)的评估评价疾病客观反应。
两项研究的主要有效性终点都是根据研究者评估的总体客观疾病反应率(ORR)，而被定义为证实完全缓解(CR)或部分缓解(PR)患者的比例。CR为无疾病的证据而PR为疾病改善≥50%。在两项研究中次要终点包括缓解时间和至缓解时间。

2009年11月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准注射药物Istodax （romidepsin）用于治疗一种名为皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的罕见癌症。皮肤T细胞淋巴瘤是一种名为T-淋巴细胞的抗感染白细胞缓慢生长的癌症。大多数病例在开始时伴有皮肤干燥、红疹和瘙痒，并可能加重。可能发生肿瘤的皮肤会出现溃疡并引发感染。在一些病例中，CTCL可扩散至血液、淋巴结或内部器官。在美国，每年约有1500个新的CTCL病例。伴有皮肤局部CTCL的患者可接受局部药物或光疗治疗，一旦病情恶化，则可能需要进行化疗。Istodax可干扰细胞复制程序。该药被计划用于在已使用至少一种其他类型的化疗后病情仍趋于恶化或复发的CTCL患者。FDA药物评估和研究中心的肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur博士表示，“这次批准证明了FDA有关发展和批准用于治疗罕见和少见疾病药物的承诺。”FDA于2009年11月6日批准Istodax上市。之前已批准用于治疗CTCL的药物包括Zolinza （vorinostat）、Ontak （denileukin difitox）和Targretin （bexarotene）。Istodax的评估是基于2项共纳入167名患者的临床研究。在这 2项试验中约有35%的患者出现治疗反应，表现为肿瘤的大小减小。在其中1项研究中，治疗反应的持续中位时间为15个月，另一项研究为11个月。研究中有 6%的患者已完成治疗，并通过体格、实验室和X-射线检查未发现肿瘤迹象。常见副作用包括恶心、疲劳、感染、呕吐、食欲减退、血红细胞计数降低、血小板计数减少以及白细胞组成减少。Istodax可能引起心电图（ECG）改变。在伴有某些心律异常风险的患者中应考虑做定期的血液检验以监测电解质，以及定期的ECG监测。Istodax由位于美国马萨诸塞州剑桥市的Gloucester制药公司销售。

2011年6月16日，Clegene公司宣布，美国食品药品管理局(FDA)批准了Istodax注射液(romidepsin)的一个新适应证：用于治疗至少有1年治疗史的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。
Istodax是一种表观遗传治疗，属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药。该药还适用于治疗至少有1年全身性治疗史的皮肤T细胞淋巴瘤患者。
是否适合使用Istodax治疗，应根据应答率判断。目前该药的临床收益尚未得到证实，比如总生存状况的改善。
FDA批准这个新适应证是基于2项研究的结果。第一项研究是有关Istodax的2期多中心、国际性、开放性、单组研究，其受试者为对既往至少1年的全身性治疗无应答的PTCL患者；第二项研究是有关Istodax的单组临床试验，受试者为对既往治疗无应答的PTCL患者。
对PTCL患者进行的Istodax研究显示，最常见且最严重的不良反应包括感染、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、无力或倦怠、白细胞减少、发热、恶心以及呕吐等。
由于Istodax经CYP3A4系统代谢，故应尽可能避免联用强CYP3A4抑制剂和强CYP3A4诱导剂。另外，联用中等强度的CYP3A4抑制剂和P-糖蛋白抑制剂时应谨慎。对于同时接受Istodax和华法林钠衍生物治疗的患者，建议进行密切监测。