11月9日，FDA宣布已批准注射药物romidepsin(商品名Istodax)用于治疗一种名为皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的罕见癌症。CTCL是一种名为T-淋巴细胞的抗感染白细胞缓慢生长的癌症。

Istodax(romidepsin)注射剂使用说明书

批准日期：2009年11月5日；公司：Gloucester Pharmaceuticals
美国最初批准: 2009

-------------适应证和用途 ----------
ISTODAX是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂适用于：
(1）在已接受至少1次既往全身治疗的患者中皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗(CTCL)(1).

------------剂量和给药方法 ---------
(1）28天疗程的第1，8和15天分别在4小时过程静脉输注14 mg/m2。每28天重复1个疗程，提供患者继续获益并耐受药物。(2.1)
(2）为处理不良药物反应可能需要停止治疗或中断本品，减低或不减低剂量至10 mg/m2。 (2.2).

-------------剂型和规格 ------------
注射用ISTODAX，10 mg，提供1小瓶含2 mL(可输送容积)稀释液。 (3)

-------------禁忌证 ----------------
无。
 
-----------警告和注意事项 ----------
(1）由于QT延长的风险给予ISTODAX前确保钾和镁是在正常范围内(5.1)。
(2）用ISTODAX治疗曾伴有血小板减少，白细胞减少(中性粒细胞减少和淋巴细胞减少)，和贫血；所以，用ISTODAX治疗期间监查这些血液学参数，必要时修改剂量(5.2)。
(3）曾观察到心电图(ECG)变化。有先天性长QT综合征患者中，明显心血管病史，和使用导致显著QT延长药品患者，考虑心血管监查警惕(5.3)。
(4）根据其作用机制，ISTODAX可能引起胎儿危害当给予妊娠妇女。劝告妇女对胎儿潜在危害(5.4, 8.1)。
(5）ISTODAX与雌激素受体结合。劝告有生育潜能妇女ISTODAX可能 may 减低含雌激素避孕药的疗效(5.5)。

-------------不良反应- -----------
在研究1中最常见不良反应是恶心，疲劳，感染，呕吐，和厌食；而在研究2中为恶心，疲劳，贫血，血小板减少，ECG T-波变化，中性粒细胞减少，和淋巴细胞减少(6)。

----------药物相互作用 -----------
(1）在同时给予ISTODAX和香豆定[Coumadin]衍生物患者中仔细监查凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)(7.1)。
(2）强CYP3A4抑制剂可能增加ISTODAX的浓度和应当避免(7.2)。
(3）强CYP3A4诱导剂可能减低ISTODAX的浓度和应当避免(7.2)。

完整处方资料
1 适应证和用途
ISTODAX是适用于在已接受至少1次既往全身治疗患者中皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗(CTCL)。

2 剂量和给药方法
2.1 给药资料
Romidepsin的推荐剂量是在4小时期间输注28-天疗程的第1，8和15天静脉14 mg/m2。每28天重复疗程为患者治疗的继续效益和耐受性。

2.2 剂量修饰
非血液学毒性除脱发
(1）2或3级毒性：应延迟romidepsin治疗直至毒性返回至≤1级或基线, 然后在14 mg/m2重新开始治疗。如3级毒性再发生，应延迟romidepsin治疗直至毒性返回至≤1级或基线和剂量应永远减低至10 mg/m2。
(2）4级毒性：应延迟romidepsin治疗直至毒性返回至≤1级或基线，然后剂量应永远减低至10 mg/m2。
(3）如减低剂量后3或4级毒性再发生应停止Romidepsin。.

血液学毒性
(1）3或4级中性粒细胞减少或血小板减少：应延迟romidepsin治疗直至特异性细胞减少返回至ANC ≥1.5×109/L 和/或血小板计数 ≥75×109/L或基线，然后在14 mg/m2重新开始治疗。
(2）4级发热性(≥38.5oC)中性粒细胞减少或血小板减少需要输注血小板：应延迟romidepsin治疗直至特异性细胞减少返回至≤1级或基线，和然后剂量应永远减低至10 mg/m2。

2.3 配制的指导和静脉给药
处理ISTODAX 应与建议处理细胞毒药物安全步骤的方式一致。

必须用提供的稀释液配制ISTODAX和静脉输注前用0.9%氯化钠注射液，USP进一步稀释。

(1)每10 mg单次使用ISTODAX小瓶(romidepsin)必须用提供的2 mL稀释液配制。用适当注射器，无菌地从提供的稀释液小瓶抽吸2 mL，和缓慢地注射入ISTODAX(romidepsin)注射剂小瓶。选中小瓶内容直至形成溶液内无颗粒为止。The 配置好的ISTODAX溶液将含将含ISTODAX 5 mg/mL。配置好的ISTODAX溶液在室温化学稳定性至少8小时.

