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托西珠单抗静脉注射剂|Actemra(Tocilizumab Injection)

2011-08-30 12:15:05 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：636 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 英文药名: Actemra (Tocilizumab Injection) 中文药名: IL-6受体单克隆抗体注射剂生产品牌药厂家: Roche Pharmaceuticals 药品说明美国FDA于2010年1月 8日批准Genentech和Roche公司新单抗Actemra ...

关键字：托西珠单抗静脉注射剂|

英文药名: Actemra (Tocilizumab Injection)

中文药名: IL-6受体单克隆抗体注射剂

生产品牌药厂家: Roche Pharmaceuticals

药品说明

美国FDA于2010年1月 8日批准Genentech和Roche公司新单抗Actemra (tocilizumab)注射剂治疗中度至严重活动性类风湿性关节炎。公司副总裁认为“批准标识RA治疗向前重要一步，为此非常严重疾病患者提供一种新选择”。

一般描述：ACTEMRA (tocilizumab)是一种免疫球蛋白IgG1(γ1，κ)子类重组人源化抗-人白介素6(IL-6)受体单抗，有典型的H2L2多肽结构。每条轻链和重链分别由214和448氨基酸组成。四条多肽链通过分子内和分子间二硫键连接，ACTEMRA的相对分子质量约148 kDa。

适应症：ACTEMRA(tocilizumab)是白介素-6(IL-6)受体抑制剂用于类风湿性关节炎治疗：适用于一种或更多TNF 拮抗剂治疗反应不佳的中度至严重-活动性类风湿性关节炎成年患者。

用法用量：类风湿性关节炎。ACTEMRA可单独使用或与氨甲喋呤或其它DMARD联用。
1. 成年推荐剂量每4周：患者对一种或更多TNF拮抗剂反应不佳：当与DMARD联用或单药治疗时，推荐起始量是4 mg/kg接着基于临床反应增至8 mg/kg。嗜中性绝对计数(ANC)低于2000/mm3, 血小板计数低于100,000/mm3，或ALT或AST高于正常上限(ULN)1.5倍患者建议不要开始用ACTEMRA。
2. 建议每次输注ACTEMRA剂量不要超过800 mg。
3. 给药为静脉输注用无菌术稀释至100 mL 0.9%氯化钠。在1小时期间单次静脉滴注。不要推注。
4. 调整剂量建议对某些剂量-相关实验室变化处理包括肝酶升高、白细胞减少、和血小板减少。

注意事项：
1. 严重感染 –活动性感染，包括局部感染期间不要给予ACTEMRA。如发生严重感染，中断ACTEMRA直至感染被控制。
2. 胃肠道(GI)穿孔 – 患者可能处在增加风险，慎用。
3. 建议进行实验室监查 – 由于嗜中性、血小板、脂质、和肝功能检验治疗相关变化潜在后果。
4. 曾发生过敏或严重超敏反应。
5. 用ACTEMRA不应给予活疫苗。

不良反应：最常见不良反应(发生率5%)：上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、高血压、ALT升高。

黑框警告：严重感染风险
1. 接受ACTEMRA患者中曾发生严重感染导致住院或死亡包括结核(TB)、细菌性、侵袭性真菌、病毒,和其它机会性感染。
2. 如发生严重感染，中断ACTEMRA直至感染被控制。
3. 进行潜伏TB检验；如阳性，在开始用ACTEMRA前先开始治疗TB。
活动性TB治疗期间监查所有患者，即使初始潜伏TB检验阴性。

ACTEMRA
Actemra (tocilizumab) is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to one or more TNF antagonist therapies.
Specifications

* BRAND NAME: ACTEMRA
* CONTAINS: TOCILIZUMAB
* STRENGTH: ACTEMRA 80 MG , 200 MG & 400 MG INJECTION

Note: Actemra is a prescription drug and should be used under proper medical guidance and advice. Do not share the medicine with others, since they may be suffering from a problem that is not effectively treated by this drug.

The active substance in Actemra (tocilizumab) – tocilizumab – is indicated for the treatment of severe arthritis or less severe forms that cause inflammations. The substance actually diminishes the effects of the chemicals causing the inflammations. This medication can be used as a side treatment as well, combined with other more powerful arthritis drugs. The associated therapy is usually recommended when one medication is not good enough.

Administration
Actemra (tocilizumab) is administered intravenously through perfusion by a specialist doctor. Prior to the administration, the dose must be diluted with 100ml of sodium solution and easily shaken, to avoid the foam. Most doctors simply rotate the new solution a little, then give it a few minutes. They also check for any visible particles or a possible discoloration of the substance. It should have a light yellow nuance.

The optimal Actemra (tocilizumab) dose is 8mg/kg. It must be administered once at every four weeks. The perfusion should be slow for a good effect. It must last at least one hour.

The effects of this medication in children and hepatic patients haven't been studied yet. As for the individuals older than 65 and those suffering from any renal dysfunctions, the dosage doesn't have to be adjusted.

