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ODOMZO(SONIDEGIB 原LDE225)CAPSULE;ORAL-获美国FDA加速批准为新类型药品治疗局部晚期基底细胞癌（laBCC），皮肤癌
批准日期：2015年7月24日；公司：Novartis Pharmaceuticals Corporation
美国初次批准：2015
作用机制
Sonidegib是一种刺猬信号通路的抑制剂。Sonidegib结合和抑制Smoothened，一种穿膜蛋白涉及刺猬信号传导。
适应证和用途
ODOMZO是一种刺猬信号通路抑制剂适用为手术或放疗后已复发成年患者有局部晚期基底细胞癌(BCC)，或那些不是对手术或放疗被选者的治疗。
剂量和给药方法
推荐剂量：200mg口服每天1次在空腹服用，至少餐前1小时或餐后2小时。
剂型和规格
200mg胶囊
禁忌证
无。
警告和注意事项
⑴献血：忠告患者用ODOMZO治疗期间不献血或产品和在末次剂量后共至少20个月。
⑵ 肌肉骨骼不良反应：开始治疗前，治疗期间定期地，和当临床上指示时得到血清肌酸激酶 (CK)和肌酐水平。根据肌肉骨骼不良反应的严重程度可能需要暂时中断剂量或ODOMZO的终止。
不良反应
最常见不良反应发生在≥10%患者是肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，疲乏，恶心，肌肉骨骼痛，腹泻，体重减轻，食欲减退，肌肉痛，腹痛，头痛，疼痛，呕吐，和瘙痒。
报告怀疑不良反应，联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA¬1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
⑴ CYP3A抑制剂：避免强CYP3A抑制剂。避免长期(长于14天)使用中度CYP3A抑制剂。
⑵CYP3A诱导剂：避免强和中度CYP3A诱导剂。
特殊人群中使用
哺乳：用ODOMZO治疗期间不要哺乳喂养和末次剂量后共至少20个月。
如何供应/贮存和处理
每个ODOMZO胶囊具有不透明的粉红色与'SONIDEGIB200MG“印在胶囊体和”NVR“印在黑色墨水瓶盖。 ODOMZO胶囊被提供如下：
30粒一瓶NDC0078-0645-15
30粒的单位剂量的泡罩包装NDC0078-0645-30
商店在25°C（77°F）;允许15°C至30°C（59°F至86°F）游览[见USP控制室温
New Skin Cancer Rx Gets Green LightSonidegib (Odomzo Capsules), from Novartis Pharmaceuticals, approved to treat locally advanced basal cell carcinoma by FDA
On July 24, 2015, the U. S. Food and Drug Administration approved sonidegib (Odomzo Capsules, Novartis Pharmaceuticals Corporation) for the treatment of patients with locally advanced basal cell carcinoma (BCC) that has recurred following surgery or radiation therapy, or those who are not candidates for surgery or radiation therapy.
The approval was based on demonstration of a durable objective response rate (ORR) in an international, multi-center, double-blind, randomized, two-arm, non-comparative trial in patients with locally advanced basal cell carcinoma (laBCC) not amenable to local therapy or metastatic basal cell carcinoma (mBCC).
The clinical trial enrolled 230 patients who were randomized (2:1) to receive sonidegib 800 mg (n=151) or 200 mg (n=79) daily until disease progression or unacceptable toxicity. Randomization was stratified by disease stage (locally advanced or metastatic), histologic subtype (aggressive or nonaggressive) and geographic region. The majority (84%) of those enrolled had locally advanced disease. Among patients with laBCC randomized to receive sonidegib 200 mg daily, the median age was 67 years; 58% were male, 89% were white, 67% had an ECOG performance status of 0, and 3 patients had nevoid basal cell carcinoma syndrome. Most (76%) had received prior therapy for treatment of BCC and approximately half of these patients (56%) had aggressive histology.
