——拉帕替尼（lapatinib） 药品介绍： 拉帕替尼（lapatinib）——一种新的EGFR靶向治疗药物 乳腺癌晚期新药 Tykerb,是葛兰素史克公司研制的。 临床试验显示,对于那些已对罗氏的赫赛汀(Herceptin)产生耐药性的HER2型乳癌患者,这种新药有很好的临床效果 　　拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。在体外试验中，对Her-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在Her-2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，拉帕替尼（lapatinib）也具有较高的有效率，且与赫赛汀（曲妥珠单抗）无交叉耐药。因为其结构为小分子，与赫赛汀（曲妥珠单抗）不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。 　　Spector报告了拉帕替尼（lapatinib）单药（1500mg/d）在难治性炎性乳腺癌（曾用过蒽环类药物或复发）中的Ⅱ期临床结果。病人分为两组A组（ErbB-2过表达）和B组（ErbB-1表达，ErbB-2不表达）。A组使用拉帕替尼（lapatinib）的部分缓解率达62%，B组仅为8.3%。毒性反应主要表现为Ⅰ/Ⅱ级皮肤和胃肠道反应。这表明，拉帕替尼（lapatinib）疗效与HER-2过表达有密切关系。 该药由葛兰素史克公司研制，是一种新型的靶向抗癌药物。所谓靶向治疗药物，是指将某些受体、基因或关键蛋白作为靶点，进而有的放矢地杀灭相关肿瘤细胞的药物。 该药和另外一种乳腺癌治疗药物希罗达一起使用，可以有效控制晚期的转移性HER2阳性乳腺癌。两种药物联合用药疗法适用于那些之前服用过其他药物但治疗无效后乳腺癌转移的患者。 拉帕替尼是一种激酶抑制剂，它的独特之处在于可以通过多种途径发挥作用，乳腺癌癌细胞不能接收到生长所需的信号。 Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于Her-1和Her-2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。Lapatinib 在体外实验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物实验中还发现与三苯氧胺联合能够抑制三苯氧胺抵抗的 ErbB-2过度表达乳腺癌的生长。而后在Ⅰ/Ⅱ期临床试验确立该药物的剂量范围为每日口服 500～1 600 mg，毒副反应可耐受，主要表现为腹泻（42%）、皮疹（31%），没有观察到IV度毒性，III度毒性发生率仅6%，主要为腹泻和皮疹，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抵抗的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效（Lackey KE.2006；Pandite L，Burris HA，Jones S，et al.2004；Arona A，Scholar EM.205；Nelson MH，Dolder CR.2006）。在体外实验中，对Her-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。 Geyer（Geyer A.2006）报道了一项总例数为321人的 Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抗拒的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合lapatinib 治疗的随机开放国际性Ⅲ期临床试验的结果，其中160例给予lapatinib 1 250 mg，每日一次口服，联合卡培他滨每日2 000 mg/m2口服，第1到第14天，每3周重复；另161人卡培他滨每日 2 500 mg/m2口服，第1到第14天，每3周重复。结果显示单用卡培他滨组的中位进展时间为19.7周，而联合组为36.9周，两组结果具有显著的统计学差异，P值为0.000 16，联合组几乎将至进展时间延长1倍。 Lin（Lin NU.2006）等报道了EGF105084扩展研究最新结果，EGF105084原研究入组标准为，Her-2阳性、转移性乳腺癌、目标脑转移病变直径≥10 mm、颅部放疗后脑转移进展、之前接受过曲妥珠单抗治疗、ECOG评分0～2。扩展研究的纳入标准为放射影像学证实拉帕替尼单药治疗后中枢神经系统疾病进展。扩展研究终点包括脑转移对联合治疗的反应率、第一次进展的位置、无进展生存(PFS)、耐受性和脑病变体积缩小≥20%的患者比例。 EGF105084扩展研究纳入原研究(242例患者接受拉帕替尼单药治疗，750 mg bid)中符合上述标准的51例脑转移进展患者。进入扩展研究后患者从单用拉帕替尼治疗转为继续接受拉帕替尼(1 250 mg/d)与卡培他滨(每日2 000 mg/m2，治疗14天，21天为1个疗程)联合治疗。 EGF105084原研究结果显示，单独使用拉帕替尼治疗的患者中位PFS为9.3周，16周时的PFS率为21.4%。扩展研究结果显示,接受联合治疗后完全缓解(CR)患者比例为0，部分缓解(PR)患者比例为20%(10例)，疾病稳定(SD)患者比例为39%(20例)，疾病进展(PD)患者比例为29%(15例)，12%的患者进展情况不详。所有患者中49例接受联合治疗后CNS肿瘤体积缩小，其中20%(10例)患者的肿瘤体积缩小≥ 50%(绝对中位体积缩小7.1 cm3)，37%(18例)患者的肿瘤缩小≥20%(绝对中位体积缩小4.8 cm3)。联合治疗患者的中位PFS为15.8周。肿瘤体积缩小≥20%的患者中位PFS为20周，其他所有患者的PFS为8.21周(HR:0.34，95%CI:0.17～0.68，P =0.001 3)。 从上述两项研究结果中可以看出：Lapatinib能透过血脑屏障，与曲妥珠单抗无交叉耐药；与卡培他滨联用，可缩小Her-2阳性乳腺癌患者的脑转移瘤体积，其单药有治疗脑转移瘤的活性，并与其治疗全身疾病的活性相当；对Her-2的直接靶向治疗与化疗联合具有协同作用等。 Perez（Perez EA，Byrne JA，Hammond IW，et al.2006）对 2 812例使用lapatinib的患者心功能分析结果作了报道，提示有1.3%的患者被检出有LVEF的下降，此现象多发生在用药9周内（68%），持续的平均时间为5周，仅0.1%的患者表现出心功能不全的症状且能被常规的心功能不全治疗手段所逆转，而且92％的患者有既往使用蒽环类药物、曲妥珠单抗、放疗的病史，所以应进一步研究lapatinib 的心脏毒性。 