(2)用适当无菌术从小瓶吸取适量ISTODAX以输送想要的剂量。静脉输注前进一步稀释ISTODAX在500 mL 0.9%氯化钠注射液, USP内。

(3)在4小时过程内输注。

稀释溶液与聚氯乙烯(PVC)，乙烯醋酸乙烯酯(EVA)，聚乙烯(PE)输注袋以及玻璃瓶兼容，和当贮存在室温化学稳定至少24小时。然而，应尽可能稀释后立即给药。

肠道外药物产品每当溶液和容器允许，给药前肉眼观测是否有颗粒物质和变色。

3 剂型和规格
ISTODAX以药盒其中含无菌10 mg romidepsin冻干粉单次使用小瓶和20 mg填充剂，聚乙烯吡啶酮，USP供应。此外每药盒包括无菌小瓶含2 mL(可输送容积)稀释液由80%丙二醇，USP，和20%无水乙醇，USP组成。

4 禁忌证
无。
 
5 警告和注意事项
5.1 监查：实验室检验
由于QT延长的风险，给予ISTODAX前，钾和镁应在正常范围内[见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6)]。

5.2 血液学
用ISTODAX治疗可能引起血小板减少，白细胞减少(中性粒细胞减少和淋巴细胞减少)，和贫血；所以，和必要时应修改剂量用ISTODAX治疗期间应监查这些血液学参数[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。

5.3 心电图变化
在临床研究中曾报道几种治疗在ECG中-出现形态学变化(包括T-波和ST-段变化)。这些变化的临床意义不清楚[见不良反应(6)]。

有先天性长QT综合征患者中，明显心血管病史患者，和患者服用抗心律失常药物或导致明显的QT延长药品，应考虑适当心血管监查警惕，例如在基线和治疗期间定期监查电解质和ECG。

5.4 妊娠中使用
在妊娠妇女中无适当和对照良好的ISTODAX研究。然而，根据其作用机制，ISTODAX可能引起胎儿危害当给予妊娠妇女。大鼠一项研究妊娠动物未暴露至足够romidepsin以完全评价不良结局。

如妊娠期间使用该药，或如用ISTODAX时患者妊娠，应告知患者潜在危害胎儿[见在特殊人群中的使用(8.1)]。
 
5.5 育儿潜能妇女中使用
告知有生育能力妇女ISTODAX可能减低含雌激素避孕药有效性。一项体外结合分析确定romidepsin与β-雌二醇竞争性结合至雌激素受体[见非临床毒理学(13.1)]。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在2项单组临床研究185例有CTCL患者其中患者接受起始剂量14 mg/m2评价ISTODAX的安全性。在这些研究平均治疗时间为5.6个月(范围：<1至83.4个月)。

常见不良反应
表1总结不管发生原因最频不良反应(> 20%)用美国癌症研究所-常见不良事件名词标准(NCI-CTCAE，版本3.0)。由于研究间方法学差别，对研究1和研究2不良事件资料分开展示。在研究1中不良反应按发生率分级。表1包括报道常见(>20%)实验室异常作为不良反应。

 
严重不良反应
在研究1中报道> 2%患者的严重不良反应是感染，脓毒血症，和发热。在研究2中，> 2%患者严重不良反应是感染，室上性心律失常，中性粒细胞减少，疲劳，水肿，中线感染，室性心律失常，恶心，发热，白细胞减少，和血小板减少。

大多数死亡是由于疾病进展。在研究1中，有2例由于心肺衰竭和急性肾衰竭死亡。在研究2中6例由于感染(4例)，心肌缺血，和急性呼吸窘迫综合征死亡。

停药
在研究1中21%患者由于发生一种不良事件而停药和在研究2中为11%。在任何一项研究至少2%患者发生停药包括感染，疲劳，QT延长，和呼吸困难。

7 药物相互作用
7.1 香豆定或香豆定衍生物
接受ISTODAX患者同时给予华法林[warfarin]观察到PT延长和INR升高，尽管未曾研究过ISTODAX和香豆定或香豆定衍生物间的相互作用的潜能，患者同时给予ISTODAX和香豆定或香豆定衍生物时医生应仔细监查PT和INR[见临床药理学(12.3)]。

7.2 抑制或诱导细胞色素P450 3A4酶药物
Romidepsin被CYP3A4代谢。尽管对ISTODAX无正式药物相互作用研究，强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，茚地那韦[indinavir]，奈法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，伏立康唑[voriconazole])可能增加romidepsin的浓度。所以，应尽可能避免同时给予强CYP3A4抑制剂。同时使用中度CYP3A4抑制剂时应谨慎对待。

