|
一、前言
骨髓（bone marrow）存在於骨腔中，是一種海綿狀柔軟的組織，它主要負責提供成熟的血細胞，以應付特殊需求。而骨髓母細胞有二種重要功能，一是『增生』，二是『分化』，增生主要為維持族群（clone），分化則是形成成熟細胞，兩種功能必須保持平衡，才能使得細胞正常的生長及發展，而維持身體健康。急性骨髓性白血病（acute myelod leukemia；AML）為身體中不成熟的骨髓細胞不斷地增生，而不進行分化，造成不成熟細胞聚集過多，導致成熟細胞數量不足而引發的一種疾病，這類白血病是在成年人中最常見的急性白血病，雖然兒童和青少年也可能患上急性骨髓性白血病，但通常成年人患病機會較大，平均初次患病年齡約在62~64歲。目前在美國，每年約有10000名新增病例，其中四分之三為六十歲以上的老人。這種因不正常白血球細胞快速在血液及骨髓中累積而造成的貧血、感染以及出血現象若未經治療，死亡率即高；故此病癒後很差，僅有15%的患者可以達到五年（含）以上的存活率，而且，即使初次治療效果很好，但若不積極控制，很快就又復發了，一旦復發，通常治療效果也不如第一次。
二、急性骨髓性白血病（AML）的治療：
由於治療技術的更新、幹細胞移植的進步，使得急性骨髓性白血病的治療進入一個新的里程碑。傳統上，急性骨髓性白血病的治療計劃為7+3的化學治療，以cytarabine（100-200 mg/m2/day；連續七天），合併daunorubicin（45mg/m2/day；連續三天），此種療法可以有60~80%的完全緩解率（complete remission），而且，早期治療觀念強調所謂的『total cell kill』，認為患者體內的白血病細胞，即使只有一個殘存，則有可能再復發，所以，想盡辦法將患者體內之白血病細胞剷除乾淨。患者在經過導入療法（induction therapy）後，通常會加上1~2次相同強度的鞏固療法（consolidation therapy）及後續長期的維持療法（maintenance therapy ），以達完全殲滅白血病細胞的目的。但是，事實上，要將患者體內的白血病細胞完全剷除是不可能的，但透過一連串的治療，卻有20~30%的患者可以痊癒，所以，顯示只要將白血病細胞滅到某一數目後，身體的免疫細胞可能就可以來解決白血病。
但在復發及難治療的急性骨髓性白血病患者，要達到完全緩解似乎更困難，目前第二次治療的完全緩解率從10%~80%不等，主要影響因素為年齡、復發時間及基因特性，若不進行造血幹細胞移植（hematopoietic stem-cell transplantation；HSCT），無病存活率（disease-free survival）約為5~10%；若進行造血幹細胞移植，則可將無病存活率提高到25~40%。但並不是每個人都適合進行移植，而且移植來源也不易取得，所以，目前僅有少數人可以適合用這方法，發展新的治療方法便相行重要。近年來，免疫療法逐漸展露頭角，目前，抗體技術的發展已相當成熟，上市的治療性抗體藥物已有十幾種，gemtuzumab ozogamicin便是其中一種。
三、藥物特性：
Gemtuzumab ozogamicin是一個藥物與抗體的結合體(如圖一)，它由基因合成的抗CD33單株抗體（recombinant humanized anti-CD33 monoclonal antibody）藉由一個Nac-gamma linker molecule和具有細胞毒性的抗生素（cytotoxic antibiotic）calicheamicin組合而成，因為在約90%的急性骨髓性白血病患者的骨髓芽細胞（myeloid blast cell）上，都發現有CD33的表面抗原，所以gemtuzumab ozogamicin可專一的結合在白血病細胞上，對白血病細胞進行破壞，最終導致白血病細胞死亡。雖然CD33表面抗原也存在正常的成熟造血細胞中，使得這些正常造血細胞也會遭受破壞而產生骨髓抑制的反應，但因為主要的造血幹細胞、非造血細胞及組織都保留、不受影響，所以骨髓抑制反應是可逆性的。
目前美國食品暨藥物管理局（Food and Drug Administration；FDA）於核准通過gemtuzumab ozogamicin用以治療含60歲以上，CD33抗原抗體反應陽性，初次復發且無法適用其他化學療法的急性骨髓性白血病患者，使用劑量為9mg/m2，靜脈輸注至少兩小時，絕對不可以快速靜脈注射方式(IV push or bolus)給與，兩次劑量給藥間隔至少兩星期，而為了避免一些輸注後的反應，在施打gemtuzumab ozogamicin前一小時，必須先使用一些預防藥物，如口服acetaminophen 650~1000毫克及diphenhydramine 50毫克，之後每四小時還需加服兩次的acetaminophen，此外，用藥前及用藥後一小時，也需施打50毫克的methylprednisolone，如此，便可較有效的控制輸注後反應（gemtuzumab ozogamicin related infusion reactions）。主要的輸注後反應為發燒、寒顫，低血壓和呼吸困難較少見，通常容易發生在輸注後24小時內，所以，必須密切觀察。而gemtuzumab ozogamicin用於小孩復發型AML之結果及適當劑量則尚在研究階段中。
