2010年11月15日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，Halaven(甲磺酸艾日布林)已获准用于治疗曾接受至少2种以前的晚期化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者。

Halaven是一种从黑色软海绵(Halichondria okadai)中提取的一种有化疗活性化合物的合成制剂。该注射药是一种微管抑制剂，能抑制癌细胞生长。在接受Halaven治疗之前，患者应先接受以前的以蒽环类为基础和以紫杉烷为基础的化疗方案治疗早期或晚期乳腺癌。

Halaven的安全性与疗效在一项涉及762例转移性乳腺癌女性患者的单项研究中得到证实，这些患者曾采用至少2种以前的化疗方案治疗晚期疾病，她们被随机分配至接受Halaven治疗组或接受由其肿瘤医生选择的不同种单药治疗组。

该研究旨在测定总生存时间。Halaven治疗组的中位总生存时间为13.1个月，而单药治疗组为10.6个月。使用Halaven最常见的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、脱发、疲乏、恶心、无力、便秘和周围神经病变。

批准日期：2010年11月15日；公司：Eisai Co., Ltd.

HALAVEN（eribulin甲磺酸）由Eisai 1mg/2mL注射

适应证和用途
（1）HALAVEN是一种微管抑制剂适用于转移乳癌患者的治疗，患者为转移疾病治疗既往接受至少两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类或者辅助或转移情况(1)，
剂量和给药方法
（1）给予1.4 mg/m2 静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天和第8 天(2.1)。
（2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。
（3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3)。
剂型和规格
静脉给药。Eribulin mesylate注射剂。1 mg每2 mL(0.5 mg每mL)(3)。
禁忌证
无。
警告和注意事项
（1）中性粒细胞减少：监测外周血细胞计数和如适当调整剂量(2.2, 5.1, 6)。
（2）周围神经病变：监查神经病变征象。用延迟和调整剂量处理 (2.2, 5.2, 6)。
（3）在妊娠中使用：当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害(5.3) (8.1)。
（4）QT延长：在有充血性心衰，心动过缓，已知延长QT间期药物，和电解质异常患者中监视QT间期延长。避免在患者有先天性长QT综合征(5.4).
不良反应
最常见不良反应(发生率≥25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘(6)。

特殊人群中的使用
（1）哺乳母亲：终止药物或哺乳，考虑药物对母亲的重要性(8.3)。
（2）肝受损：对轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受损患者建议较低起始量。未研究严重肝受损(Child-Pugh C)患者(8.6)。
（3）肾受损：对中度(CrCl 30-50 mL/min)肾受损患者建议较低起始量。未研究严重(CrCl < 30 mL/min)肾受损患者(8.7)。

完整处方资料

一般描述
HALAVEN(eribulin mesylate)注射剂是一种非-紫杉烷类微管动力学抑制剂。Eribulin mesylate是一种从海绵Halichondria okadai分离的产物，halichondrin B的合成类似物。 

临床研究
研究1是762例转移乳癌接受至少种化疗方案为转移疾病治疗和其末次化疗方案6个月内经受疾病进展患者的一项开放，随机化，多中心试验。要求患者接受既往基于蒽环类-和紫杉烷类-化疗为辅助或转移疾病。患者被随机化(2:1)接受HALAVEN(n=508)或一种随机化前被选定单药治疗(对照组, n=254)。按地理区域，HER2/neu状态，和既往卡培他滨暴露被随机化分层。在21天疗程的第1和第8天给予HALAVEN剂量1.4 mg/m2。HALAVEN-治疗患者接受中位5个疗程(范围：1至23疗程)治疗。

对照组治疗由97%化疗(26%长春瑞滨[vinorelbine]，18%吉西他滨[gemcitabine]，18%卡培他滨，16%紫杉烷类，9%蒽环类，10%其它化疗)，和3%激素治疗组成。主要有效性结局是总生存。

