英文药名: Crinone (Progesterone Vaginal Gel)

中文药名: 黄体酮阴道凝胶

药品名称

英文药名: Crinone (Progesterone Vaginal Gel)
中文药名: 黄体酮阴道凝胶
成份: 黄体酮 Progesterone 8%

生产厂家

默克雪兰诺 ( Merck Serono )
药理作用

黄体酮是由卵巢、胎盘和肾上腺分泌的一种天然类固醇激素。当具有足够的雌激素时，黄体酮可使子宫内膜由增殖期改变为分泌期。黄体酮是蜕膜组织发育中的主要物质，有关黄体酮对腺上皮细胞和间质分化的作用已经进行了广泛的研究。黄体酮是增加子宫内膜对孕卵着床接受性必不可少的成分，在受精卵着床后，黄体酮还起到维持妊娠的作用。口服雌二醇和肌肉注射黄体酮可以使功能性无生殖腺妇女在50-60岁期间产生正常或几乎正常的子宫内膜应答反应。
临床试验

在国外进行了两项临床试验。一项为多中心、开放性临床研究（COL 1620-F01），旨在比较本品与黄体酮口服制剂在体外受精（IVF）受试者中的有效性及安全性。共入选283例受试者。移植后24小时内开始给药，黄体酮口服制剂组每早给予100 mg，每晚给予200 mg ；黄体酮阴道缓释凝胶组90 mg每日给药1次至30天。结果：两组妊娠率无显著性差异（黄体酮阴道缓释凝胶组：35%，口服黄体酮制剂组：30%，p=0.31）。
另一项为单中心，平行、随机、开放临床研究（COL1620-007US），旨在评价本品对POF（卵巢早衰）或仅有部分卵巢功能受试者在赠卵周期中诱导、促进及维持妊娠的有效性及安全性。共入选90例受试者，随机给予黄体酮阴道缓释凝胶90 mg(n=64)每日2次，或肌肉注射黄体酮100 mg(n=26)每日1次。试验共3个周期（预备周期、赠卵周期及治疗期）。结果：黄体酮阴道缓释凝胶组27例（54%）为化学妊娠，其中24例（48%）为临床妊娠。在临床妊娠的24例受试者中，15例（30%）为持续妊娠。肌肉注射黄体酮组有4例（31%）化学妊娠，其中3例（23%）为临床妊娠。临床妊娠的3例受试者中，2例（15%）为持续妊娠。
在中国进行了一项随机、开放、多中心、对照临床研究，以评价本品的安全性及有效性。试验共入选238例受试者，其中黄体酮阴道缓释凝胶组117例，黄体酮注射液组121例。黄体酮阴道缓释凝胶90 mg每日1次，黄体酮注射液60 mg每日1次，连续使用60天。结果表明，两组在胚胎移植后14日血hCG阳性率、胚胎移植后30天及60天的临床妊娠率均无统计学差异。
药代动力学