Gemtuzumab ozogamicin在初次治療之後，周邊血液母細胞(blast cell in peripheral blood)顯著減少的時間為兩星期。以9mg/m2劑量輸注30分鐘後發現患者周邊血液母細胞上CD33結合處有80-100%已被Gemtuzumab ozogamicin所佔據。治療藥品之血中濃度臨床資料尚未建立，Calicheamicin的半衰期約為45~60小時，輸注後在某些患者的最佳緩解反應為11星期後。常見副作用如輸注相關的事件(發燒、寒顫…)通常發生在第一次輸注結束，其他如噁心、嘔吐、便秘….等，都較輕微，並不嚴重，而骨髓抑制也是可逆的，但值得注意的是，gemtuzumab ozogamicin可能引起靜脈阻塞性疾病（veno-occlusive disease；VOD），甚至一些報告指出使用gemtuzumab ozogamicin來治療AML可能會造成肝毒性（hepatotoxicity），影響到肝的竇狀隙並且伴隨著門靜脈高壓的症狀。尤其是使用合併療法、先前曾有肝臟疾病或進行造血幹細胞移植，更是高危險群，所以，必須嚴密監控。其他症狀如腫瘤溶解症候群（tumor lysis syndrome）所造成高尿酸血症，雖然常見，但可透過預防性給予allopurinol及適量的液體來改善。此外，醫療人員必須注意是此藥對光敏感,無論配製或輸注時皆需避光且配製後只可避光冷藏保存8小時。
提供適當的衛教也是必須的，提醒患者，若平時有服用抗血液凝固的藥物，如aspirin、ticlopidine…等，容易增加出血之危險，所以需先告知醫師，由醫師評估是否繼續服用或需適度調整劑量；治療期間不要喝酒及隨便服用任何未經醫師指示的藥物，保持正常的生活作息、飲食，維持口腔清潔，如有發燒、寒顫或其他出血情形之傾向，須迅速與醫師聯絡。
四、Gemtuzumab ozogamicin相關的臨床研究：
急性骨髓性白血病的治療已進入一個新的里程碑，gemtuzumab ozogamicin雖已在2000年5月通過FDA核准用以治療含60歲以上，CD33抗原抗體反應陽性，初次復發且無法適用其他化學療法的急性骨髓性白血病患者，但是，為了更確定它的安全及療效，許多大型的研究仍在持續進行中。
在一項從1997年開始的研究中，收集了全球共104位患者，這些患者來自全美15個及全歐25個醫療中心，均為第一次復發的急性骨髓性白血病成人患者，他們以gemtuzumab ozogamicin當單一治療藥物，劑量為9mg/m2，靜脈輸注至少兩小時，以至少14天但不超過28天的間隔，施打最多三次劑量的藥物，另外，以1991~1994年，第一次復發的急性骨髓性白血病成人患者，但用傳統療法（採連續輸注cytarabine七天，加上mitoxantrone）治療當歷史對照組，得到的結果(如表一)是在存活率上差不多（gemtuzumab ozogamicin組存活率89%；對照組95%），但在住院天數上就有明顯之差異，gemtuzumab ozogamicin組中有43%的患者，在第一次治療後不用住院，但對照組則100%需住院；而在需住院的患者中，使用gemtuzumab ozogamicin的患者平均住院日為19天，但對照組則高達35天，相較之下，gemtuzumab ozogamicin組患者有較佳的生活品質。
在另外一個更大型的研究，包括142位首次復發且CD33呈陽性之AML患者，平均年齡為61歲，初次復發時間平均為11.1個月，對於這142位患者，同樣給與9mg/m2的 gemtuzumab ozogamicin，其中109位在間隔至少14天後給與第二次劑量，而有5位給與第三次劑量，得到的結果(如表二)是整體緩解率（overall rate of remission；OR）為30%，其中，有23位患者完全緩解（complete remission；CR 16%）；而19位患者緩解，但血小板未完全回升（remission with incomplete platelet recovery ；CRp 13%），平均達緩解時間為60天，而在這142位患者中，有65位（46%）在給與第一次劑量後，骨髓中芽細胞已不超過5%了。
在42位整體緩解（OR）的患者後續治療中，有15位接受造血幹細胞移植（HSCT），4位接受化學療法，其餘23位則不另外接受治療；而在100位沒有緩解（no remission；NR）患者中，則有12位接受造血幹細胞移植（HSCT），42位接受化學療法，其餘46位則不另外繼續接受治療；在完全緩解的患者中，平均無復發存活時間，後續有接受造血幹細胞移植與不另外接受治療的分別為8.9個月及2.1個月，而平均存活時間則分別為14.5個月及12.8個月。在沒有緩解的患者中，後續有接受造血幹細胞移植與不另外接受進一步治療的在平均存活時間分別為4.2個月及2.5個月，所以，治療後不管有無緩解，接受造血幹細胞移植的患者均可存活較長的時間。而在接受gemtuzumab ozogamicin治療後完全緩解的患者，後續再接受化學療法，平均可再存活至少4.7個月，而沒有緩解的患者，若同樣接受化學療法，則約可再存治4個月。
另一方面，雖然急性骨髓性白血病在兒童身上不常發生，但仍有研究針對29位1~16歲的急性骨髓性白血病兒童進行gemtuzumab ozogamicin的安全性和有效性評估，劑量從6~9mg/m2，間隔14天給予兩次劑量後，所有患者都有骨髓抑制的情形，其他毒性還包括第三/第四級的高膽酸血症（hyperbilirubinemia）、肝酶指數上升…等，肝內靜脈栓塞性疾病（veno-occlusive disease；VOD）是較嚴重的副作用，最近研究經驗指出，預防性給予defibrotide可以降低VOD的發生率。經過目前研究統計後發現，對於兒童而言，gemtuzumab ozogamicin的劑量為6mg/m2時是可能較安全、有效，而後續該選擇何種治療方式，則需仰賴醫師做臨床評估判斷，如果情況、條件許可的話，造血幹細胞移植還是最主要的考量。
五、結論：
經過長期的努力，免疫療法已在癌症的現況治療上佔有一席之地，不管是利用疫苗的主動免疫或者是抗體的被動免疫治療，都提供了癌症患者一絲新的曙光，gemtuzumab ozogamicin為單株抗體治療藥物，已在2000年5月被FDA核准用以治療含60歲以上，CD33抗原抗體反應陽性，初次復發且無法適用其他化學療法的急性骨髓性白血病患者，經過幾個大型的研究顯示，它不僅有效且安全。而且，許多患者在門診時，靜脈輸注完後稍做觀察即可回家，相對地可提高患者的生活品質。未來，免疫療法將引領潮流，期盼能經由大家的共同努力，研發更先進、安全、有效的療法，以減輕癌症患者的治療期間可能伴隨的痛苦。
