FANAPT(伊潘立酮[iloperidone])片剂使用说明书

处方资料的重点
这些重点不包括安全和有效使用FANAPT所需所有资料。见下文完全FANAPT处方资料。
FANAPT? (iloperidone)片剂
最初美国批准：2009年
----------------------适应证和用途-----------------
FANAPT是一种非典型抗精神病药适用于急性治疗成年中精神分裂症。(1)在选择治疗中，开处方者应考虑FANAPT延长QT间期的能力和首先使用其它药物。开处方者还应考虑需要缓慢调整FANAPT以避免直立性低血压，比其它不需要相似调整的其它药物可能导致延迟有效性。

---------------------剂量和给药方法----------------
FANAPT片的推荐目标剂量是12至24 mg/day给药每天2次。通过每天调整剂量达到这个目标剂量范围，警惕患者直立性低血压症状，开始剂量1 mg每天2次，然后分别在第2，3，4，5，6，和7天移动至2 mg，4 mg，6 mg，10 mg，和12 mg每天2次，以达到12 mg/day至24 mg/day剂量范围。FANAPT可给药不考虑进餐。(2.1)

---------------------剂型和规格 __________________
1 mg，2 mg，4 mg，6 mg，8 mg，10 mg和12 mg片剂。(3)

---------------------禁忌证-----------------------------
已知对FANAPT或制剂任何成分超敏性。(4)

---------------------警告和注意事项---------------------
1）用非典型抗精神病药物治疗的有痴呆-相关精神病老年患者是处在增加死亡风险和脑血管-相关不良事件，包括中风。(5.1)
2）QT延长：延长QT间期和可伴随心律失常和猝死—考虑首先用其它抗精神病药。避免使用FANAPT与其它已知延长QTc联用；慎用FANAPT与抑制FANAPT代谢的其它药物联合，而开处方时考虑修改剂量。对电解质紊乱风险患者中监查血清钾和镁。(1, 5.2, 7.1, 7.3, 12.3)
3）神经阻滞剂恶性综合征：立即停药和严密监查。(5.3)
4）迟发性运动障碍：如临床上适当停药。 (5.4)
5）高葡萄糖血症和糖尿病：糖尿病风险患者中常规监测葡萄糖。 (5.5)
6）癫痫发作：有癫痫发作史或有癫痫发作阈值较低情况患者慎用。(5.7)
7）直立性低血压：站立可能发生玄晕，心动过速，和昏厥。(5.8)
8）用抗精神病药曾报道白细胞减少，中性粒细胞减少，和粒细胞缺乏。有预先存在低白细胞计数(WBC)或白细胞减少/中性粒细胞减少史患者，治疗的头几个月期间应经常监查全血细胞计数(CBC)和缺乏其它致病因子而WBC下降首次征象时应停止FANAPT。(5.9)
9）自杀：密切监督高危自杀患者。 (5.13)
10）阴茎勃起：伴随FANAPT治疗曾报道病例。(5.14)
11）对认知的和运动的损伤潜能：当操作机器时慎用。(5.15)

为另外见完整处方资料附加警告和注意事项

---------------------不良反应---------------------
常观察到不良反应(发生率 ≥5%和大于安慰剂2倍)是：眩晕，口干，疲劳，鼻充血，直立性低血压，嗜睡，心动过速，和体重增加。(6.1)

为报告怀疑不良反应联系Vanda Pharmaceuticals公司电话1-888-49VANDA(1-888-498-2632)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

---------------------药物相互作用--------------------
同时给予强CYP2D6或CYP3A4抑制剂患者中FANAPT剂量应减低。 (2.2, 7.1)

---------------------特殊人群中使用---------------------
1）妊娠：无人或动物资料。只如明确需要使用。 (8.1)
2）哺乳母亲：不应哺乳。(8.3)
3）儿童使用：尚未确定儿童和青少年的安全性和有效性。(8.4)
4）肝损伤：肝损伤患者建议不使用。 (8.7)
5）在CYP2D6慢代谢者患者中应减低FANAPT 剂量。(12.3)

完整处方资料
 
1 适应证和用途
FANAPT? 片适用于精神分裂症成年的 急性治疗[见临床研究(14)]。.

当可以得到另外治疗这个情况做决定时，开处方者应考虑发现FANAPT是伴随QTc间期的延长[见警告和注意事项(5.2)]。QTc间期的延长是伴某些能引起尖端扭转型室性心动过速[torsade de pointes]-型心律失常的其它药物，一种潜在的致命性多形性室性心动过速可导致猝死。在许多情况下这将导致结论是应首先试用其他药物，不知道FANAPT是否将引起尖端扭转型室性心动过速或增加猝死率。

患者必须调整剂量至FANAPT的有效剂量。因此，与某些不需要相似调整的其它抗精神病药物比较治疗的第1至第2周期间症状的控制可能延后。开处方者为精神分裂症的急性治疗当选择一种抗精神病药时应记住这个延迟[见剂量和给药方法(2.1)和临床研究(14)]。

尚未在对照试验中系统评价FANAPT在长期使用的有效性，这个就是长于6周。所以，医生为延伸期选择使用FANAPT时应定期重新评价药物对个体患者长期的用途[见剂量和给药方法(2.3)]。

2 剂量和给药方法
2.1 通常剂量
由于其α-肾上腺受体阻断性质，FANAPT必须从一个低起始剂量缓慢调整剂量以避免直立性低血压。对FANAPT片剂推荐的起始剂量是1 mg每天2次。增加达到目标剂量范围6-12 mg每天2次可能在第2，3，4，5，6，和7天分别用每天剂量调整至2 mg每天2次，4 mg每天2次，6 mg每天2次，8 mg每天2次，10 mg每天2次，和12 mg每天2次。用FANAPT在剂量范围6至12 mg每天2次显示疗效。开处方者应记住事实患者需要被调整至一个FANAPT的有效剂量。因此，在治疗第1至2周期间比某些不需要相似调整其它抗精神病药物症状的控制可能被延迟。开处方者还应认识到伴随FANAPT使用剂量相关的某些不良效应。

最大推荐剂量是12 mg每天2次(24 mg/day)；尚未在临床试验中系统评价FANAPT剂量超过24 mg/day。

FANAPT可给药不考虑进餐。

2.2 特殊人群中剂量
剂量调整不是常规地表明基于年龄，性别，种族，或肾损伤状态[见特殊人群中使用 (8.6, 8.7)]。

对患者服用FANAPT同时用潜在CYP2D6抑制剂的剂量调整：当同时用强CYP2D6抑制剂例如氟西汀[fluoxetine]或帕罗西汀[paroxetine]时，FANAPT剂量应被减低一半。当CYP2D6抑制剂从联合治疗撤去时，FANAPT剂量然后增加至以前水平[见药物相互作用(7.1)].

