5-α还原酶抑制剂——初解前列腺癌预防难题

5-α还原酶：阻断前列腺癌进程的关键靶点

目前前列腺癌是欧洲男性最常见肿瘤，研究证实筛查使前列腺癌病死率降低约20%。“防重于治”的经验告诉我们，前列腺癌预防研究可能使患者获益。

    流行病学研究提示化学预防可行。前列腺癌形成过程（图1）约20～30年，首先是炎性改变，各种原因导致癌前病变[如增生性炎症性萎缩(PIA) 、前列腺上皮内瘤变（PIN）]，之后进入雄激素敏感阶段，发展为前列腺癌。该过程提示，有许多干扰前列腺癌形成的靶点；由于病程长，推迟其演变甚至可称为治愈。雄激素对前列腺癌的发展起决定性作用，而5-α还原酶抑制剂直接影响雄激素转化，是阻断前列腺癌进程的关键。

    硒和维生素E的癌症预防试验（SELECT）纳入正常男性32400名，分别服用维生素E和硒、维生素E、硒及安慰剂，观察硒和维生素E在预防前列腺癌方面作用。期间发现维生素E或硒对前列腺癌发病率无显著影响、继续随访无法达预期获益，该研究被终止。只有经长期随访、有较好统计学把握度的Ⅲ期随机安慰剂对照研究才能提供可靠的、决定性证据。前列腺癌化学预防研究中，确实需要有力证据以验证5-α还原酶抑制剂在阻断前列腺癌形成过程中的作用。

    图1 前列腺癌形成过程

    图2 PCPT中各因素造成的性活动量表分值改变

    B 5-α还原酶抑制剂（非那雄胺）可降低前列腺癌风险

    关于前列腺癌化学预防最重要的研究是前列腺癌预防试验（PCPT）。该研究纳入前列腺特异性抗原（PSA）≤3 ng/ml、直肠指诊（DRE）阴性的男性18000名，随机应用非那雄胺和安慰剂。随访7年后行穿刺活检。与安慰剂组相比，非那雄胺组前列腺癌风险降低24.8%，发病率降低6.4%；但Gleason评分≥7的前列腺癌（高级别前列腺癌）发病率增加1.3%。

    研究者分析高级别前列腺癌患病率增加的原因后对数据重新处理，安慰剂组高级别前列腺癌发病率反而高于非那雄胺组（8.2%对6.0%），相对于安慰剂组，非那雄胺使高级别前列腺癌发病率降低27%。

    高等级PIN作为前列腺癌前病变，降低其发生率可能导致前列腺癌风险降低。有研究证实，与安慰剂组相比，非那雄胺组高等级PIN总体发病率降低（11.7%对9.2%），这一结果对PCPT中非那雄胺降低前列腺癌发病率做出了解释。

    PCPT结论可重新表述为：非那雄胺治疗7年，可使各危险人群的前列腺癌发病率下降最多达25%，并有助于早期检出高级别前列腺癌。

    美国临床肿瘤学会/美国泌尿协会（ASCO/AUA）2008年临床实践指南指出：对PSA≤3.0 ng/ml、定期或预计行年度PSA筛查以发现早期前列腺癌的无症状男性，可与之讨论持续7年服用5-α还原酶抑制剂（非那雄胺）预防前列腺癌的益处及潜在风险，使之从中获益。

    适宜选择非那雄胺化学预防的人群

    非那雄胺化学预防降低前列腺癌风险已明确，但化学预防的对象、开始干预的时机、持续时间等仍不确定。

    最新研究发现PSA升高对前列腺癌风险有预测作用；前期活检阴性者风险低。参照这一结果，可选择活检阳性、PSA升高的人群行化学预防。

    有研究选择PCPT研究对象分析非那雄胺对其性功能的影响，结果应用非那雄胺6.5年后性活动量表分值降低2.11分（图2）。该研究证实，非那雄胺对性功能影响轻微，并且该影响随时间减弱，与吸烟或高血压造成的影响相当，远低于衰老对性功能的影响，因此，对性功能的影响不应作为阻碍使用非那雄胺化学预防的因素。

    适宜选择包括非那雄胺在内的5-α还原酶抑制剂行化学预防的人群为：① PSA升高的前列腺癌高危人群；② 良性前列腺增生（BPH）进展的高危人群（PSA升高，前列腺体积增大）；③历史活检阴性但有家族史，愿意接受化学预防者。

   
    多因素导致前列腺癌发病率上升

    2000年研究报告，前列腺癌发病率居男性生殖系统肿瘤第一位。2005年数据显示，中国前列腺癌发病率为1.0～1.6例/10万人。2009年中国肿瘤登记中心最新报告前列腺癌发病呈增加趋势。

    据研究，环境、饮食和种族可能影响前列腺癌发病率。中国前列腺癌发病率增加原因可能为：平均寿命延长，诊断水平提高，饮食习惯改变。

    非那雄胺预防BPH临床进展安全有效

    有研究对41例非那雄胺长期治疗的BPH患者平均随访141个月（最长达14年）后发现，前列腺平均体积无明显改变，基线体积25～40 ml者体积显著下降（32 ml降至27 ml）。非那雄胺可有效控制BPH的临床进展。

    根据指南，治疗BPH长期目标为延缓疾病进展，预防并发症。非那雄胺长期治疗可安全有效预防BPH临床进展。

     
    绿茶可降低前列腺癌风险

    基于细胞培养、动物试验和人类流行病学的各项研究提示，绿茶中的多酚可以预防多种癌症。

    前列腺癌是化学预防的目标之一。有研究证实，增加饮用绿茶的频率、持续时间以及数量可使前列腺癌风险降低。

    研究数据表明，绿茶儿茶素（GTC）对于治疗前列腺癌发生之前的癌前病变是安全有效的。

    
    临床是否建议规律服用5-α还原酶抑制剂预防前列腺癌？

    Marberger 教授：对高危患者应当予以化学预防。化学预防对象通常为PSA水平升高、前列腺体积增大明显的患者，同时有化学预防的意愿。目前用于化学预防的药物是5-α还原酶抑制剂，主要是非那雄胺。

    50岁以下男性中前列腺癌发病率低的原因是什么？

    前列腺癌发病率与年龄相关。并且，通常临床只对50岁以上患者行PSA筛查，有家族史者行穿刺活检。

    据报告中国前列腺癌发病率低。如果筛查中能对每个PSA升高患者行穿刺活检，发病率会明显升高。改进筛查方法是发病率上升原因之一，可能还包括饮食、环境或遗传等因素。