Approval was based on demonstration of durable objective responses in patients with laBCC as determined by central independent review according to a modification of RECIST. The ORR for the 66 patients with laBCC randomized to the sonidegib 200 mg arm was 58% [95% confidence interval (CI): 45, 70], consisting of 3 (5%) complete responses and 35 (53%) partial responses. A pre-specified sensitivity analysis using an alternative definition for complete response, defined as at least a PR according to MRI and/or photography and no evidence of tumor on biopsy of the residual lesion, yielded a CR rate of 20%. A similar response rate was noted in the 128 patients with laBCC randomized to the sonidegib 800 mg arm [44% (95% CI: 35, 53)]. Among the 38 responding patients with laBCC in the 200 mg arm, 7 patients (18%) experienced subsequent disease progression, and 4 of these 7 patients had maintained a response of 6 months or longer. The remaining 31 patients (82%) continue to respond with ongoing responses ranging from 1.9+ to 18.6+ months; 16 patients have ongoing responses of 6 months or longer, and the median duration of response has not been reached.
Serious and common adverse reactions and discontinuation of sonidegib for adverse reactions occurred more frequently in the 800 mg treatment arm. Adverse reactions occurring in more than 10% of patients treated in the 200 mg arm were muscle spasms, alopecia, dysgeusia, fatigue, nausea, musculoskeletal pain, diarrhea, decreased weight, decreased appetite, myalgia, abdominal pain, headache, pain, vomiting and pruritus. The most frequent grade 3 and 4 laboratory abnormalities occurring in at least 5% of patients in the 200 mg arm were serum lipase and creatine kinase (CK) elevations.
The most serious risks of sonidegib are rhabdomyolysis and embryofetal toxicity. Across 571 patients receiving sonidegib at total daily doses ranging from 100 mg to 3000 mg, the incidence of rhabdomyolysis (defined as serum CK increase of more than ten times the baseline value with a concurrent 1.5 fold or greater increase in serum creatinine above baseline) was 0.2%, occurring in one patient who received sonidegib 800 mg daily. In the 79 patients who received sonidegib 200 mg daily in the major efficacy study, the incidence of musculoskeletal adverse reactions was 68%; 29% of patients experienced musculoskeletal adverse reactions requiring medical intervention, and 8% required treatment discontinuation for musculoskeletal adverse reactions
Reproductive toxicology studies in rabbits demonstrated that sonidegib exposure during organogenesis at doses below the recommended human dose of 200 mg resulted in embryotoxicity, fetotoxicity, and teratogenicity. Healthcare professionals should verify pregnancy status prior to the initiation of sonidegib, counsel pregnant women on the potential risks to the embryo and fetus, and advise non-pregnant women to use effective contraception during treatment with sonidegib and for at least 20 months after the last dose based on the 28-day half-life of sonidegib. To avoid the potential risk of exposure to sonidegib that may be contained in semen, male patients should use condoms during treatment with sonidegib, and for at least 8 months after the last dose. Healthcare providers should report to Novartis any cases of exposure during pregnancy (either direct exposure in female patients or through seminal fluid from male patients), and should encourage pregnant women to participate in the Odomzo pregnancy pharmacovigilance program to collect information on pregnancy outcomes.
The recommended dose and schedule for sonidegib is 200 mg orally once daily taken on an empty stomach, at least 1 hour before or 2 hours after a meal.