拉帕替尼说明书 http://www.bufotanine.com/pdf/tykerb.pdf 价格：250mg/150片/瓶， 30960元人民币,250mg/70片/盒13500元 Company: GlaxoSmithKline Pharmacologic class: Antineoplastic (tyrosine kinase inhibitor) Active ingredient: Lapatinib 250mg; tabs. Indication: In combination with capecitabine, for the treatment of patients with advanced or metastatic breast cancer whose tumors overexpress HER2 and who have received prior therapy including an anthracycline, a taxane, and trastuzumab. Pharmacology: Overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) and human epidermal receptor type 2 (HER2) has been reported in a variety of tumors. Lapatinib works by inhibiting the tyrosine kinase components of the EGFR and HER2 receptors. Clinical trials: Lapatinib was evaluated in combination with capecitabine in the treatment of breast cancer in a randomized, Phase 3 trial that enrolled 399 patients. The patients had HER2 overexpressing locally-advanced or metastatic breast cancer that had progressed following prior treatment with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab. Capecitabine was given on Days 1?4 on a 21-day cycle, and lapatinib was given once daily continuously. The endpoint was time to progression (time from randomization to tumor progression or death due to breast cancer). An interim analysis revealed that, according to an independent assessment, the median time to progression in the group given lapatinib + capecitabine was 27.1 weeks compared to 18.6 weeks for capecitabine only. The response rate was 23.7% for the lapatinib + capecitabine group compared to 13.9% for the capecitabine-only group. Data results from investigator assessment was significant as well. Adults: Take 1 hour before or 1 hour after a meal. Take once daily on Days 1?1 continuously with capecitabine (see literature for capecitabine dose) in a repeating 21 day cycle. 1250mg (5 tablets). Severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Class C): 750mg (no clinical data for this dose adjustment). After recovery from left ventricular ejection fraction (LVEF) decrease: 1g. Concomitant potent CYP3A4 inhibitors: 500mg (no clinical data for this dose adjustment). Concomitant potent CYP3A4 inducers: may titrate up to 4500mg (no clinical data for this dose adjustment). Discontinue if ≥Grade 2 NCI CTC toxicity occurs; may restart at 1250mg if toxicity improves to grade 1; if recurs, may restart at 1g. Children: Not recommended. Contraindications: Renal disease or dysfunction. Metabolic acidosis, ketoacidosis. Concomitant intravascular iodinated contrast agents (suspend during and for 48 hours after use). Type 1 diabetes. Precautions: Discontinue if ≥Grade 2 decrease in LVEF occurs, or if LVEF falls below institution抯 lower limit of normal; may restart after at least 2 weeks at reduced dose if asymptomatic and LVEF recovers. Conditions that impair left ventricular function, or risk factors for QT prolongation (eg, hypokalemia, hypomagnesemia, congenital long QT syndrome, concomitant antiarrhythmics, cumulative high dose anthracyclines); correct electrolyte disturbances before starting. Severe hepatic impairment. Pretreat for diarrhea with antimotility drugs. Monitor ECG. Pregnancy (Cat.D). Nursing mothers: not recommended. Interactions: Avoid potent CYP3A4 inhibitors (eg, ketoconazole), grapefruit; reduce dose if unavoidable. Avoid potent CYP3A4 inducers (eg, carbamazepine); slowly titrate dose up if unavoidable. May affect drugs that are affected by p-glycoprotein, CYP2C8. Adverse reactions: Diarrhea (may be severe), nausea, vomiting, hand/foot syndrome, rash, fatigue; decreased LVEF, QT prolongation.