吸收：由于本药的持续释放特性，黄体酮的吸收延长，吸收半衰期约为25-50小时，清除半衰期为5-20分钟。因此，本药药代动力学特性受吸收率的影响作用比清除率大。
与肌肉注射的黄体酮为对照、对本药中的黄体酮生物利用度进行了检测。在一项单剂量的交叉试验研究中，20名经雌激素治疗的健康绝经后妇女以雪诺同8%阴道给予90 mg黄体酮、或接受肌肉注射90 mg黄体酮。药代动力学参数（均值±标准偏差）如下。
最大血清浓度（Cmax）：本药8%组为14.87±6.32 ng/mL；90 mg肌肉注射黄体酮为53.76±14.9 ng/mL。
24小时平均血清浓度（Cavg 0-24）：本药8%组为6.98±3.21 ng/mL；90 mg肌肉注射黄体酮为28.98±8.75 ng/mL。
给药0-96小时后药物浓度时间曲线下面积（AUC0-96）：本药8%组为296.78±129.90 ng/hr/mL；90 mg肌肉注射黄体酮为1378.91±176.39 ng/hr/mL。
达峰时间（Tmax）：本药8%组为6.8±3.3小时；90 mg肌肉注射黄体酮为9.2±2.7小时。
消除半衰期（T1/2）：本药8%组为34.8±11.3小时；90 mg肌肉注射黄体酮为19.6±6.0小时。
相对生物利用度（F）：2组均为19.8小时。
对10名经激素治疗的健康绝经后妇女进行了多剂量药代动力学研究，每天给予1次或每天给予2次本药8%共12天的研究。治疗开始后的24小时内即达到了稳态。从这些研究中最后给予本药8%得到的药代动力学参数（均值±标准偏差）如下。
辅助生殖技术
最大血清浓度（Cmax）：每日1次组为15.97±5.05 ng/mL；每日2次组为14.57±4.49 ng/mL。
平均血清浓度（Cavg）：每日1次组为8.99±3.53 ng/mL；每日2次组为11.6±3.47 ng/mL。
达峰时间（Tmax）：每日1次组为5.40±0.97小时；每日2次组为3.55±2.48小时。
药物浓度时间曲线下面积（AUC0-t）：每日1次组为391.98±153.28 ng/hr/mL；每日2次组为138.72±41.58 ng/hr/mL。
消除半衰期（T1/2）：每日1次组为45.00±34.70小时；每日1次组为25.91±6.15小时。
分布：黄体酮几乎完全与血清蛋白结合（大约96-99%），主要是血清白蛋白和皮质类固醇结合球蛋白。
代谢：口服黄体酮后的尿中主要代谢产物为5β-孕甾烷-3α，在血浆中仅以结合形式出现的代谢产物为20α-二醇葡糖苷酸。血浆代谢产物还包括5β-孕甾烷-3α-醇-20-酮（5β-孕甾烷醇酮）和5α-孕甾烷-3α-醇-20-酮（5α-孕甾烷醇酮）。
排泄：黄体酮通过胆汁和肾脏两种途径进行清除。在注射标记的黄体酮后，有50-60%的黄体酮代谢产物会经过肾脏排泄；有大约10%会通过胆汁和粪便（即第二个主要排泄途径）进行排泄。标记物的总回收率为给药剂量的70%，对剩余剂量中的排泄物还未进行鉴定。只有少量是以黄体酮原形物质从胆汁中进行排泄。
适应症

用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。
用法用量

阴道给药，每天1次，1次90 mg（1支）。如果妊娠，持续治疗至胎盘具有自主功能为止，达到10-12周。
使用方法
1．从密封袋中取出给药器，此时请不要去除可拧断的盖帽。
2．用拇指与食指紧握给药器的粗端。用力甩3-4次（如体温计），确保将内含药物甩至给药器的细顶端。
3．紧握给药器的粗端的扁平部。拧下细顶端的盖帽，丢弃。当拧盖帽的时候请不要挤压粗端，因为这样可能会使凝胶在插入之前就被挤出来。
4．取坐姿或背卧姿势，弯曲膝盖，将给药器插入阴道。轻柔地将细端插入阴道。
5．按压给药器粗端，将凝胶挤到阴道内。取出给药器并将其丢弃在垃圾桶中。请不要担心残留在给药器中的一小部分凝胶，因为患者已经接受了正确和设定的剂量。
特别说明（在海拔2500英尺以上的地方使用时）
1．从密封袋中取出给药器，此时请不要去除可拧断的盖帽。如上所述，握紧给药器的粗端，用刺血针或插针式别针在粗端的扁平部刺一个小孔。这将会减小给药器由于高海拔地区而产生的内外压力差。这不会影响凝胶的给药量，因为患者将接受正确和设定的剂量。
2-4．步骤2-4同以上步骤2-4。
5．将拇指或食指放在给药器粗端的刺孔处。按压给药器粗端，将凝胶挤到阴道内。取出给药器并将其丢弃在垃圾桶中。请不要担心有一小部分凝胶遗留在给药器中，因为患者已经接受了正确和设定的剂量。
本药粘附在阴道内壁上、可长时间释放黄体酮。给药后数天，阴道分泌物中可能出现白色的微小球状物。这种现象很常见。
如果忘记了一次的剂量，在患者想起时应尽快使用，但是剂量不要超过推荐的日剂量。
本药不应该和其他阴道制剂同时使用。
任何疑问，请遵医嘱！
药物过量