The duration of the treatment is established by the doctor only. The perfusion is taken monthly, so the arthritis has enough time to back off. If no positive results are noticed by the time for the next dose, the duration must be increased. If at least 2 doses of Actemra (tocilizumab) are proven to be inefficient, the specialist doctor will suggest the associated therapy with more or less powerful drugs.

Contraindications
Any allergies to at least one of the components are good enough reasons to avoid this treatment and have a different one. The active infections a patient may suffer from should also be carefully taken into consideration. The treatments for severe infections will react negatively with this drug. Diabetes is one of these infections.

The patients who present neutropenia symptoms will need smaller doses too. At the same time, the vaccines required in particular periods of the year or life should be delayed until the Actemra (tocilizumab) treatment is over.

There aren't any conclusive tests performed on pregnant women or nursing mothers.

Side effects
The common Actemra (tocilizumab) adverse reactions are mild and temporary and include urticaria, headaches or cutaneous eruptions. There are also some severe potential side effects, like respiratory issues, herpes or arterial hypertension.
Posting Date : 01 Jul, 2011

FDA批准幼年关节炎新药Actemra（活性成分：tocilizumab）
2010年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Actemra (活性成分：tocilizumab)用于治疗对其他已批准用于类风湿关节炎的药物无充分反应或不能耐受的成人中重度类风湿关节炎患者,同时批准Actemra（活性成分：tocilizumab）单独给药或与甲氨蝶呤合用，来治疗2岁及以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎（SJIA）。

SJIA，或称Still病，是儿童中一种罕见的、有可能威胁生命的疾病，可导致全身严重炎症。SJIA与其他幼年特发性关节炎（JIA）类型有别。据估计，每1000名儿童中有2名患有JIA，而SJIA占到所以JIA患者的约10%。

Actemra是一种白介素6受体阻滞剂，于2010年1月8日经FDA批准用于治疗对其他药物反应不佳的成人中度至严重活动性类风湿性关节炎。

“Actemra的这种新适应证为有这种罕见疾病的孩子提供了第一个经批准的治疗方法。”FDA药物评估和研究中心肺、过敏和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury博士说。

一个国际多中心对照试验证明了Actemra的安全性和有效性。试验中，112例患者接受Actemra或安慰剂每两周一次的注射。研究参与者为患有SJIA、年龄在2岁至17岁之间、对非甾体类抗炎药和类固醇反应不佳或不能耐受的患者。接受Actemra的患者中，85%有治疗反应，而接受安慰剂的患者为24%。从长期来看，试验随访期间，接受Actemra的SJIA患者中，有3例发生巨噬细胞活化综合征（MAS）。MAS是儿童全身性炎症性疾病有致命可能的并发症，被认为是由某些免疫细胞过度激活和增殖造成的。

Actemra有提示严重感染的黑框警告。接受Actemra治疗的患者如发生严重感染，应停止使用Actemra，直至感染控制。

试验中的SJIA患者最常见的副作用包括上呼吸道感染、头痛、咽喉痛和腹泻。

アクテムラ点滴静注用80mg／アクテムラ点滴静注用200mg／アクテムラ点滴静注用400mg

商標名

ACTEMRA

薬効分類名

ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体
一般名

トシリズマブ(遺伝子組換え)
(Tocilizumab(Genetical Recombination))(JAN)

構造式

アミノ酸214個の軽鎖2分子とアミノ酸447、448(主成分)又は449個の重鎖2分子からなる糖蛋白質

分子式

軽鎖(C₁₀₃₃H₁₆₀₆N₂₇₈O₃₃₇S₆)
重鎖(C₂₁₈₁H₃₃₉₈N₅₈₂O₆₇₂S₁₅：主成分)

分子量

約148,000

承認条件

○キャッスルマン病
再審査期間中、本薬投与症例全例を登録して、腫脹リンパ節の変化及び合併症の進行への影響も含め、有効性及び安全性について市販後調査を実施すること。その際、本薬長期投与による有効性及び安全性についても情報を収集すること。

○関節リウマチ、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
大規模な製造販売後調査を実施し、本剤の安全性について十分に検討するとともに、長期投与時の安全性、感染症等の発現について検討すること。

○全身型若年性特発性関節炎

1. 製造販売後、一定数の症例に係るデータが蓄積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

2. 大規模な製造販売後調査を実施し、本剤の安全性について十分に検討するとともに、長期投与時の安全性、感染症等の発現について検討すること。

効能又は効果

○既存治療で効果不十分な下記疾患

関節リウマチ(関節の構造的損傷の防止を含む)、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎

○キャッスルマン病に伴う諸症状及び検査所見（C反応性タンパク高値、フィブリノーゲン高値、赤血球沈降速度亢進、ヘモグロビン低値、アルブミン低値、全身けん怠感）の改善。ただし、リンパ節の摘除が適応とならない患者に限る。