对患者服用FANAPT同时用潜在CYP3A4抑制剂时剂量调整：当同时给予强CYP3A4抑制剂例如酮康唑[ketoconazole]或克拉霉素[clarithromycin]时FANAPT剂量应减低一半。当CYP3A4抑制剂从联合治疗撤去时，FANAPT剂量应增加至以前水平[见药物相互作用(7.1)]。

患者服用FANAPT为CYP2D6慢代谢者的剂量调整 ：FANAPT剂量应减低一半对CYP2D6慢代谢者[见药代动力学 (12.3)]。

肝损伤：对肝损伤患者不被推荐用FANAPT。.

2.3 维持治疗
尽管没有大量证据回答问题用FANAPT治疗患者应维持多长，一般建议反应患者继续超出急性反应。应定期重新评价确定患者需要维持治疗。

2.4 既往停药患者中重新开始治疗
尽管无资料专门讨论重新开始治疗，建议无论何时开始调整剂量方案，有FANAPT停药间隔超过3天。

2.5 从其它抗精神病药转用
没有资料专门讨论如何精神分裂症患者可从其它抗精神病药转用FANAPT或如何FANAPT可与其它抗精神病药同时使用。尽管对某些精神分裂症患者立即停止既往抗精神病治疗可能被接受，对某些更逐渐停药可能最适当。在所有情况，抗精神药重叠给药应最小。

3 剂型和规格
可得到以下规格的FANAPT片剂：1 mg，2 mg，4 mg，6 mg，8 mg，10 mg和12 mg。片剂为白色，园，扁平，斜刃和确定一个标志“ ”凹入一侧和片规格“1”，“2”，“4”，“6”，“8”，“10”，或“12”在另一侧凹入。

4 禁忌证
在已知对产品超敏性的个体禁忌FANAPT，反应包括瘙痒和荨麻疹。

5 警告和注意事项
5.1有痴呆-相关精神病老年患者增加死亡率风险增加
用非典型抗精神病药物治疗的有痴呆-相关精神病老年患者与安慰剂比较是处在增加死亡风险。FANAPT没有被批准对有痴呆-相关精神病患者的治疗[见黑框警告]。

脑血管不良事件，包括中风
在在有痴呆老年患者中安慰剂-对照试验用利培酮[risperidone]，阿立哌唑[aripiprazole]，和奥氮平[olanzapine]，比安慰剂-治疗患者有较高发生率的脑血管不良事件(脑血管意外和短暂性缺血发作)包括死亡率。FANAPT没有被批准为有痴呆-相关精神病患者的治疗[见黑框警告]。

5.2 QT延长
在一项精神分裂症患者或情感性分裂的疾患(n=160)开放QTc研究中，在伊潘立酮剂量12 mg每天2次时，FANAPT是伴随QTc的延长9 msec。存在CYP450 2D6或3A4代谢抑制(分别帕罗西汀20 mg每天1次和酮康唑200 mg每天2次)时，FANAPT对QT间期的影响被增强。在2D6和3A两者代谢抑制的条件下，FANAPT 12 mg每天2次是伴随平均QTcF从基线增加约19 msec。

在上市前临床计划期间未观察到尖端扭转型室性心动过速或其它严重心律失常。

使用FANAPT应避免与其它已知延长QTc药物联用，包括类型1A(如，奎尼丁普鲁卡因胺)或类型III(如，胺碘酮[amiodarone]，索他洛尔[sotalol])抗心律失常药，抗精神病药物(如，氯丙嗪[chlorpromazine]，硫利达嗪[thioridazine])，抗菌素(如，加替沙星[gatifloxacin]，莫西沙星[moxifloxacin])，或任何已知延长QTc间期其它类别药物(如，喷他脒[pentamidine]，左旋乙酰美沙酮[levomethadyl acetate]，美沙酮[methadone])。FANAPT还应避免在有先天性长QT综合征患者和在with a history of 心脏心律失常史患者中使用。

伴随使用延长QTc间隔药物某些情况可能增加尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险，包括(1)心动过缓； (2)低钾血症或低镁血症；(3)同时使用其它延长QTc间隔药物；和(4)存在先天性QT间期的延长；(5)近期急性心肌梗死；和/或(6) 失代偿心衰。

当开处方FANAPT与抑制FANAPT代谢药物时[见药物相互作用(7.1)]，和减低CYP2D6活性患者中[见临床药理学 (12.3)]确保谨慎。

建议正在考虑用FANAPT治疗有基线显著电解质紊乱风险患者定期监查血清钾和镁测量。低钾血症(和/或低镁血症)可能增加QT延长和心律失常风险。有显著心血管病史，如，QT延长，近期急性心肌梗死，失代偿心衰，或心脏心律失常患者应避免使用FANAPT。发现有持续QTc测量>500 ms患者应停用FANAPT。

如服用FANAPT患者经受症状可能指示发生心律失常，如，眩晕，心悸，或昏厥，开处方者应开始进一步评价，包括心脏监查。

5.3 抗精神病药物恶性综合征(NMS)
伴随抗精神病药物给药曾报道一种潜在地致命症状并发有时被称为抗精神病药物恶性综合征(NMS)。临床表现包括体温过高、肌强直、精神状态改变(包括紧张性精神分裂症的征象)和自律神经失调的证据(脉搏和血压不规则、心动过速、发汗、和心脏心律失常)。另外征象可能包括肌酸磷酸激酶升高肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾衰。