同时给予强CYP3A4诱导剂(如，地塞米松[dexamethasone]，卡巴咪嗪[carbamazepine]，苯妥英钠[phenytoin], 利福平[rifampin]，利福布丁[rifabutin]，利托那韦[ritonavir]，利福喷丁[rifapentine]，苯巴比妥[phenobarbital])可能减低romidepsin的浓度和如可能应当避免。患者也应避免用圣约翰草[St. John’s Wort]。

7.3 抑制药物转运系统药物
Romidepsin是一种流出运载蛋白P-糖蛋白(P-gp，ABCB1)的底物。如ISTODAX与抑制P-gp药物同时给予可能增加romidepsin的浓度，和小心对待。

8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项’节]。
在妊娠妇女中无ISTODAX的适当和对照良好的研究。然而，根据其作用机制，当ISTODAX给予妊娠妇女可能引起胎儿危害。大鼠一项研究中妊娠动物没有暴露足够量romidepsin以完全评价不良的发育结局。如果妊娠期间使用本品，或如用ISTODAX时患者怀孕，应告知患者潜在危害胎儿。

在一项动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间每天静脉接受romidepsinup至剂量0.06 mg/kg/day(0.36 mg/m2/day)。大鼠的这个剂量，约等于根据体表面积估算的人每天剂量的18%和导致胎鼠体重减低5%。这项研究不适于评估伴使用ISTODAX胚胎胎鼠毒性。

8.3 哺乳母亲
不知道romidepsin是否被排泄在人乳汁中。因为许多被排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自ISTODAX的潜在严重不良反应，应作出决策是否停止哺乳或停药，考虑到药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
尚未确定ISTODAX在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在167例有CTCL患者试验中，23%是>65岁。观察到这些受试者和较减轻受试者间安全性或有效性没有整体差别；然而，不能排除有些老年个体敏感性较高。

8.6 肝损伤
没有对ISTODAX进行专门肝损伤研究。根据一项群体药代动力学分析轻度肝损伤不改变romidepsin的药代动力学。有中度和严重肝损伤患者应谨慎治疗[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肾损伤
对ISTODAX没有进行专门肾损伤研究。根据群体药代动力学分析，肾损伤预期不显著影响药物暴露。未曾研究末端肾病对romidepsin 药代动力学影响。因此，末端肾病患者应慎用[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
对 ISTODAX药物过量的治疗，没有专门资料可供利用。

在一项大鼠或犬中单剂量研究中，静脉romidepsin剂量至根据体表面积人推荐剂量的2.2倍，毒性包括不规则呼吸，不规则心搏，步态蹒跚，震颤，和强直性惊厥。

在药物过量的事件中应用常用支持措施是合理的；如，临床监视和支持治疗，如需要，没有对ISTODAX专门抗毒药和不清楚ISTODAX是可透析。

11.一般描述：
 
Romidepsin是一种双环缩酚酸肽[depsipeptide，汤教授注：一类有交替肽和酯连接的聚合化合物)。化学名(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1-methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-,8,20,23-tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone。分子式为C24H36N4O6S2。分子量为540.71和结构式为：

 
用提供的稀释液配制后和用0.9%氯化钠，USP进一步稀释的的注射用ISTODAX(romidepsin)只意向为静脉输注。

供应的药盒含两小瓶ISTODAX。

注射用ISTODAX (romidepsin)是无菌白色冻干粉和在单次使用小瓶含10 mg romidepsin和20 mg 聚乙烯吡啶酮，USP。

为ISTODAX稀释液是无菌澄明溶液和在单次使用小瓶中供应，内含2-mL可输送容积。为ISTODAX稀释液含80% (v/v)丙二醇，USP和20% (v/v)无水乙醇，USP。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Romidepsin是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节。HDACs还脱去乙酰基非-组蛋白蛋白，例如转录因子。在体外，romidepsin引起乙酰化组蛋白的蓄积，和诱导细胞周期停止和某些癌症细胞株凋亡有IC50值在纳克分子范围。在非临床和临床研究中观察到Romidepsin的抗肿瘤作用机制的特点尚未完全确定。

12.3 药代动力学
吸收
在晚期癌症患者中跨越剂量范围从1.0至24.9 mg/m2当4小时静脉给药时，Romidepsin表现线性药代动力学。

在T细胞淋巴瘤患者中28-天疗程第1，8和15天在4-小时阶段静脉输注接受14 mg/m2 romidepsin，最高血浆浓度(Cmax)和血浆浓度至无限时的时间曲线下面积(AUC0-∞)的几何均数分别为377 ng/mL和1549 ng*hr/mL。

分布
浓度范围50 ng/mL至1000 ng/mL，Romidepsin在血浆中高度蛋白结合(92%至94%)与α1-酸性-糖蛋白(AAG)是主要结合的蛋白。

代谢
在体外主要地通过CYP3A4与次要贡献来自CYP3A5，CYP1A1，CYP2B6，和CYP2C19，Romidepsin进行广泛代谢。在体外治疗浓度时，romidepsin不竞争性地抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，或CYP3A4。