効能又は効果に関連する使用上の注意

関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎

過去の治療において、少なくとも1剤の抗リウマチ薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること。

全身型若年性特発性関節炎

(1)

過去の治療において、副腎皮質ステロイド薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に投与すること。

(2)

重篤な合併症としてマクロファージ活性化症候群(MAS)を発症することがある。MASを合併している患者ではMASに対する治療を優先させ本剤の投与を開始しないこと。
また、本剤投与中にMASが発現した場合は、投与を中止し、速やかにMASに対する適切な治療を行うこと。

用法及び用量

○関節リウマチ、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎

通常、トシリズマブ(遺伝子組換え)として1回8mg/kgを4週間隔で点滴静注する。

○全身型若年性特発性関節炎、キャッスルマン病

通常、トシリズマブ(遺伝子組換え)として1回8mg/kgを2週間隔で点滴静注する。なお、症状により1週間まで投与間隔を短縮できる。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1. 血清中トシリズマブ濃度が維持されない状態で投与を継続すると、抗トシリズマブ抗体が発現する可能性が高くなるため、用法・用量を遵守すること。

2. 全身型若年性特発性関節炎

症状改善が不十分であり、かつCRP^※を指標としてIL-6作用の抑制効果が不十分と判断される場合に限り、投与間隔を短縮できる。
※：C反応性タンパク

3. キャッスルマン病

投与毎にCRPを測定し、症状改善が不十分と判断される場合に限り、CRPを指標として投与間隔を短縮できる。

4. 希釈方法

本剤の各バイアル中のトシリズマブ濃度は20mg/mLである。患者の体重から換算した必要量を体重25kg以下の場合は50mL、25kgを超える場合は100～250mLの日局生理食塩液に加え、希釈する。

<<体重あたりの換算式>>

抜き取り量(mL)＝体重(kg)×8(mg/kg)／20(mg/mL)

5. 投与方法

(1) 本剤はインラインフィルターを用いて投与すること(「適用上の注意」の項参照)。

(2) 投与開始時は緩徐に点滴静注を行い、患者の状態を十分に観察し、異常がないことを確認後、点滴速度を速め1時間程度で投与する。

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1. 感染症を合併している患者又は感染症が疑われる患者［感染症が悪化するおそれがある。］(「重要な基本的注意」の項参照)

2. 結核の既感染者(特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者)[結核を活動化させる可能性が否定できないので、胸部X線検査等を定期的に行うなど、結核症状の発現に十分注意すること。](「重要な基本的注意」の項参照)

3. 易感染性の状態にある患者[感染症を誘発するおそれがある。]

4. 間質性肺炎の既往歴のある患者［間質性肺炎が増悪又は再発することがある。］(「重大な副作用」の項参照)

5. 腸管憩室のある患者(「重大な副作用」の項参照)

6. 白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者［白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。］（「重大な副作用」の項参照）

重要な基本的注意

1. アナフィラキシーショック、アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、適切な薬物治療(アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等)や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと。異常が認められた場合には直ちに投与を中止すること。

2. 本剤投与中又は投与当日にInfusion Reaction(発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等)が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置(抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬の投与等)を行うこと。

3. 感染症を合併している患者に本剤を投与することにより、感染症が重篤化するおそれがあるため、下記の点に留意すること。

(1) 投与開始に際しては、肺炎等の感染症の有無を確認すること。なお、キャッスルマン病、全身型若年性特発性関節炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、関節リウマチの臨床症状(発熱、けん怠感、リンパ節腫脹等)は感染症の症状と類似しているため、鑑別を十分に行うこと。

(2) 易感染性の状態では、日和見感染が顕在化するおそれがあることから、投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合(目安として500/μL)は、投与を開始しないこと。

(3) 感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。

4. 本剤投与により、急性期反応（発熱、CRP増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、これらの変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、呼吸器感染のみならず皮膚感染や尿路感染等の自他覚症状についても注意し、異常が見られる場合には、速やかに担当医師に相談するよう、患者を指導すること。

5. **本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）、胸部X線検査及びツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査、インターフェロンγ応答測定（クォンティフェロン）等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。

(1)

胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

(2)

結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

(3)

ツベルクリン反応検査やインターフェロンγ応答測定（クォンティフェロン）等の検査により、既感染が強く疑われる患者

(4)

結核患者との濃厚接触歴を有する患者

本剤投与中は、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与せず、結核の治療を優先すること。

6. 本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。

7. 臨床試験において胸膜炎(感染症が特定できなかったものを含む)が報告されている。治療期間中に胸膜炎(所見：胸水貯留、胸部痛、呼吸困難等)が認められた場合には、その病因を十分に鑑別し、感染症でない場合も考慮して適切な処置を行うこと。

8. 総コレステロール値、トリグリセリド値、LDLコレステロール値の増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、投与開始3カ月後を目安に、以後は必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。

9. 肝障害を起こす可能性のある薬剤と併用する場合や活動性肝疾患又は肝障害の患者に投与する場合には、トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと(「その他の注意」の項参照)。