有这种综合征患者的诊断评价是复杂的。达到诊断重要的是鉴定临床表现情况包括严重医学疾病(如，肺炎，全身感染等)和为治疗或不适当地治疗的椎体外束征象和症状(EPS)。鉴别诊断中其它重要考虑包括中枢抗胆碱能毒性，热中风，药物发热，和原发性中枢神经系统(CNS)病理学。

这个综合征的处理应包括：(1)立即停止抗精神病药物和其它对当前治疗不重要的药物，(2)强化对症治疗和医学监查，和(3)治疗任何同时特殊治疗是可得到的严重医学问题。关于对NMS特殊药理学治疗方案无一般协议。

如一例从NMS恢复后患者需要抗精神病药治疗，应小心考虑潜在重新引入的药物治疗。应仔细监查患者，因为曾报道NMS复发。

5.4 迟发性运动障碍
用抗精神病药物治疗患者中可能发生迟发性运动障碍是一种综合征由潜在不可逆的，不随意的，运动障碍的运动组成。尽管老年中这种综合征的流行似乎最高，尤其是老年妇女。不可能依赖流行估计值预测，在抗精神病药物治疗中预测那例患者可能发生综合征。不知道抗精神病药产品其引起迟发性运动障碍潜能是否不同。

迟发性运动障碍发生的风险和很可能它将变成不可逆的被认为增加因为治疗时间和抗精神病药给予总累计剂量增加。然而，尽管更不常见得多，在低剂量相对简单治疗期后可能发生此综合征。

迟发性运动障碍的已确定病例无已知治疗，尽管如果撤去抗精神病治疗，综合征可能恢复原状，部分地或完全地。然而，抗精神病治疗本身可能抑制(或部分地抑制)综合征征象和症状和因此可能掩盖其基本过程。不知道症状性抑制对综合征长期过程的影响。

给出这些考虑，FANAPT 应以一种方式很可能缩小迟发性运动障碍的发生。慢性精神病治疗一般地保持患者患慢性疾病(1)对抗精神病药物已知有反应，和(2)为他们选择，等效，但不能得到的潜在危害较轻或适当的治疗。在确实需要慢性治疗的患者，应寻求最小剂量和最短的治疗时间产生满意的临床反应。应定期重新评估对继续治疗的需求。

用FANAPT患者如出现迟发性运动障碍的征象和症状，应考虑停药。然而，某些患者不管存在这种综合征可能需要用FANAPT治疗。

5.5 高葡萄糖血症和糖尿病
用非典型抗精神病药包括FANAPT治疗患者中曾报道在一些极端的情况下，高葡萄糖血症，并伴随酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。评估非典型抗精神病药使用和葡萄糖异常间相互关系，被精神分裂症患者中糖尿病背景风险增加的可能性和一般人群中糖尿病发生率增加所复杂化。给出这些混在因素，是不完全了解非典型精神病药使用和高葡萄糖血症-相关不良事件间相互关系。然而，在用非典型抗精神病药治疗患者中包括在这些研究中流行病学研究提示治疗-出现高葡萄糖血症-相关不良事件风险增加。因为进行这些研究时间FANAPT尚未上市，不知道FANAPT是否伴随这个增加的风险。在非典型抗精神病药治疗患者精确对高葡萄糖血症-相关不良事件风险估算是不可用。

有确定糖尿病诊断的患者开始用非典型抗精神病药应常规地监查血糖控制是否变坏。对有糖尿病风险因子的患者(如，肥胖，糖尿病家族史)开始用非典型抗精神病药治疗应在治疗开始时和治疗期间定期进行空腹血葡萄糖试验。任何用非典型抗精神病药治疗患者应监查高葡萄糖血症症状包括烦渴、多尿、贪食、和软弱。发生高葡萄糖血症症状患者用非典型抗精神病药治疗期间应进行空腹血葡萄糖试验。在某些病例中，非典型抗精神病药停用时高葡萄糖血症已解决；然而，某些患者需要继续抗糖尿病治疗不管怀疑药物停药。

5.6 增重
根据来自四项安慰剂-对照，4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究合并资料，有增重≥ 7%体重患者的比例对FANAPT 10-16 mg/day是12%，对FANAPT 20-24 mg/day是18%，和对FANAPT(联合给药)为13%相比对安慰剂为4%。在短期研究中平均体重从基线变化至终点对安慰剂是-0.1 kg相比对FANAPT-治疗患者是2.0 kg。跨越所有短-和长期研究，在终点总体平均从基线变化是2.1 kg。

5.7 癫痫发作
在短期安慰剂-对照试验(4-至6-周)，用FANAPT治疗患者癫痫发作发生0.1%(1/1344例)与之比较安慰剂为0.3% (2/587例)。如同其它抗精神病药，在有癫痫发作史患者或有潜在癫痫发作阈值降低情况，如，阿尔茨海默氏症的痴呆应慎用FANAPT。癫痫发作阈值降低情况在65岁或以上人群可能会更普遍。

5.8 直立性低血压和昏厥
FANAPT可诱发直立性低血压伴随眩晕，心动过速，和昏厥。这反映其α1-肾上腺素受体拮抗剂性质。在双盲安慰剂-对照短期研究中，其剂量如上建议缓慢增加，用FANAPT治疗患者报道昏厥为0.4%(5/1344例)相比安慰剂为0.2%(1/587例)。直立性低血压给予20-24 mg/day报道5%患者，给予10-16 mg/day为3%患者，而给予安慰剂为1%患者。更迅速增加剂量预期增加直立性低血压和昏厥发生率。

已知心血管病患者(如，心衰，心肌梗死史，缺血，或传导异常)，脑血管病，或使患者容易低血压情况(脱水，低血容量，和用抗高血压药物治疗)应慎用FANAPT。容易低血压患者应考虑监查直立性关键征象。.