排泄
在有T细胞淋巴瘤患者中在28-day疗程的第1，8和15天静脉输注4小时给予romidepsin后14 mg/m2。28-天疗程的第1，8和15天，末端半衰期(t1/2)约为3小时。在重复给药后观察到血浆romidepsin浓度无积蓄。

年龄，性别或种族的影响
Romidepsin的群体药代动力学分析显示年龄，性别，或种族(白人相比黑人)似乎不影响romidepsin的药代动力学。

肝损伤的影响
没有进行肝损伤对ISTODAX的研究。群体药代动力学分析表明轻度肝损伤[总胆红素(TB)≤ 正常上限(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST)> ULN；或TB > 1.0× - 1.5× ULN和任何AST]对romidepsin药代动力学无明显影响。因为中度(TB > 1.5 × - 3×ULN和任何AST)和严重(TB > 3 ×ULN和任何AST)肝损伤对的药代动力学的影响不知道，有中度和严重肝损伤患者应谨慎治疗[见在特殊人群中的使用(8.6)].

肾损伤的效应
对ISTODAX没有进行肾损伤的研究。群体药代动力学分析显示romidepsin的药代动力学不受轻度(估算的肌酐清除率50 - 80 mL/min)，中度(估算的肌酐清除率30 - 50 mL/min)，或严重(估算的肌酐清除率< 30 mL/min)肾损伤的影响。虽然如此，未曾研究末-期肾病对romidepsin的药代动力学的影响。因此，有末端肾病患者应谨慎治疗[见在特殊人群中的使用(8.7)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力损伤
未曾用romidepsin进行致癌性研究。在体外在细菌回复突变试验(Ames test)或小鼠淋巴瘤分析Romidepsin 无突变性。在体内大鼠骨髓微核分析中在在雄性1 mg/k和雌性3 mg/kg(雄性和雌性中分别为6和18 mg/m2 )最大耐受剂量测试(MTD)Romidepsin不致染色体断裂。这些剂量根据体表面积是推荐人用剂量达1.3-倍。

根据非-临床发现，用ISTODAX处理可能损害雄性和雌性生育力。在一项26-周毒理学研究，遵照临床给药方案romidepsin给药，大鼠在0.33 mg/kg/dose(2 mg/m2/dose)导致睾丸退行性变。这个剂量导致AUC0-∞值约为患者接受推荐剂量14 mg/m2/dose暴露水平的2%。小鼠给予更高剂量药物4周后也见到相似效应。在大鼠另一研究中每天给药0.1 mg/kg/day(0.6 mg/m2/day)，根据体表面积估算的人每天剂量的约30%，四周后贮精囊和前列腺器官重量减低。在药理学研究中，Romidepsin显示高亲和力结合至雌激素受体。在大鼠一项26-周毒理学研究中，遵循临床给药方案给药剂量低如0.1 mg/kg/dose(0.6 mg/m2)/dose)见到雌性卵巢，子宫，阴道和乳腺的萎缩。该剂量导致AUC0-∞值是患者接受推荐剂量14 mg/m2/dose的AUC0-∞值的0.3%。在大鼠另一研究中 大鼠每天给药0.1 mg/kg/day(0.6 mg/m2/day)四周后观察到卵巢滤泡的成熟停止和卵巢重量减轻。这个剂量根据体表面积估算的人每天剂量是约30%。

14 临床研究
在有CTCL患者中2项多中心，单组临床研究中评价ISTODAX。总体而言，167例有CTCL患者在美国，欧洲，和澳大利亚被治疗。研究1包括96例被确诊CTCL既往全身至少1次治疗失败后患者。研究2包括71例初步诊断为CTCL至少接受2次既往皮肤靶向治疗或1次或更多次全身治疗患者。用ISTODAX治疗患者每28天在第1，8，和15天输注时间4小时，起始剂量14 mg/m2。

在两项研究中，患者可被治疗直至研究者和局部管理人员辨别疾病进展为止。按照一个组合终点包括累及皮肤，累及淋巴结和内脏，和异常循环T-细胞(“Sézary细胞”)的评估评价疾病客观反应。

两项研究的主要有效性终点都是根据研究者评估的总体客观疾病反应率(ORR)，而被定义为证实完全缓解(CR)或部分缓解(PR)患者的比例。CR为无疾病的证据而PR为疾病改善≥50%。在两项研究中次要终点包括缓解时间和至缓解时间。

14.1 基线患者特征

表2中提供在研究1和研究2中患者人口统计指标和疾病特征。

14.2 临床结果
表3中提供疗效结局。在两项研究中至首次反应中位时间都是2个月(范围1至6)。在研究1中至CR中位时间为6个月和在研究2中为4个月(范围2至9)。