10. 全身型若年性特発性関節炎及びキャッスルマン病の場合

本剤を休薬・中止する際には、IL-6の作用が過剰に発現し病態が悪化する可能性が否定できないので、必要に応じて副腎皮質ステロイド薬の追加・増量等の適切な処置を考慮すること。

11. 臨床試験において心障害が認められていることから、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて心電図検査、血液検査、胸部エコー等を実施すること。心疾患を合併している患者に投与する際は、定期的に心電図検査を行いその変化に注意すること。

副作用

副作用等発現状況の概要

キャッスルマン病の承認時までの調査35例、関節リウマチ、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎の効能追加時までの調査各々601例、19例、128例、計783例において副作用は751例(95.9％)に認められた。主な副作用は、鼻咽頭炎421件(53.8％)、コレステロール増加292件(37.3％)、LDL増加148件(18.9％)、トリグリセリド増加126件(16.1％)、ALT(GPT)上昇119件(15.2％)等であった。(効能追加時)

重大な副作用

1. アナフィラキシーショック(頻度不明^注3))、アナフィラキシー様症状(0.4％)

血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。また、投与終了後も症状のないことを確認すること。

2. 感染症

肺炎(7.8％)、帯状疱疹(6.4％)、感染性胃腸炎(3.4％)、蜂巣炎(3.3％)、感染性関節炎(0.9％)、敗血症(0.4％)、まれに非結核性抗酸菌症(0.4％)、結核(0.3％)、ニューモシスチス肺炎(0.1％)等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。本剤投与後は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

3. 間質性肺炎

(頻度不明^注3))

関節リウマチ患者では、間質性肺炎があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、CT及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。なお、間質性肺炎の既往歴のある患者には、定期的に問診を行うなど、注意すること。

4. 腸管穿孔

(頻度不明^注3))

腸管穿孔が報告されている。本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状(腹痛、発熱等)が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。

5. 無顆粒球症（頻度不明^注3））、白血球減少（頻度不明^注3））、好中球減少（7.0％）、血小板減少（頻度不明^注3））

無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

6. 心不全

(頻度不明^注4))

心不全の報告があるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

注3)海外臨床試験あるいは市販後での発現例を含むため頻度不明。

注4)承認適応症外での発現のため頻度不明。

その他の副作用

次のような副作用が認められた場合には、休薬・中止など適切な処置を行うこと。

1. 抵抗機構

5％以上

ヘルペスウイルス感染

2. 抵抗機構

1％～5％未満

インフルエンザ、口腔カンジダ症

3. 抵抗機構

0.5％～1％未満

耳下腺炎、創傷感染

4. 呼吸器

5％以上

上気道感染〔鼻咽頭炎、上気道炎等〕(90.0％)、気管支炎、咽喉頭疼痛、咳嗽、副鼻腔炎

5. 呼吸器

1％～5％未満

鼻炎、鼻漏、咽頭紅斑

6. 呼吸器

0.5％～1％未満

胸膜炎、気管支拡張症、鼻閉、鼻出血、喀血、喘息、咽頭不快感

7. 代謝

5％以上

コレステロール増加(37.3％)、トリグリセリド増加、LDL増加、HDL増加、LDH上昇

8. 代謝

1％～5％未満

高脂血症、高コレステロール血症、血中尿酸増加、CK(CPK)上昇、総蛋白減少、血中カリウム減少

9. 代謝

0.5％～1％未満

血糖増加、糖尿病増悪、血中リン増加・減少、血清フェリチン減少、血中カルシウム減少

10. 肝臓

5％以上

ALT(GPT)上昇、AST(GOT)上昇、γ-GTP上昇

11. 肝臓

1％～5％未満

脂肪肝、ビリルビン増加、Al-P上昇

12. 肝臓

0.5％～1％未満

肝機能異常、胆石症

13. 循環器

5％以上

高血圧、血圧上昇

14. 循環器

1％～5％未満

T波逆転・振幅減少、動悸、血圧低下

15. 循環器

0.5％～1％未満

上室性・心室性期外収縮、ST部分上昇・下降、T波振幅増加

16. 血液・凝固

1％～5％未満

リンパ節炎、貧血、リンパ球数減少、フィブリノゲン減少、好酸球数増加、白血球数増加、フィブリン分解産物〔FDP、Dダイマー〕増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少