5.9 白细胞减少，中性粒细胞减少和粒细胞缺乏
在临床试验中和上市后经验，曾报道白细胞减少/中性粒细胞减少事件短暂与抗精神本药有关。还曾报道粒细胞缺乏(包括致命病例)。

对白细胞减少/中性粒细胞减少可能的风险因子包括预先存在低白细胞计数 (WBC)和药物诱导白细胞减少/中性粒细胞减少史。有预先存在低WBC或药物诱导白细胞减少/中性粒细胞减少史患者，在治疗的头几个月期间应频发监查其全血细胞计数(CBC)和在缺乏其它致病因子第一次WBC下降征象应停止FANAPT。

有中性粒细胞减少患者应仔细监查发热或感染的其它症状或征象和如这类症状或征象发生及时治疗。有严重中性粒细胞减少患者(中性粒细胞绝对计数 <1000/mm3)应停止FANAPT和跟踪WBC直至恢复。

5.10 高催乳素血症
如同拮抗多巴胺D2受体其它药物，FANAPT催乳激素水平升高。

高催乳素血症可能抑制下视丘GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减低。这个，转而在女性和男性患者中通过损伤性腺甾体生成可能抑制生殖功能。用催乳激素-升高化合物曾报道乳漏，无月经，男子女性型乳房，和阳痿。当伴随性腺机能减退长期的高催乳素血症可能导致女性和男性患者中骨密度减低。

体外组织培养实验表明约1/3人乳腺癌是催乳激素-依赖，如既往检测到乳癌患者意向为这些药物开处方，这是一个潜在重要因子。小鼠和大鼠用FANAPT处理见到乳腺增生变化和血清催乳激素增加[见非临床毒理学 (13.1)]。迄今没有在人进行临床研究也没有进行流行病学研究显示伴慢性给予这类药物和肿瘤生成间；在现在得到的证据太有限得出结论。

在一项短期安慰剂-对照试验(4-周)中，血浆催乳激素水平从基线至终点平均变化，对FANAPT 24 mg/day-治疗组增加2.6 ng/mL与之比较安慰剂-组减低至6.3 ng/mL。在这个试验中，在26%用FANAPT治疗成年观察到血浆催乳激素水平升高与之比较安慰剂组中为12%。在短期试验中，FANAPT伴随温和水平催乳激素升高与之比较，某些其它抗精神病药物观察到更大催乳激素升高。从临床研究包括长期试验合并分析中，在3210例用伊潘立酮治疗成年，报道2例男性受试者(0.1%)男子女性型乳房相比安慰剂-治疗患者中0%，和8例女性受试者(0.2%)报道乳漏与之比较安慰剂-治疗患者3例女性受试者(0.5%)。

5.11 体温调节
身体减低核心体温能力的破坏曾被归咎于抗精神病药物。对将被经受对核心体温升高有贡献的情况，如，强烈运动，暴露于极端热，同时接受有抗胆碱能活药物，或正在经受脱水患者开FANAPT处方时建议适当小心。

5.12 吞咽困难
抗精神药使用曾伴随食道蠕动异常和吸入。吸入性肺炎是老年患者患病和死亡的常见原因，尤其是在晚期阿尔茨海默氏症的痴呆患者。吸入性肺炎风险患者应小心使用FANAPT和其它抗精神病药物[见黑框警告]。

5.13 自杀
自杀意向是精神疾病固有的可能性，和伴药物治疗高危患者应严密监督。为了减低药物过量风险FANAPT的处方应书写良好患者处理一致的最小量片剂。

5.14 阴茎勃起
在上市前FANAPT计划曾报道三例阴茎勃起。有α-肾上腺受体阻断效应药物曾报道诱发阴茎勃起。FANAPT共享这种药理学活性。严重阴茎勃起可能需要外科干预。

5.15 对认知的和运动的损伤潜能
FANAPT，像其它抗精神病药物，有损伤判断，思想或运动技能。在短期，安慰剂-对照试验，用FANAPT治疗成年患者在剂量10 mg/day或更大报道嗜睡(包括镇静) 11.9% (104/874例)相比安慰剂治疗为5.3%(31/587例) 。患者操作危险机器应小心，包括汽车，直至有理由确定用FANAPT治疗不会有不良影响为止。

6 不良反应
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，在一个药物临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验的发生率直接比较而且可能不反映在临床实践中观察到发生率。下面信息来自由2070例患者为精神分裂症治疗暴露于FANAPT在剂量10 mg/day或更大组成的FANAPT临床试验数据库。所有这些患者接受FANAPT是参与多次给药临床试验。用FANAPT治疗的条件和时间变动很和包括(在重叠的类别)，开放和双盲期研究，住院患者和出院患者，固定-剂量和灵活-剂量研究，和短期和长期暴露。

暴露期间通过一般询问和临床研究者用它们自身名词记载得到不良反应。因此，为提供经受不良反应个体部分有意义的估计值，反应用MedDRA名词学标准化分类被分组。

陈述的不良反应频数代表经验治疗-出现不良反应列出类型个体部分。一种反应如它首次发生或当接受治疗后与基线评价恶化被考虑是治疗出现。

在这些节中展示的资料是来自四项安慰剂-对照。4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究中接受FANAPT每天剂量范围10至24 mg内的患者(n=874).

不良反应发生率2%或FANAPT-治疗比安慰剂患者中更多和更频发

表1列举在四项安慰剂-对照，4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究中自发报告治疗-出现不良反应的合并发生率，列出用FANAPT治疗患者任何剂量组发生率2%或更多以及FANAPT-治疗患者任何剂量组中发生率比用安慰剂治疗患者发生率更大的那些反应。
 
在临床试验中剂量-相关不良反应
根据合并资料来自四项安慰剂-对照，4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究，用FANAPT治疗患者中不良反应发生率大于2%，和用FANAPT治疗患者20-24 mg/day发生率是FANAPT 10-16 mg/day治疗患者两倍是：腹部不适，眩晕，低血压，肌肉骨骼僵硬，心动过速，和体重增加。

在临床试验中常见和药物-相关不良反应
根据合并资料来自四项安慰剂-对照，4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究，用FANAPT治疗患者至少一个剂量下列不良反应发生率 ≥5%和安慰剂发生率至少2倍为：眩晕，口干，疲劳，鼻充血，嗜睡，心动过速，直立性低血压，和体重增加。用20-24 mg/day与用10-16 mg/day至少2倍常见为眩晕，心动过速，和体重增加。