FDA批准诺华药物Odomzo®（sonidegib）用于局部晚期基底细胞癌（laBCC），皮肤癌的一种形式
批准基于关键性的II期研究中，客观缓解率（ORR）患者laBCC为58％; 反应是耐用。
基底细胞癌，皮肤癌的最常见的形式，可以是在晚期高度毁容。
Odomzo增加了公司的扩张有针对性的治疗组合皮肤癌
2015年7月24日 -诺华公司今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Odomzo®（sonidegib，原LDE225）200毫克胶囊成年患者的局部晚期基底细胞癌（laBCC）治疗已复发下列手术或放射治疗，或谁是不适合外科手术或放射治疗。
“Odomzo的FDA批准提供了一个新的，非侵入性的治疗选择的潜在破坏性的疾病，是很难治疗，可以是毁容，”布鲁诺Strigini，总裁，诺华肿瘤说。“Odomzo是一个重要的除了我们的成长有针对性的治疗组合先进的皮肤癌，并强调了我们致力于开发和向市场为患者的新选择的承诺。”
该Odomzo批准是基于一个持久的目标响应率（ORR）在国际多中心，双盲，随机，双臂，患者laBCC不适于局部治疗或转移性非比较试验的示范基底细胞癌（MBCC）。
患者laBCC与Odomzo 200毫克（N=66），治疗随访至少12个月，除非更早停产。ORR为58％（95％置信区间：45，70），由5％（N=3）完全缓解（CR）和53％（N=35），部分缓解（PR）。根据MRI和/或摄影，没有证据表明对肿瘤病灶残留活检的至少PR预先指定的敏感性分析使用的CR替代的定义，定义为，产生了CR率为20％。其中38例患者有客观反应，31例（82％）有持续反应，从至少1.9至18.6个月，响应时间中位数尚未达到。
Odomzo的最严重的风险是胚胎 - 胎仔毒性和肌肉骨骼不良反应，包括横纹肌溶解症。肌肉骨骼不良反应，这可能伴有血清肌酸激酶（CK）升高，可能与Odomzo和其他药物抑制刺猬蛋白通路发生。肌肉骨骼不良反应的患者laBCC与Odomzo 200毫克处理的发生率为68％，9％，报告为3级或以与Odomzo 200毫克处理是肌肉痉挛的病人的10％以上发生。
不良反应，脱发，味觉障碍，乏力，恶心，肌肉骨骼痛，腹泻，体重下降，食欲下降，肌肉痛，腹痛，头痛，疼痛，呕吐，瘙痒。的患者为至少5％发生的最常见的3级和4级实验室异常是血清肌酸激酶（CK）升高和脂肪酶海拔。
关于螺栓临床试验
数据的二期，随机，双盲多中心螺栓（基底细胞癌成果LDE225试行）形成了FDA的批准依据。主要终点是与Odomzo 200毫克和800毫克的治疗的患者的ORR，定义为患者证实完全或部分肿瘤应答，或收缩的比例，如通过一个中央审查委员会测量。有患者中laBCC没有证据更好ORR的随机分配接受每天Odomzo 800毫克。
肿瘤反应的评估是基于实体瘤（mRECIST），其通过整合目标病灶（RECIST每1.1），数码摄影的临床影像学评估获得的肿瘤测量修改疗效评价标准的综合评估（世界卫生组织（WHO）改编条件），和组织病理学评估（通过钻取活组织检查）。必须使用已经证明不存在肿瘤所有方式来实现CR的复合评估。
关于基底细胞癌
的BCC由出现在皮肤的基底细胞，其中一线表皮的最深层（皮肤的最外层）异常，不受控制的生长或病变[6]和占80％以上的非黑素瘤皮肤癌。它最常发生在头部和颈部，用鼻子是最常见的部位。BCC进行传播，从那里开始到附近的组织被称为局部晚期和可高度毁容。先进的BCC被认为代表的BCC所有病例的大约1-10％的。而BCC通常诊断和早期治疗，则可能在五年后的患者，估计的3％复发。虽然BCC很少成为先进，有在此阶段的疾病的已治疗选择很少。BCC的发病率在全球是每年10％，原因是上升的因素，如人口老龄化和增加紫外线照射。发病率估计为全世界0.003％和0.55％之间。
关于Odomzo
Odomzo（sonidegib，原LDE225）是一种口服的，有选择性的平滑（SMO）抑制剂被FDA批准用于成人患者的局部晚期基底细胞癌（laBCC）治疗已复发手术或放射治疗，或谁是不适合手术或放射治疗。SMO是调节刺猬（Hh）信号通路，它在干细胞维持和组织修复的关键角色，以及在先进基底细胞癌的分子。Odomzo目前在其他疾病的临床开发。