17. 血液・凝固

0.5％～1％未満

リンパ節腫脹、TAT増加、好中球数増加、赤血球数減少

18. 消化器

5％以上

胃腸炎、口内炎、下痢、腹痛、便秘

19. 消化器

1％～5％未満

悪心、嘔吐、腹部不快感、胃炎、口唇炎、腸炎、胃・腸ポリープ、逆流性食道炎、歯周病、齲歯、歯肉炎、歯痛

20. 消化器

0.5％～1％未満

腹部膨満、痔核、消化不良、口渇、舌炎、食欲不振、胃潰瘍、歯根膜感染

21. 精神神経

5％以上

頭痛

22. 精神神経

1％～5％未満

浮動性めまい、感覚減退、不眠症

23. 精神神経

0.5％～1％未満

末梢性ニューロパシー

24. 耳

1％～5％未満

中耳炎、眩暈

25. 耳

0.5％～1％未満

突発難聴、外耳炎、耳不快感、耳鳴

26. 眼

5％以上

結膜炎

27. 眼

1％～5％未満

麦粒腫、霰粒腫、眼乾燥、結膜出血

28. 眼

0.5％～1％未満

白内障、硝子体浮遊物、眼瞼炎、網膜出血

29. 皮膚

5％以上

発疹〔湿疹、痒疹、丘疹等〕、白癬、そう痒症、皮膚感染、爪感染

30. 皮膚

1％～5％未満

膿瘍、蕁麻疹、皮膚潰瘍、嵌入爪、皮下出血、ざ瘡、角化症、皮膚乾燥

31. 皮膚

0.5％～1％未満

水疱、皮膚嚢腫

32. 筋・骨格

1％～5％未満

背部痛、筋痛〔筋痛、肩こり〕、関節痛、四肢痛、骨粗鬆症、骨密度減少

33. 筋・骨格

0.5％～1％未満

頚部痛、若年性関節炎増悪

34. 泌尿器

5％以上

膀胱炎

35. 泌尿器

1％～5％未満

尿路感染、腎結石、BUN増加、尿中赤血球陽性、尿糖、尿蛋白、NAG上昇

36. 泌尿器

0.5％～1％未満

頻尿、腎盂腎炎、尿中白血球陽性

37. 生殖器

1％～5％未満

腟感染

38. 生殖器

0.5％～1％未満

性器出血、子宮頚管ポリープ

39. その他

1％～5％未満

発熱、浮腫、けん怠感、悪寒、胸痛、胸部不快感、ほてり、季節性アレルギー、アレルギー性鼻炎、免疫グロブリンG減少、抗核抗体陽性^注5)

40. その他

0.5％～1％未満

血栓性静脈炎、潮紅、気分不良、CRP増加、DNA抗体陽性^注5)、リウマチ因子陽性、体重増加

注5)関節リウマチ第III相2試験でのDNA抗体の推移は、217例において陰性化10例(4.6％)、陽性化0例である。抗核抗体の推移は216例において陰性化24例(11.1％)、陽性化18例(8.3％)である。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。また、カニクイザルにおいて本剤は胎盤関門を通過することが報告されている。]

2. 授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。[授乳中の投与に関する安全性は確立していない。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児又は乳児に対する安全性は確立していない(「薬物動態」の項参照)。

適用上の注意

1. 調製時

(1) 希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を与えないこと。[本剤はポリソルベートを含有しているので、泡立ちやすい。]

(2) 用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。

2. 投与時

(1) 本剤は点滴静注用としてのみ用い、皮下・筋肉内には投与しないこと。

(2) 本剤は無菌・パイロジェンフリーのインラインフィルター(ポアサイズ1.2ミクロン以下)を用い独立したラインにて投与すること。

(3) 他の注射剤、輸液等と混合しないこと。

その他の注意

1. 本剤投与により抗トシリズマブ抗体が発現したとの報告がある(国内臨床試験・疾患別、関節リウマチ：601例中18例(3.0％)、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎：19例中1例(5.3％)、全身型若年性特発性関節炎：128例中11例(8.6％)[以上、効能追加時]、キャッスルマン病：35例中1例(2.9％)[承認時])。

2. 本邦において、本剤と抗リウマチ薬(DMARD)との併用療法における有効性及び安全性は確立していない。なお、海外の関節リウマチを対象とした臨床試験では、トランスアミナーゼ値上昇の発現頻度が本剤単剤療法時に比べてDMARD併用療法時で高かった。基準値の3倍を超えるALT(GPT)あるいはAST(GOT)上昇の発現頻度は、DMARD併用療法：本剤8mg/kg＋DMARD群103/1582例(6.5％)、プラセボ＋DMARD群18/1170例(1.5％)、単剤療法：本剤8mg/kg群6/288例(2.1％)、MTX単剤群14/284例(4.9％)で、これらの異常は一過性で肝炎や肝不全に伴うものではなかった。

3. 本剤の臨床試験は、国内では2.9年(長期投与試験の投与期間0.1～8.1年の中央値)まで、海外では1.1年(同様に0.1～2.8年の中央値)までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

4. ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、IL-6が肝薬物代謝酵素(CYPs)発現を抑制することが報告されていることから^1)-3)、ヒト肝細胞にIL-6をトシリズマブ共存下で添加したところ、CYPsの発現に変化は認められなかった⁴⁾。また、炎症反応を有する患者では、IL-6の過剰産生によりCYPsの発現が抑制されているとの報告がある^5),6)。関節リウマチ患者を対象とした臨床試験において、本剤投与後にIL-6阻害に伴ってCYP3A4、CYP2C19及びCYP2D6発現量が増加することが示唆された。このことから、過剰のIL-6によって抑制されていたCYPsの発現が本剤投与により回復し、炎症反応の改善に伴って併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない⁷⁾。