在临床试验中椎体外束症状(EPS)
合并资料来自四项安慰剂-对照，4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究提供关于治疗-出现EPS资料。如表2所示从这些试验收集不良事件资料显示以下EPS-相关不良事件率。
 
在临床试验中不良反应伴随治疗停止
根据来自四项安慰剂-对照，4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究合并资料，FANAPT-治疗(5%)和安慰剂-治疗(5%)患者间由于不良事件停药的发生率无差别。FANAPT-和安慰剂-治疗患者导致停药不良事件的类型相似。

在临床试验不良反应中人口统计差异
在四项安慰剂-对照，4-或6-周，固定-或灵活-剂量研究中人群子组的检查没有揭示基于年龄，性别或种族安全性差别的任何证据[见警告和注意事项(5.1)]。

在临床试验中实验室检验异常
来自四项安慰剂-对照，4-或6-周研究合并资料的组间比较，揭示FANAPT和安慰剂间在常规血液学，尿分析，或血清化学，包括葡萄糖从基线至终点平均变化中无医学上重要差别。相似地，甘油三酯和总胆固醇测量无医学上重要变化(表3)。FANAPT和安慰剂间由于血液学，尿分析，或血清化学中变化停药的发生率无差别。

在短期安慰剂-对照试验中(4-至6-周)，随机治疗后期间有1.0%(13/1342例)伊潘立酮治疗患者有血细胞比容至少1次低于延伸的正常范围，与之比较安慰剂为0.3% (2/585例)。对较低血细胞比容延伸正常范围被定义为在这些试验的各个数值本试验使用低于中心实验室正常范围15%。

上市前评价期间其它反应
下面是3210例FANAPT-治疗患者数据库在一个试验的任何期用FANAPT治疗患者在多次给药≥ 4 mg/day MedDRA项清单反应治疗-出现不良反应。所有报道的反应被包括除了那些早已列举在表1，或不良反应(6)节的其它部分，那些警告和注意事项(5)考虑的，那些反应项是如此一般以至于没有信息，报道反应少于3例患者以及既不严重也不危及生命，反应太常见如同背景反应，和反应被认为不可能与药物有关。重要是强调，尽管报道反应是用FANAPT治疗期间发生，它们不一定是由FANAPT引起。

反应被进一步用MedDRA系统器官类别分类和按照下列定义：列出是按照下面定义频数递减顺序排列：频发不良事件是发生至少1/100患者(在这个清单中只列出表1没有的)；少见的不良反应是那些发生在1/100至1/1000患者；罕见的事件是那些发生低于1/1000患者。

血液和淋巴疾患：少见的 – 贫血、缺铁性贫血；罕见的 – 白细胞减少

心脏疾患：频发 – 心悸；罕见的 – 心律失常、I度房室阻断、心衰(包括充血和急性)

耳和迷路疾患：少见的 – 眩晕、耳鸣

内分泌疾患：少见的 – 甲状腺机能减退

眼疾患：频发 -结膜炎(包括过敏性)；少见的 – 干眼、睑缘炎、眼睑水肿、眼肿胀、豆状混浊、白内障、充血(包括结膜)

胃肠道疾患：少见的 – 胃炎、唾液高度分泌、大便失禁、口溃疡；罕见的 - 阿费他口炎、十二指肠溃疡、食管裂孔疝、胃酸过多症、唇溃疡、反流性食管炎、口腔炎

一般疾患和给药部位情况：少见的 – 水肿(一般，压坑，由于心脏病)，行走困难、口渴：罕见的 – 体温过高

肝胆疾患：少见的 – 胆石症

研究调查：频发: 体重减轻：少见的 – 血红蛋白减低、中性粒细胞计数增加、血细胞比容减低

代谢和营养疾患：少见的 – 食欲增加、脱水、低钾血症、液体潴留

肌肉骨骼和结缔组织疾患：频发 – 肌痛、肌肉痉挛；罕见的 – 斜颈

神经系统疾患：少见的 –感觉异常、精神运动亢进、坐立不安、遗忘、眼球振颤；罕见的 – 腳部躁動症

精神科疾患：频发 – 坐立不安、攻击性、妄想；少见的 – 敌意、性欲减退、偏执狂、性快感缺失、精神混乱状态、躁狂、紧张症、情绪波动、惊恐发作、强迫症状疾患、神经性贪食、谵妄、心因性多飲症、冲动控制障碍、重症抑郁

肾和泌尿疾患：频发 – 尿失禁；少见的 – 排尿困难、频尿、遗尿、肾石症；罕见的 – 尿潴留、急性肾衰竭

生殖系统和乳腺疾患：频发 – 勃起功能障碍；少见的 – 睾丸痛、无月经、乳腺痛；罕见的 – 月经不规则、男子女性型乳房、月经过多、子宫出血、绝经后出血、前列腺炎。

呼吸，胸和纵隔疾患：少见的 – 鼻衄、哮喘、鼻溢、鼻窦充血、鼻发干；罕见的 – 咽干、睡眠呼吸暂停综合征、劳力呼吸困难

7 药物相互作用
给予FANAPT的主要CNS效应，当与其它中枢作用药物和乙醇联用时应小心使用。由于其α1-肾上腺素能受体拮抗作用，FANAPT有增强某些抗高血压药物潜能。

7.1其它药物对FANAPT影响的潜能
伊潘立酮不是CYP1A1，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2E1酶的底物。 这提示伊潘立酮与这些酶的抑制剂或诱导剂，或其它因子，像吸烟不可能相互作用。

CYP3A4和CYP2D6两者都负责伊潘立酮代谢。CYP3A4或CYP2D6的抑制剂(如，酮康唑)(如，氟西汀，帕罗西汀)可能抑制伊潘立酮的消除和引起血水平的增加。

酮康唑：酮康唑(200 mg每天2次共4天)，一种强CYP3A4抑制剂，与3 mg单次给药伊潘立酮同时给药至19例健康志愿者，年龄18-45，增加伊潘立酮及其代谢物P88和P95的AUC分别57%，55%和35%。当与酮康唑或CYP3A4的其它强抑制剂(如，伊曲康唑[itraconazole])给药时伊潘立酮剂量应减低一半。尚未研究弱抑制剂(如，红霉素，葡萄柚汁)，当CYP3A4抑制剂从联合治疗中撤去时，伊潘立酮剂量应返回至以前水平。