Odomzo被批准在瑞士的先进BCC的治疗是不适合根治性手术或放疗6月30日，2015年CHMP给予了积极的意见6月25日，2015年更多的监管意见书是由卫生当局正在审查全球范围内。
重要安全信息
重要说明：处方之前，请查阅完整的处方信息。
介绍：含200毫克sonidegib硬明胶胶囊。
适应症：
Odomzo被指示为成人患者的治疗局部晚期基底细胞癌（BCC）谁不适合于治疗性手术或放射治疗。
用法与用量：
成人：口服，每日一次空腹，每天服用，同时一200毫克的剂量。儿童：安全性和有效性尚未确定在儿童患者中有BCC。
肾功能不全患者：
Sonidegib尚未研究患者的肾功能损害。根据现有数据，通过肾脏sonidegib淘汰是可以忽略不计。群体药代动力学分析，未发现肾功能上sonidegib表明调整剂量的表观清除率（CL/F）显著的影响是没有必要患者的肾功能损害。
肝损伤患者：
没有必要调整剂量的患者有轻度（Child-Pugh分级A级）或中度（Child-Pugh分级B级）肝功能损害。Sonidegib尚未研究的患者有严重肝损伤（Child-Pugh分级C级）。应谨慎，因此患者严重肝损伤被使用。
禁忌：
妇女谁是怀孕或哺乳。
警告和注意事项：
肌肉相关的不良事件：肌酸磷酸激酶（CK）水平应在开始治疗前和其后作为临床指征，例如，如果肌肉相关的症状报告检查。如果检测到的CK的临床显着升高，肾功能进行评估。调整剂量或中断的准则应遵循。患者应为肌肉相关的症状进行密切监测如果Odomzo用于与某些药物组合，可能会增加显影肌肉毒性（例如CYP3A4抑制剂，氯喹，羟氯喹，纤维酸衍生物，青霉胺，齐多夫定，烟酸，HMG辅酶A的潜在风险还原酶抑制剂）。
密切监测患者的神经肌肉障碍（例如炎性肌病，肌营养不良，肌萎缩性侧索硬化症和脊髓性肌萎缩）由于肌肉毒性的风险增加。
献血：
应指导患者不能献血而采取Odomzo和治疗结束后至少20个月。
女性生育潜力：
育龄妇女必须采用避孕的一种非常有效的方法，同时接收Odomzo。避孕必须持续治疗结束后20个月。
妊娠：
阴性妊娠状态必须通过由健康护理提供者之前Odomzo治疗开始进行一个试验来确认。Odomzo不能在怀孕期间使用。
哺乳：
女性不能母乳喂养同时服用Odomzo和治疗结束后至少20个月。
性活跃的男性：
男性不应该的父亲一个孩子或捐赠同时服用Odomzo精液和进行至少6个月结束后的治疗。性活跃的男性必须使用安全套，无论输精管结扎地位，性交过程中和至少6个月结束治疗，以防止通过精液的女性伴侣对药物曝光后。
生育：
男性和女性的生育能力可能会受到影响与Odomzo。保留生育功能的策略之前，应先用Odomzo开始治疗的讨论。
药物不良反应：
很常见（> = 10％）：闭经，食欲下降，味觉障碍，头痛，恶心，腹泻，呕吐，腹痛，脱发，皮肤瘙痒，肌肉痉挛，肌肉痛，肌肉骨骼疼痛，乏力，疼痛，体重下降。
常见（介于1至10％）：便秘，消化不良，胃食道反流症，皮疹，异常毛发生长，肌病（肌肉疲劳和肌肉无力），脱水。
实验室异常：
非常常见（> = 10％）：血红蛋白减少，淋巴细胞计数下降，淀粉酶增加，血糖升高，脂肪酶升高，血清肌酸磷酸增加，血清肌酐升高，丙氨酸氨基转氨酶（ALT）升高，天冬氨酸氨基转氨酶（ AST）升高。
相互作用：
避免同时使用强CYP3A抑制剂，包括但不限于利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑和奈法唑酮。
避免同时使用强CYP3A诱导剂，包括但不限于卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，利福布丁，利福平和圣约翰草（贯叶连翘）。如果一个强CYP3A诱导剂必须同时使用与sonidegib，应考虑到增加sonidegib的剂量由200毫克的增量为最大日剂量为800毫克。
仔细监测患者的药物不良反应与同时使用CYP2B6 CYP2C9和酶或BCRP转运，尤其是那些有狭窄的治疗范围的底物。
由于重叠的毒性，考虑Odomzo谁也采取已知增加肌肉相关的毒性的风险的药物的患者可以是有发展肌肉相关的不良事件的风险增加。患者应密切监测，如果肌肉症状发展的剂量调整应予以考虑.
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