编者按：传统的乳腺癌治疗方法有化疗、手术、放疗和内分泌治疗。随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，现代肿瘤的治疗已进入生物治疗时代，靶向性治疗肿瘤已成为可能。靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，形成相对或绝对靶向，最大限度地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小的治疗方法。近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展。针对 Her-2/neu 基因研发的单克隆抗体药物Herceptin 已取得了巨大的成功，这更加推动了人们对肿瘤细胞的分子调控和靶向新药研究力度。

乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，占女性所有肿瘤的18%。乳腺癌5年生存率约50%～60%，近50%患者治疗后出现复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月。人们一直在努力发展新的治疗策略以缓解乳腺癌相关症状、维持患者生活质量并尽可能延长乳腺癌患者生存期。随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，肿瘤的治疗已进入生物治疗时代，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。
靶向治疗是利用肿瘤细胞可以表达，而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物，形成相对或绝对靶向，最大限度地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小的治疗方法。乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。用于治疗乳腺癌的分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。乳腺癌分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，取得了令人瞩目的进展。现就一些分子靶向药物的研究进展综述如下。

Herceptin（Trastuzumab，赫赛汀）

Her-2/neu和Herceptin
 
Her-2/neu是一个定位于人染色体17p21的基因，是表皮生长因子（EGF）酪氨酸激酶受体家族的成员，25%～30%的晚期乳腺癌的癌组织中有Her-2受体基因过度表达，而研究表明，此基因的过度表达是乳腺癌的一项独立的预后不良因素。Her-2受体过度表达的乳腺癌特点表现为病情进展迅速，化疗缓解期短，对三苯氧胺易产生耐药，无病生存和总生存率低。
Herceptin的活性成分为曲妥珠单抗（Trastuzumab），它是一种针对Her-2/neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，通过基因工程的方法将非特异性的人IgG的恒定区与鼠的抗Her-2/neu
IgG的Fv区嵌合在一起，不仅对Her-2受体有高度的亲和力，还能减少体内人抗鼠抗体（HAMA）的产生，降低了免疫原性，从而可以成功地广泛应用于临床。目前方兴未艾的生物化疗（biochemotherapy）是指生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的一种全新的综合治疗模式，是生物治疗和化疗的有机结合。Herceptin在完成前期临床研究并证明有效后，研究工作的重点便集中在与化疗药物的联合应用上。
Herceptin的临床研究
 
Ruiz等正在进行的一项多中心Ⅱ期研究采用Herceptin 首剂4 mg·kg-1·w-1，维持剂量2 mg·kg-1·w-1、紫杉醇 80 mg/m2 和卡铂 AUC 2 、3周给药，1周休息治疗转移性乳腺癌（n=36），其中完全缓解（CR）11例，部分缓解（PR）11例，肿瘤总控制率为86%。中位疾病进展时间12.1个月，在35个月的观察期中总生存率为80.6%，3~4级毒性反应以中性粒细胞减少（n=8）、恶心（n=3）、呕吐（n=3）、贫血（n=3）为主。Scola等分别应用Herceptin联合紫杉醇、长春瑞滨治疗40例Her-2阳性的转移性乳腺癌。两组有效率分别为65.3%、35.7%，总有效率为55%。有效作用时期6.7个月（2～26个月），疾病进展时间7个月（2～27个月)。2例出现Ⅳ度血液学毒性，19例出现Ⅲ度神经系统毒性，没有发现严重的心脏毒性，但其中有4例患者出现左室射血分数（LVEF）下降至40%。Herceptin联合化疗显示出良好的有效性和耐受性，提高了患者生活质量。
Lapatinib （Tykerb，拉帕替尼）