氟西汀：氟西汀(20 mg每天2次共21天)，一种CYP2D6的强抑制剂，与单次3 mg剂量伊潘立酮同时给药至23健康志愿者，年龄29-44岁，被分类为CYP2D6强代谢者，增高伊潘立酮及其代谢物P88的AUC约2-3倍，和减低其代谢物P95的AUC一半。当与氟西汀给药时伊潘立酮剂量应减低一半。当氟西汀从联合治疗撤去时，伊潘立酮剂量应返回至以前水平。其它CYP2D6强抑制剂预期也有相似效应和将需适当减低剂量。当CYP2D6 抑制剂从联合治疗撤去时，然后伊潘立酮剂量可能增加至以前水平。

帕罗西汀：帕罗西汀(20 mg/day共5-8天)，一个CYP2D6的强抑制剂，与伊潘立酮多次给药(8或12 mg每天2次)同时给药至有精神分裂症患者年龄18-65岁导致伊潘立酮及其代谢物P88平均稳态峰浓度增加约1.6倍，和减低其代谢物P95的平均稳态峰浓度一半。当与帕罗西汀给药时伊潘立酮剂量应减低一半。当帕罗西汀从联合治疗撤去时，伊潘立酮剂量应返回至以前水平。CYP2D6的其它强抑制剂预期将有相似效应而将需要适当减少。当CYP2D6抑制剂从联合治疗撤去时，伊潘立酮剂量可增加至以前水平。

帕罗西汀和酮康唑：帕罗西汀(20 mg每天1次共10天)，一种CYP2D6抑制剂，和酮康唑(200 mg每天2次)与多次伊潘立酮给药(8或12 mg每天2次) 同时给药至精神分裂症患者年龄18-65岁导致伊潘立酮及其代谢物P88稳态浓度增加1.4倍而帕罗西汀的存在P95减低1.4倍。所以给予伊潘立酮与其代谢通路抑制剂不增加效应或单独给抑制剂。伊潘立酮剂量应所以倍减低约一半如同时给予CYP2D6和CYP3A4两者抑制剂。

7.2 FANAPT对影响其它药物潜能
在人肝微粒体的体外研究显示伊潘立酮，实质上没有抑制被以下细胞色素P450同工酶：CYP1A1，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，或CYP2E1代谢的药物。此外，人肝微粒体的体外研究显示伊潘立酮没有没诱导性质，特别是对以下细胞色素P450同工酶：CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4和 CYP3A5。

右美沙芬[Dextromethorphan]：在健康志愿者中一项研究显示当3 mg剂量伊潘立酮被同时给药右美沙芬(80 mg剂量)的药代动力学变化导致右美沙芬的总暴露增加17%和Cmax增加26%。因此伊潘立酮和其它CYP2D6底物间很可能没有相互作用。

氟西汀：单次3 mg剂量伊潘立酮对氟西汀药代动力学(20 mg每天2次)没有影响。

7.3 延长QT间期药物
FANAPT不应与任何其它延长QT间期药物使用[见警告和注意事项(5.2)]。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
FANAPT引起发育毒性，但在大鼠和兔中不是致畸胎。

在一项胚胎-胎畜发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期时被口服给予伊潘立酮4，16，或64 mg/kg/day(在mg/m2基础上为人最大推荐剂量[MRHD]24 mg/day的1.6，6.5，和26倍)。最高剂量引起早期子宫内死亡增加，胎鼠体重和长度减低，胎鼠骨骼钙化减低，和次要胎鼠骨骼异常和变异发生率增加；这个剂量也引起目鼠食耗量和增重减低。

在一项胚胎-胎畜发育研究中，在器官形成期时妊娠兔被给予伊潘立酮4，10，或25 mg/kg/day(在mg/m2基础上为人最大推荐剂量[MRHD]24 mg/day的3，8，和20倍)。最高剂量引起早期子宫内死亡增加和足月胎鼠存活率下降；这个剂量也引起母鼠毒性。

在另外研究中，大鼠被给予伊潘立酮剂量与上相似，从开始至或怀孕前或从妊娠第17天和继续至断奶，不良生殖效应包括延长妊娠和分娩，增加死产率，增加胎鼠内脏变异发生率，减轻胎鼠和幼崽体重，和减低产后幼崽生存。对生存幼崽的神经行为或生殖发育无药物效应。无-效应剂量范围从4至12 mg/kg除了死产率增加发生在最低测试剂量4 mg/kg，在mg/m2基础上是人最大推荐剂量[MRHD]的1.6倍。在这些研究中在较高剂量见到母鼠毒性。

伊潘立酮代谢物P95，在人是伊潘立酮的一种主要循环代谢物 但在大鼠i中不存在显著量，在器官形成期时给予妊娠大鼠口服剂量20，80，或200 mg/kg/day。未见致畸胎效应。所有剂量发生延迟的骨骼骨化。未产生显著母体毒性。测试的最高剂量时血浆P95水平(AUC)是人接受伊潘立酮人最大推荐剂量[MRHD]的2倍。

在妊娠妇女中无适当和对照良好的研究。在妊娠期间只有如潜在效益正当地胜于对胎儿潜在风险才应使用FANAPT。

8.2 生产和分娩
在人中不知道FANAPT对生产和分娩的影响。

8.3 哺乳母亲
在大鼠哺乳期间FANAPT排泄至大鼠乳汁。不知道FANAPT或其代谢物是否排泄在人乳中。建议接受FANAPT妇女不应面乳汁喂养。

8.4 儿童使用
尚未确定在儿童和青少年患者中安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在精神分裂症FANAPT治疗临床研究中没有包括足够数量患者年龄65岁和以上以确定他们反应是否不同于较年轻成年患者。在上市前试验中3210例用FANAPT治疗患者中，25例(0.5%)是 ≥65岁和无≥75岁患者。