5. 動物実験(マウス)において、gp130を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている⁸⁾。gp130を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、IL-6もその一つである。本薬はIL-6の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。

6. 本薬はヒトとカニクイザルのIL-6レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのIL-6レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。

7. 関節リウマチを対象とした本剤の海外臨床試験において、本剤8mg/kg投与時の重篤な感染症の発現頻度が体重100kgを超える患者群で高い傾向が認められたため、海外における1回投与量の上限は800mgとされている。

8. 関節リウマチを対象とした海外臨床試験において、本剤との因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 第I相試験(単回投与)⁹⁾

健康成人男性5例を対象に、0.15、0.50、1.0、2.0mg/kgを単回投与した(1時間点滴静注)。Cmaxは投与量に比例して上昇したものの、投与量の増加に伴ってCLtotalは減少し、T_1/2及びMRTが有意に延長したことから、トシリズマブの体内動態に非線形性が認められた(表1)。
注)本剤の承認用量は1回8mg/kgである(「用法・用量」の項参照)。

(2) 関節リウマチ患者での薬物動態

1) 単回投与試験¹⁰⁾

関節リウマチ患者31例を対象に、8mg/kgを単回投与した(1時間点滴静注)。血清中トシリズマブ濃度を図1に示した。このときの薬物動態パラメータはAUCfinite＝19852±5749hr・μg/mL(平均値±SD、以下同様)、T_1/2＝133±25.7hr、CLtotal＝0.4±0.1mL/hr/kg及びVdss＝78.5±16.8mL/kgであった。

2) 反復投与試験

1. 用量相関性の検討¹¹⁾

関節リウマチ患者15例(1群5例)を対象に、2、4あるいは8mg/kgを2週間隔にて投与した(2時間点滴静注)。
CLtotalは投与量の増加にともなって減少し、T_1/2は有意に延長したことから非線形性の体内動態が認められた(表2)。
注)本剤の承認用量は1回8mg/kgである(「用法・用量」の項参照)。

2. 第III相試験¹²⁾

関節リウマチ患者157例を対象に、8mg/kgを4週間隔で13回投与した(1時間点滴静注)。血清中トシリズマブ濃度は初回投与以降上昇し、血清中トシリズマブ投与直前値は3回目投与4週間後(初回投与12週後、平均値±SD以下同様)で9.8±7.5μg/mL、6回目投与4週間後(初回投与24週間後)で12.3±8.6μg/mLであり、初回投与20週後以降ほぼ一定の値で推移した(図2)。

(3) 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者での薬物動態¹³⁾

多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者19例(3-19歳、中央値12歳)を対象に、8mg/kgを4週間隔で3回投与した(1時間点滴静注)。初回投与後の血清中トシリズマブ薬物動態パラメータの比較を表3に示した。7歳未満の群で血清中トシリズマブの消失速度の大きい症例が認められた。

(4) 全身型若年性特発性関節炎患者での薬物動態¹⁴⁾

全身型若年性特発性関節炎患者(2-19歳、中央値8歳)を対象に、8mg/kgを2週間隔で3回反復投与し(1時間点滴静注)、その後有効性の認められた被験者を対象に6回(合計9回、初回投与後18週間)投与を行った。
初回投与後及び3回目投与後の血清中トシリズマブ薬物動態パラメータを表4に示した。7歳未満の群で血清中トシリズマブの消失速度の大きい症例が認められた。
血清中トシリズマブ濃度推移は初回投与8週から14週の範囲で定常状態となったと考えられ、血清中トシリズマブ濃度(投与直前値)は57.4μg/mL(初回投与18週後、例数：13)であった。
低体重、低身長及び低年齢のいずれかの因子を有する患者において、血清中トシリズマブ濃度の消失速度が大きくなることがあった。

(5) キャッスルマン病患者における薬物動態

反復投与試験¹⁵⁾

キャッスルマン病患者28例を対象に、8mg/kgを2週間隔で8回反復投与した(1時間点滴静注)。
血清中トシリズマブ濃度は8回目投与直前値で36.6±17.5μg/mLであり、初回投与以降上昇していた。初回投与後6回目投与までT_1/2及びMRTは延長したが、投与6回目以降はほぼ一定の値を示した(表5)。

2. 排泄⁹⁾

健康成人男性5例を対象に、0.15、0.50、1.0、2.0mg/kgを1時間点滴静注したとき、いずれの投与量においてもトシリズマブは尿中に排泄されず、トシリズマブの主消失クリアランスは腎外クリアランスであることが示された。
注)本剤の承認用量は1回8mg/kgである(「用法・用量」の項参照)。