如果用药过量，应停用本品，对患者应进行对症治疗以及相关支持的治疗措施。
禁忌

已知对本品（黄体酮或任何其他成分）过敏；不明原因的阴道出血；肝功能障碍或肝脏疾病；已知或可能的乳腺或生殖器恶性肿瘤；急性卟啉症；血栓静脉炎、血栓栓塞性疾病、或有与激素有关的血栓静脉炎或血栓栓塞性疾病史、脑溢血或有相关病史的病人；稽留流产患者禁用。
注意事项

医师应该留意出现血栓栓塞性疾病最早的症状（血栓静脉炎、脑血管疾病、肺栓塞和视网膜血栓形成）。一旦这些症状发生或可疑发生，应立即停止用药。
治疗前体检时应特别注意检查乳腺和盆腔器官，并进行宫颈脱落细胞涂片检查。
发生突破性出血和不规律阴道出血时，应考虑非功能性原因。发生不明原因的阴道出血时，应及时诊断并治疗。
由于黄体酮治疗可能会引起一定程度的体液潴留，应密切观察由此引起的疾病和症状（如癫痫、偏头痛、哮喘、心脏或肾功能不全）。
在提交相关样本时应告知病理医师关于黄体酮的治疗。
有精神抑郁症病史的患者使用本品治疗时应给予密切观察，如果严重抑郁症复发，应立即停药。
在使用雌激素-黄体酮联合用药的患者中，观察到有一小部分患者出现了葡萄糖耐量降低的现象。发生此现象的机制尚不清楚。因此，当糖尿病患者接受黄体治疗时应该密切观察。
应警告司机和机械操作者，使用本品可能会引起头晕或思睡。
儿童用药

不适用。
老年患者用药

不适用。
孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期用药：如果黄体缺乏，可在妊娠头3个月使用本品。
哺乳期用药：哺乳期间请勿使用本品。
不良反应

发生率≥5%的不良反应包括：
全身：腹痛、会阴部疼痛。
中枢与周围神经系统：头痛。
消化系统：便秘、腹泻、恶心、呕吐。
肌肉骨骼系统：关节疼痛。
精神：抑郁、性欲减退、紧张、思睡。
女性生殖系统：乳房增大、性交困难。
泌尿系统：夜尿症。
发生率<5%的不良反应包括：
自主神经系统：口干、多汗。
全身：哭泣、过敏、变态反应、食欲降低、乏力、水肿、面部水肿、发热、潮热、流感样症状、水潴留。
心血管系统：晕厥。
中枢与周围神经系统：偏头痛、震颤。
呼吸系统：哮喘、呼吸困难、换气过度、鼻炎、咽炎、窦炎。
消化系统：消化不良、嗳气、肠胃气胀、胃炎、牙痛。
代谢和营养：烦渴。
泌尿系统：膀胱炎、排尿困难、尿频、尿路感染。
肌肉骨骼系统：下肢痉挛、下肢痛、骨痛。
血液系统：贫血、紫癜。
肿瘤：良性囊肿。
女性生殖系统：痛经、经前期紧张、阴道干燥。
皮肤：痤疮、瘙痒、皮疹、皮脂溢出、皮肤色素变化、皮肤疾病、荨麻疹。
精神：攻击性反应、健忘、失眠症。
眼部：结膜炎、干眼病。
药物相互作用

本药与其它药物之间不存在相互作用。本品不应和其他局部阴道制剂同时使用。如果同时使用其它局部阴道制剂，请在本药给药之前或之后6个小时使用。
贮藏

密闭，置于25°C以下。