有精神病老年患者伴随阿尔茨海默氏症的研究曾提示这个人群与较年轻精神分裂症患者比较可能存在不同耐受性谱形(即，增加死亡率和脑血管事件包括中风的风险) [见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。尚未确定有精神病伴随阿尔茨海默氏症患者治疗FANAPT的安全性和疗效。如开处方者选择FANAPT治疗这类患者，应警惕行使。

8.6 肾损伤
因为FANAPT被高度代谢，小于1%药物未变化被排泄，单独肾损伤不可能对FANAPT的药代动力学有显著影响。肾损伤(肌酐清除率 <30 mL/min)对伊潘立酮血浆最大浓度(Cmax) (给予单剂量3 mg)及其代谢物P88和P95有小效应，被测定的三个被分析物任何一个。肾损伤受试者中对伊潘立酮，P88和P9的5AUC0–∞分别增加24%，减低 6%，和增加52%。

8.7 肝损伤
尚未在轻度和中度肝损伤进行研究。对有肝损伤患者不建议用FANAPT。

8.8 吸烟状态
根据利用人肝酶体外研究，FANAPT不是CYP1A2的底物；所以吸烟应对FANAPT的药代动力学没有影响。

9 药物滥用和依赖性
9.1 受控物质
FANAPT不是受控物质。

9.2 滥用
在动物或人未曾系统研究 FANAPT的滥用，耐受性，或身体依赖性的潜能。而临床试验没有揭示任何药物寻求行为倾向，这些观察不是系统性的和在这个经验基础上不可能预测CNS作用药物，FANAPT一旦上市，将被误用，转用，和/或滥用的程度。因此，应仔细评价患者的药物滥用史，而且这类患者应被严密观察FANAPT误用或滥用的征象(如发生耐受性，增加剂量，药物寻求行为)。

10 药物过量
10.1 人经验
在上市前试验中涉及超过3210例患者，在8例患者曾记载意外或故意过量FANAPT，1次服用剂量范围从48 mg至576 mg和三天期间服用292 mg。从这些病例未报道致死。最大确证单次服用FANAPT为576 mg；这例患者未注意到有不良身体效应。下一个最大确证摄入FANAPT为四天期间438 mg；这例患者报道椎体外束症状和QTc间期507 msec无心脏后遗症。这例患者恢复FANAPT治疗另外11个月。一般说来，报道的征象和症状是FANAPT的已知药理学效应加重的结果(如，睡意和镇静，心动过速和低血压)。

10.2 药物过量处理
对FANAPT没有特殊解毒剂。所以应开始适当支持措施。在急性药物过量情况下，医生应建立和维持气道保证适当氧和通气。洗胃(如患者无意识插管后)和考虑给予活性碳与泻药。药物过量后迟钝，癫痫发作或头和颈的肌张力障碍反应的可能性与诱导呕吐有诱导可能吸入的风险。应立即开始监查心血管和应包括连续ECG监查以检查心律失常可能性。如给予抗心律失常治疗，不应使用丙吡胺[disopyramide]，普鲁卡因胺[procainamide]和奎尼丁[quinidine]，因为他们有潜在QT-延长效应可能相加至 FANAPT。相似地，有理由期望溴苄胺[bretylium] 的α-阻断性质可能与FANAPT相加，导致问题性低血压。低血压和循环衰竭 应用适当措施例如静脉液体或拟交感神经药物(不应使用肾上腺素和多巴胺，因为FANAPT-诱导α阻断情况下β刺激可以恶化低血压)。严重椎体外束症状情况下，应给予抗胆碱能药物。不断严密医学监督直至患者恢复。

11 一般描述
FANAPT是一种影响精神剂属于化学类别piperidinyl-benzisoxazole衍生物。化学名是4’-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol- 3-yl)piperidino]propoxy]-3’methoxyacetophenone。分子式为C24H27FN2O4及其分子量为 42***8。结构式为：

 
 
伊潘立酮是一种白色至淡白色细结晶粉。实际上不溶于水，非常微溶在0.1 N HCl和自由地溶于氯仿，乙醇，甲醇，和乙腈。
 
FANAPT 片剂只意向口服给药。每片圆形，裸露片含1 mg，2 mg，4 mg，6 mg，8 mg，10 mg，或12 mg伊潘立酮。无活性成分是：乳糖一水合物，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，交聚维酮，硬脂酸镁，胶态二氧化硅，和纯水(工艺过程去除)。片剂为白色，园，扁平，斜刃和确定一个标志“ ”凹入一侧和片规格“1”，“2”，“4”，“6”，“8”，“10”，或“12”在另一侧凹入。

12 临床药理学
12.1 作用机制
如同在精神分裂症有疗效其它药物一样，对FANAPT的作用机制不清楚。然而建议FANAPT的疗效是通过多巴胺型2 (D2)和5羟色胺型2 (5-HT2)拮抗作用的联合介导的。

12.2 药效学
FANAPT 表现与5羟色胺5-HT2A和多巴胺D2和D3受体高(nM)亲和力结合(Ki值分别为5.6，6.3，7.1 nM)。FANAPT对多巴胺D4，5羟色胺5-HT6和5-HT7，和去甲肾上腺素NEα1受体有中等亲和力(Ki值分别为25，43，22，和36 nM)，和对5羟色胺5-HT1A，多巴胺D1，和组胺H1受体低亲和力(Ki值分别为168，216和473 nM)。FANAPT对胆碱能毒蕈碱受体无可识别的亲和力(Ki>1000 nM)。FANAPT在多巴胺D2，D3，5羟色胺5-HT1A和去甲肾上腺素α1/α2C受体处的功能如同拮抗剂。FANAPT代谢物P88的亲和力一般是等同或低于母体化合物。相反，代谢物P95只显示对5-HT2A的亲和力(Ki值3.91)和NEα1A，NEα1B，NEα1D，和NEα2C受体 (Ki值分别为4.7，2.7，8.8和4.7 nM)。

12.3 药代动力学
伊潘立酮，P88和P95在 CYP2D6强代谢者(EM)中观察的平均消除半衰期分别是18，26和23小时和在慢代谢者(PM)分别是33，37和31小时。在给药3-4内达到稳态浓度。伊潘立酮积蓄是从单次给药药代动力学可预测的。伊潘立酮的药代动力学是大于剂量正比例。伊潘立酮主要通过肝代谢消除涉及两个P450同工酶，CYP2D6和CYP3A4。