患者人口统计和基线特征治疗组间有可比性。中位年龄为55岁(范围：27至85岁)和92%是白人。64%患者被纳入北美/西欧/澳大利亚，25%在东欧/俄罗斯，和11%在拉丁美洲南非。91%患者有基线ECOG体能状态0或1。肿瘤预后特征，包括雌激素受体状态(阳性：67%，阴性：28%)，孕激素受体状态(阳性：49%，阴性：39%)，HER2/neu受体状态(阳性：16%，阴性：74%)，三阴状态(ER-，PR-，HER2/neu-：19%)，内脏疾病的存在(82%，包括60%肝和38%肺)和骨疾病(61%)，和转移部位数(大于两个：50%)，HALAVEN和对照组也是相似。在两组中患者接受中位4种既往化疗方案。

在研究1中，观察到随机化至HALAVEN组患者与对照组(见表3)比较总生存统计显著改善。一个更新，非计划生存分析，进行当已观察到77%事件(见图1)，与主要分析一致。在随机化至HALAVEN患者中，按照RECIST标准客观反应率为11%(95% CI：8.6%，14.3%)和中位反应时间为4.2个月(95% CI：3.8，5.0个月)。

新型非紫杉类微管动力抑制剂-Halaven(eribulin mesylate)注射剂

甲磺酸eribulin（商品名为Halaven）用于治疗伴有转移性乳腺癌的患者，这些患者至少已接受过2种用于治疗晚期癌症的早期化疗疗法。

根据美国国家癌症协会（National Cancer Institute）的统计，乳腺癌是女性中发生癌症相关性死亡的第二大病因。今年，估计约有207090名女性将会被诊断出患有乳腺癌，其中39840人将死于该病。

Halaven是一种从黑色软海绵（Halichondria okadai）中提取的具有化疗作用的人工合成化合物。这种注射用药物是一种微管抑制剂，被认为可通过抑制癌细胞的生长而起效。在接受Halaven治疗前，患者应已接受过用于治疗早期或晚期乳腺癌的以蒽环类和紫杉碱类药物为基础的早期化疗。

Halaven的安全性和有效性在一项单独治疗研究中被确定，该研究纳入了762名患有乳腺癌并且已接受过至少2种用于治疗晚期癌症的早期化疗疗法的女性。患者由肿瘤专家挑选并随机安排予以接受Halaven或另一种单独药物的治疗。该研究被设计用于测定从开始使用药物治疗至患者死亡（总体存活）的时间长度。接受Halaven治疗患者的中位总体存活时间为13.1个月，而接受对照药物治疗患者的则为10.6个月。

“对于伴有进展型末期乳腺癌并已接受过其他治疗的患者，其治疗选择是有限的，”FDA药物评估和研究中心的肿瘤药物产品办公室主任Richard Pazdur医学博士说。“Halaven在患者存活方面显示出明显的疗效，因此对于患病女性而言，该药是一种新的重要选择。”由接受Halaven治疗的女性报告的最常见副作用包括中性白细胞减少、贫血、白细胞减少、脱发、疲劳、恶心、无力、神经损害（周围神经病）和便秘。

FDA已批准的其他用于治疗末期、难治性乳腺癌的药物包括卡培他滨（Capecitabine，商品名为希罗达，Xeloda），该药用于治疗含紫杉醇和蒽环类药物的化疗无效的乳腺癌患者；ixabepilone（商品名为Ixempra）用于蒽环类药物、紫杉醇和希罗达治疗均失败后的晚期乳腺癌患者；Ixempra+希罗达用于以蒽环类药物和紫杉醇为基础的化疗失败后的晚期乳腺癌患者。

Halaven由总部位于美国新泽西州Woodcliff Lakes的Eisai公司（该公司是日本卫才公司的一家子公司——译者注）销售

HALAVEN
 Manufacturer:
Eisai Pharmaceuticals

Pharmacological Class:
Antineoplastic agent ­(non-taxane microtubule dynamics inhibitor).

Active Ingredient(s):
Eribulin mesylate 0.5mg/mL, solution for IV injection.