薬物動態の表

表1　単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量 (mg/kg)	Cmax (μg/mL)	AUCfinite (hr・μg/mL)	T_1/2 (hr)	CLtotal (mL/hr/kg)	MRT (hr)	Vdss (mL/kg)
0.15	2.4±0.6	11±6	17±16	3.8±2.3	25±22	63.4±16.6
0.50	8.5±1.2	285±73	33±4	1.3±0.2	47±5	58.4±7.1
1.0	19.5±2.7	1009±222	49±5	0.8±0.1	69±8	57.3±10.9
2.0	37.6±8.8	2532±569	74±9	0.6±0.2	107±16	65.9±8.3

(例数：5、平均値±SD)

表2　関節リウマチ患者における反復投与時の薬物動態パラメータ
投与回数	投与量 (mg/kg)	C_1hr (μg/mL)	AUCfinite (hr・μg/mL)	T_1/2 (hr)	CLtotal (mL/hr/kg)	MRT (hr)	Vdss (mL/kg)
1	2	43.6±10.1	3440±823	74±18	0.5±0.2	107±25	55.0±13.0
1	4	49.0±12.6	4663±2185	97±50	0.9±0.5	138±68	102±24.0
1	8	82.5±32.4	10661±4070	160±34	0.6±0.2	227±46	137±31.6
3	2	27.9±12.3	3014±1070	87±18	0.5±0.1	140±26	70.7±13.5
3	4	49.5±10.1	6035±3200	140±71	0.7±0.5	204±105	98.5±14.6
3	8	129.9±48.1	19939±8900	242±71	0.3±0.1	343±105	90.9±29.9

(例数：4-5、平均値±SD)

表3　多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者における反復投与時の薬物動態パラメータ
年齢	C_1hr (μg/mL)	AUCfinite (hr・μg/mL)	T_1/2 (hr)	CLtotal (mL/hr/kg)	MRT (hr)	Vdss (mL/kg)
3-7未満	107.8±15.0	12970±2511	N.A.	N.A.	N.A.	N.A.
7-15未満	158.6±34.4	20878±5328	99±12	0.3±0.0	150±9	48.0±7.0
15以上	158.1±36.2	25954±6157	143±43	0.3±0.1	200±49	60.5±12.2
全例	145.0±37.5	25275±6722	123±41	0.3±0.1	178±46	58.3±13.9

(平均値±SD、N.A.：算出せず)
(3-7歳：C_1hr及びAUCfinite：n＝5、7-15歳：C_1hr及びAUCfinite：n＝7、その他のパラメータ：n＝4、15歳以上：n＝7)

表4　全身型若年性特発性関節炎患者における反復投与時の薬物動態パラメータ
年齢	投与回数	C_1hr (μg/mL)	AUCfinite (hr・μg/mL)	T_1/2 (hr)	CLtotal (mL/hr/kg)	MRT (hr)	Vdss (mL/kg)
2-7未満	1	142.8±31.6	17677±5193	N.A.	N.A.	N.A.	N.A.
2-7未満	3	171.7±51.2	23706±9704	100±38	0.3±0.1	155±60	45.4± 7.6
7-15未満	1	176.7±48.5	24701±7611	N.A.	N.A.	N.A.	N.A.
7-15未満	3	239.8±70.2	35333±11668	127±26	0.2±0.2	188±49	43.0±17.5
15以上	1	166.0±31.8	23653±3571	N.A.	N.A.	N.A.	N.A.
15以上	3	214.0±40.0	33336±8115	139±30	0.2±0.0	249±21	43.6±11.2

(平均値±SD、N.A.：算出せず)
(2-7歳：n＝19-23、7-15歳：n＝25-28、15歳以上：n＝4-5)

表5　キャッスルマン病患者における反復投与時の薬物動態パラメータ
投与量 (mg/kg)	投与回数	C_1hr (μg/mL)	AUCfinite (hr・μg/mL)	T_1/2 (hr)	CLtotal (mL/hr/kg)	MRT (hr)	Vdss (mL/kg)
8	1	112.9±24.7	13092±3254	99.7±17.1	0.6±0.2	145±26.8	80.1±15.0
8	8	192.3±38.7	28423±7410	139±37.4	0.2±0.1	205±54.2	46.8±8.8

(例数：26-28、平均値±SD)

臨床成績

1. 関節リウマチ

(1) 第III相二重盲検比較試験¹⁶⁾

メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート8mg/週＋トシリズマブプラセボ(プラセボ群)及びメトトレキサートプラセボ＋トシリズマブ8mg/kg/4週(本剤投与群)を24週間投与した二重盲検比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

1) 症状の緩和

最終観察時のACR基準^＃120％改善頻度は、プラセボ群25.0％に対し、本剤投与群で80.3％と有意に高かった(P＜0.001)。
＃1：アメリカリウマチ学会(ACR)の臨床的改善の評価基準
2) 日常生活動作(ADL)の改善