吸收：给予片后伊潘立酮被很好吸收有血浆峰浓度发生在2至4小时内；而与口服溶液比较片剂的相对生物利用度为96%。伊潘立酮与标准高脂肪餐给予不显著影响伊潘立酮，P88，或P95的Cmax或AUC，但是对伊潘立酮Tmax延迟1小时，对P88延迟2 小时和对P95为6小时。FANAPT可被给予不考虑进餐。

分布：伊潘立酮有表观清除率(清除率/生物利用度)47至102 L/h，有表观分布容积1340-2800 L。在治疗浓度，伊潘立酮及其代谢物是~95%结合至血清蛋白。

代谢和消除：伊潘立酮主要通过三条生物转化通路被代谢：羰基还原，羟基化作用(CYP2D6介导)和O-脱甲基作用(CYP3A4介导)。有两种主要伊潘立酮代谢物，P95和P88。对强代谢者(EM)，伊潘立酮代谢物P95代表及其代谢物在血浆中在稳态时伊潘立酮AUC的47.9%而对慢代谢者(PM)为 25%。在EM和PM中活性代谢物P88分别占血浆总暴露的19.5%和34.0%。

约7-10%的高加索人和3-8%的黑人/非洲美国人缺乏代谢CYP2D6底物的能力和被分类为慢代谢者(PM)，而其余是中间，强或极快代谢者。FANAPT与已知CYP2D6强抑制剂像氟西汀同时给药导致2.3倍增加伊潘立酮血浆暴露，和所以应给予一半剂量的FANAPT。

相似地，CYP2D6的慢代谢型PMs，伊潘立酮比强代谢型Ems有较高的暴露和PMs给药剂量应减低一半。为鉴定CYP2D6 PMs可得到实验室检验方法。

在尿中回收大量放射性物质(在慢EM和强PM分别平均58.2%和45.1%)，粪占给予放射性的19.9%(EM)至22.1%(PM)。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力损伤
癌发生：在CD-1小鼠和Sprague Dawley大鼠中进行终身致癌研究。口服给予伊潘立酮剂量2.5，5.0和10 mg/kg/day 至CD-1小鼠和4，8和16 mg/kg/day至Sprague Dawley大鼠(在mg/m2基础上分别为人最大推荐剂量[MRHD]24 mg/day的0.5，1.0和2.0倍以及1.6，3.2和6.5倍)。只是在用最低剂量处理雌性小鼠(2.5 mg/kg/day)有恶性乳腺肿瘤发生率增加。在大鼠中无治疗-相关肿瘤增加。

在抗精神病药物慢性给药后观察到啮齿类乳腺中增殖和/或肿瘤变化而且被认为是催乳激素介导的。用伊潘立酮处理小鼠和大鼠中见到血清催乳激素增加及乳腺增殖变化。

在人中伊潘立酮代谢物P95，是伊潘立酮一种主要循环代谢物，但在小鼠或大鼠没有存在显著量，Wistar大鼠口服给予剂量50或500 mg/kg/day共26周。尽管这项研究不适于评估致癌潜能，在几种器官中见到增殖反应：雄性和雌性乳腺增生，雌性中甲状腺滤泡增生，卵巢间质细胞增生，雄性垂体细胞增殖，和雄性及雌性内分泌胰腺增殖。上述见到藻两种剂量除了卵巢和胰腺效应至在较高剂量见到。在较低剂量时血浆P95水平(AUC)是人接受伊潘立酮最大推荐剂量MRHD的2.5倍，但如上所示没有确定无增殖反应效应的剂量。不指导用较长期处理这些增殖反应是否将进展至肿瘤。

突变发生：在Ames试验中和在体外小鼠骨髓和大鼠肝微核试验中伊潘立酮是阴性。在体外在还引起某些细胞毒浓度伊潘立酮诱导中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。

在Ames试验，V79染色体畸变试验和体内小鼠骨髓微核试验中伊潘立酮代谢物P95是阴性。

生育力损伤：在一项研究雄性和雌性大鼠在2和36 mg/kg被处理伊潘立酮减低生育力。The no-effect dose was 4 mg/kg是无效应剂量，在mg/m2基础上是人推荐人最大剂量24 mg/day[MRHD]的1.6倍。

14 临床研究
两项安慰剂-和阳性-对照短期(4-和6-周)试验支持FANAPT在精神分裂症治疗中的疗效。两项试验均纳入符合对精神分裂症DSMIII/IV标准的患者。

在这些研究中为评估精神病征象和症状使用两种仪器。阳性和影响综合征计分(PANSS)和简明精神病评定量表(BPRS)都是一般精神病理多项目清单常用于评估精神分裂症中药物治疗效应。

一项6-周，安慰剂-对照试验(n=706)涉及FANAPT的两个剂量范围(12-16 mg/day或20-24 mg/day)与安慰剂和一个阳性对照比较。研究涉及从在第一天开始1 mg每天2次和在第2，3，4，5，6，和7天当需要时调整FANAPT增加至2，4，6，8，10和12 mg每天2次。在治疗结束时(第42天)主要终点是对BPRS总计分从基线变化。FANAPT 12-16 mg/day和20-24 mg/day两种剂量范围对BPRS总计分均优于安慰剂。在本试验头2周内阳性对照抗精神病药似乎优于FANAPT，一个发现可能部分解释为该药更迅速调整到目标剂量。

一项4-周，安慰剂-对照试验(n=604)涉及一个固定剂量的FANAPT(24 mg/day)与安慰剂和一个阳性对照比较。对这个方案调整剂量与6-周研究相似。这个研究涉及调整FANAPT剂量在地天开始1 mg每天2次和在第2，3，4，5，6，和7天增加至2，4，6，8，10和12 mg每天2次。在治疗结束时(28天)主要终点是PANSS总计分从基线变化。24 mg/day FANAPT剂量PANSS总计分优于安慰剂。FANAPT似乎与阳性对照药有相似疗效也需要缓慢调整至目标剂量。

附件英文说明：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022192s001lbl.pdf