对于过度表达Her-2的晚期转移性乳腺癌，标准治疗是采用含有Herceptin的方案。然而，上皮生长因子受体（EGFR）的过度表达也与患者的不良预后相关。研究显示，EGFR的激活与乳腺癌对Herceptin耐药相关。在过度表达Her-2的细胞中，同时抑制EGFR和Her-2有相加作用。
Lapatinib的作用
 
Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER-2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER-2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。在体外试验中，对Her-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在Her-2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，Lapatinib也具有较高的有效率，且与Herceptin无交叉耐药。因为其结构为小分子，与Herceptin不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。
Lapatinib的临床研究
 
EGF103009为Lapatinib治疗复发和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期临床试验，34例患者接受Lapatinib 1500 mg/d治疗，22例可以评价疗效，17例接受病理活检。结果显示，HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)组11例中的8例获临床缓解，HER-1(+)/ErbB2(-)组无一例缓解。研究初步说明，Lapatinib对HER-2阳性炎性乳腺癌的疗效突出。
Di Leo等报道了一项Lapatinib联合紫杉醇与紫杉醇单药作为一线方案治疗转移性乳腺癌的随机、双盲Ⅲ期临床研究。该试验入组来自24个国家的580位患者，87%为Ⅳ期乳腺癌，55%的患者既往接受过化疗或者内分泌治疗，所有入组患者以前均未接受过Herceptin治疗。具体方案为：联合组使用Lapatinib 1500 mg/d＋紫杉醇175 mg/m2，q3w；单药组使用安慰剂＋紫杉醇175 mg/m 2，q3w。联合组中位疾病进展时间为25个月，总缓解率为30%。常见副反应为脱发、神经系统症状、腹泻、恶心、皮疹；中性粒细胞减少和血小板减少的发生率仅为18%和<1%。15例出现LVEF低于正常值下限20%。EGF105084研究应用Lapatinib治疗Her-2阳性的合并脑转移的晚期乳腺癌，入组病例均曾行Herceptin治疗和颅脑放疗。初步研究结果显示随访104例中有17例（16.3%）脑转移病灶体积减少20%，中位疾病进展时间为16周。它提示Lapatinib为Herceptin耐药及脑转移的乳腺癌患者提供了新的选择。
结语
生物治疗是继手术、化疗、放疗的第四大乳腺癌治疗模式，而分子靶向药物的出现和临床的广泛应用，使得生物治疗在乳腺癌综合治疗中发挥了更加重要的作用。分子靶向治疗将是未来乳腺癌基础和临床研究的重点，将改变我们治疗乳腺癌的临床模式，为乳腺癌患者带来福音。

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Her-2简介
Her-2 癌基因是erbB 家族的四个成员之一, 但该癌基因具有其独特的特点,与其他受体家族基因不同。 目前还不清楚与之结合的特异性配体。Her-2
通过与其他erbB 家族受体的优先结合来发挥其生物学作用。目前研究证明，Her-2 癌蛋白与其特异性受体结合后, 还可与其他erbB
家族成员结合形成二聚体,增强和延长信号传递, 促进细胞增殖。即使在没有结合配体存在的情况下, Her-2的过度表达也可直接诱导胞质内酪氨酸激酶的活化。
 
大约有20%~30%的乳腺癌患者有HER-2的过度表达现象。研究发现，在Her-2过度表达或者基因扩增的乳腺癌患者中,
通常有较高的肿瘤术后复发的风险。这种复发风险一般在术后3～4 年间发生。进一步研究发现,
这种高复发风险与Her-2的生物学行为有密切的关系,当乳腺癌患者手术时，多数肿瘤细胞并不处于快速增生期, 术后的伤口愈合过程, 诱导机体大量释放表皮生长因子,
这些因子强烈刺激术后残留的Her-2过度表达致使乳腺癌细胞的大量增殖。若是伴有腋窝淋巴结转移或者已有远处转移的患者受到这种刺激的作用,
就表现为较早的肿瘤复发转移。