投与前から最終観察時までの日常生活動作(ADL)の改善をMHAQスコア(活動制限と介護の必要性等を評価する指標)で評価した結果、プラセボ群0.01に対し、本剤投与群で0.32と有意に改善した(P＜0.001)。なお、MCID(minimum clinically important differences)として定義される0.22を超えて改善を示した症例は、プラセボ群34.4％に対し、本剤投与群で67.2％であり、本剤投与群で有意に多かった(P＜0.001)。

(2) 第III相無作為割付群間比較試験¹⁷⁾

DMARDsあるいは免疫抑制剤に効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ8mg/kg/4週投与及びDMARDsあるいは免疫抑制剤の治療(既存治療)を52週間継続した無作為割付群間比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

関節の構造的損傷の防止

投与前から52週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア(Modified Sharp Score)で評価した結果を下表に示す。Totalスコアにおいて、既存治療で6.12悪化したのに対して、本剤投与群は2.34であり、有意に関節破壊の進行が抑制された(P＝0.001)。
2. 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎¹⁸⁾

多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者19例を対象に、トシリズマブ8mg/kgを4週間隔で3回投与した。最終観察時のJIA基準^＃230％、50％、70％改善頻度はそれぞれ、94.7％、94.7％、57.9％であり、原疾患の著明な改善が認められた。
＃2：Giannini等¹⁹⁾により提唱された若年性特発性関節炎(JIA)に対する薬効評価であり標準的な評価基準

3. 全身型若年性特発性関節炎²⁰⁾

第III相試験

全身型若年性特発性関節炎患者56例を対象としてトシリズマブ8mg/kgを2週間隔で3回反復投与するオープン期間にて、JIA基準^＃230％以上の改善を示し、かつCRPが0.5mg/dL未満に改善した解析対象患者43例を対象に、二重盲検比較試験にてトシリズマブ群20例あるいはプラセボ群23例として2週間隔で6回投与し、JIA基準30％以上の改善、かつCRPが1.5mg/dL未満の改善の維持率及び維持期間を比較した。その結果、トシリズマブ群の効果維持率は80.0％であり、プラセボ群(17.4％)に比べて有意に高かった(P＜0.001)。また、効果維持期間もトシリズマブ群の方がプラセボ群に比べて有意に長かった(P＜0.001)。

4. キャッスルマン病

(1) 第II相試験²¹⁾

1) 第一段階

キャッスルマン病患者7例を対象として同一患者内での漸増法にて2、4、8mg/kgと増量し(各用量ともに2週間隔にて3回反復投与)、各用量での有効性を検討した。その結果、CRP等の炎症マーカーは、2、4mg/kgでは各投与1週後で低下したものの2週後には再び上昇した症例もみられた。8mg/kgではほとんどの症例は投与期間を通じて低下傾向が持続した。
注)本剤の承認用量は1回8mg/kgである(「用法・用量」の項参照)。

2) 第二段階

キャッスルマン病患者28例を対象として8mg/kgを2週間隔で8回反復投与した。その結果、炎症マーカー(CRP、フィブリノーゲン、ESR)、全身けん怠感(Visual Analog Scaleによる評価)、貧血状態(Hb)、低アルブミン血症等が、初回投与後より投与期間を通じて有意に改善した(表3)。

(2) 継続投与試験²²⁾

第II相試験において検討されたキャッスルマン病患者のうち33例を対象として、原則8mg/kgを2週間隔で長期継続投与(最長1568日、平均1191日)した結果、炎症マーカーをはじめとして治療効果が維持された。
なお、治療効果の維持が不十分であった7例では、投与間隔の短縮(最短1週間隔まで)により炎症マーカーの改善が認められた。

臨床成績の表

表1　ACR基準20％改善頻度
	プラセボ^注)	トシリズマブ	P値
例数	64	61	P値
ACR20	25.0％	80.3％	＜0.001

注)メトトレキサート8mg/週投与

表2　投与52週後のModified Sharp法による各スコアの変化量
	既存治療	トシリズマブ	P値
例数	143	157	P値
骨びらん	3.21(1.0)	0.85(0.0)	＜0.001
関節裂隙狭小化	2.91(1.0)	1.49(0.0)	0.024
Total	6.12(2.5)	2.34(0.5)	0.001

（　）内は中央値

表3　有効性評価項目の推移(第二段階)
項目	投与前	投与6週後	投与16週後
CRP(mg/dL)	8.7±5.0	1.2±1.7^※※	0.9±2.0^※※
フィブリノーゲン(mg/dL)	639±188	356±149^※※	317±138^※※
ESR(mm/hr)	114±34	63±36^※※	48±40^※※
全身けん怠感(0-100mm)	29.9±22.8	17.4±17.2^※	17.7±16.5^※※
Hb(g/dL)	9.2±2.3	11.6±1.9^※※	12.0±2.1^※※
アルブミン(g/dL)	2.7±0.5	3.6±0.5^※※	3.7±0.5^※※