Indication(s):
Treatment of metastatic breast cancer in patients who have previously received at least two chemotherapeutic regimens for metastatic disease. Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting.

Pharmacology:
Eribulin mesylate is a synthetic analogue of a substance found in Halichondria okadai, a marine sponge. It is a non-taxane ­microtubule dynamics inhibitor that inhibits the growth phase of microtubules without ­affecting the shortening phase. It also sequesters tubulin into nonproductive aggregates. Its tubulin-based antimitotic mechanism leads to G2/M cell-cycle block, disruption of mitotic spindles and, ultimately, apoptotic cell death after prolonged mitotic blockage.

Eribulin is not significantly metabolized and is primarily eliminated unchanged in the feces.

Clinical Trials:
Study 1 compared eribulin and single-agent therapy in an open-label, randomized, multicenter trial involving 762 patients with metastatic breast cancer who had received at least two chemotherapeutic regimens for metastatic disease and had disease progression within 6 months of their last chemotherapy regimen. Randomization was stratified geo­graph­ically, by HER2/neu status and prior capecita­bine exposure. The control group received either 97% chemotherapy (eg, 26% vinorelbine, 18% gemcitabine, 18% capecitabine, 16% taxane, 9% anthracycline, 10% other chemotherapy) or 3% hormonal therapy. The main efficacy outcome was overall survival. A statis­tically ­significant improvement in overall survival was seen in the patients given eribulin (13.1 months) compared with the control group (10.6 months).

Legal Classification:
Rx

Adults:
Give by IV injection over 2–5 minutes. 1.4mg/m2 on Days 1 and 8 of a 21-day cycle. Mild hepatic impairment (Child-Pugh A) or moderate renal impairment (CrCl 30–50mL/min): 1.1mg/m2 on Days 1 and 8 of a 21-day cycle. Moderate hepatic impairment (Child-Pugh B): 0.7mg/m2 on Days 1 and 8 of a 21-day cycle. Hold dose for ANC <1000/mm3, platelets <75000/mm3, or grade 3 or 4 non-hematological toxicities. Delay or reduce dose according to toxicities; see literature. Do not re-escalate dose after it is reduced.

Children:
<18 years: not recommended.

Warnings/Precautions:
Monitor CBCs; increase frequency of monitoring if grade 3 or 4 cyto­penias develop, delay and reduce subsequent doses if febrile neutropenia or grade 4 neutro­penia lasting >7 days develops. Monitor for peripheral neuropathy; withhold dose if grade 3 or 4 peripheral neuropathy develops until ­resolution to grade 2 or less. Congenital long QT syndrome: avoid. CHF, bradyarrhythmias, electrolyte abnormalities: monitor ECG for prolonged QT interval. Correct electrolyte abnormalities (K+, Mg+) before treatment; mon­itor. Severe hepatic impairment (Child-Pugh C) or severe renal impairment (CrCl<30mL/min): insufficient data. Pregnancy (Cat.D), nursing mothers: not recommended.

Interaction(s):
Caution with other drugs that prolong QT interval (eg, Class IA and III ­antiarrhythmics); monitor.

Adverse Reaction(s):
Neutropenia, anemia, asthenia/fatigue, alopecia, peripheral neuropathy, nausea, constipation, febrile neutropenia; possible QT prolongation, elevated liver enzymes.

Notes:
Do not mix with dextrose-containing solutions. Do not administer in same line as other drugs or fluids.

How Supplied:
Single-use vial (2mL)—1

正由Eisai公司研发的甲磺酸艾日布林注射液于2010年11月15日获得FDA批准在美国上市。该注射液用于治疗已经接受过至少2种化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者[1]。Halaven的主要成分是甲磺酸艾日布林(eribulin me-sylate)。化学名称:2-(3-amino-2-hydroxypropyl)hexacosa-hydro-3-methoxy-26-methyl-20,27-bis(methylene)-11,15

完整说明附件：http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4291420A1022_1_01/