六、參考文獻：
1.Lang K, Menzin J, Earle CC, et al. Outcomes in patients treated with gemtuzumab ozogamicin for relapsed acute myelogenous leukemia. Am J Health-Syst Pharm 2002;59:941-8.
2.Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. Efficacy and Safety of Gemtuzumab Ozogmicin in Patients With CD33-Positive Acute Myeloid Leukemia in First Relapse. Journal of Clinical Oncology 2001;19:3244-54.
3.Bross PF, Beitz J, Chen G, et al. Approval Summary: Gemtuzumab Ozogamicin in Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Clinical Cancer Research 2001; 7:1490-6.
4.Arceci RJ, Sande J, Lange B, et al. Safety and efficacy of Gemtuzumab Ozogmicin in pediatric patients with advanced CD33+ acute myeloid leukemia. The American Society of Hematology 2005;106:1183-8.
5.Giles F, Estey E, O’Brien S. Gemtuzumab Ozogmicin in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. American Cancer Society 2003;98:2095-104.
6.Product package insert.
圖一、Gemtuzumab Ozogmicin之結構式3 .gif)
表一、復發急性骨髓性白血病患者治療六週後結果比較1
|
|
Unadjusted Analysesa |
Adjusted Analysesb |
|
結果 |
Gemtuzumab
Ozogamicin Group
(n = 104) |
Historical Control
Group
(n = 22) |
Gemtuzumab
Ozogamicin Group
(n = 104) |
Historical Control
Group
(n = 22) |
|
存活, no. (%) |
90 (87) |
21 (95) |
93 (89) |
21 (95) |
|
平均追蹤時間值± 標準誤差 (天) |
39.4 ± 0.7 |
40.6 ± 1.4 |
NA |
NA |
|
住院天數(天) |
|
|
|
|
|
平均值± 標準誤差 |
20.0 ± 1.4 |
31.7 ± 1.6 |
19.0 |
35.0 |
|
中位數 |
18.0 |
31.5f |
NR |
NR |
|
住院<七天no. (%) |
22 (21) |
0 (0) |
93 (89) |
21 (95) |
|
a: Unadjusted analyses included nonparametric Wilcoxon tests for follow-up and hospital days and Cochran–Mantel–Haenszel tests for survival and percentage with <7 hospital days.
b: Adjusted analyses included least-squares regression of the means for hospital days and logistic regression for survival. Models were adjusted for age, sex, race, duration of first remission, study location (United States or Europe), duration of follow-up, and setting on date of reinduction chemotherapy (hospital or ambulatory care).
P均小於0.05; NA: not applicable; NR: not reported (because of instability of model coefficients resulting from a high correlation between this variable and the study group). |
表二、整體緩解率3,6
|
緩解類型 |
201/202/203 study
(n =142) |
<60 歲
(n =62) |
≧60 歲
(n =80) |
First Remission
≧1 yr
(n =62) |
First Remission
< 1yr
(n =80) |
|
完全緩解(CR) |
|
|
|
|
|
|
病人數 (%) |
23(16) |
11/62(18) |
12/80(15) |
13(21) |
10(13) |
|
95% CI |
(11, 23) |
(9, 30) |
(8, 25) |
(12, 33) |
(6, 22) |
|
緩解但血小板未完全回升(CRp) |
|
|
|
|
|
|
病人數 (%) |
19(13) |
10/62(16) |
9/80(11) |
7(11) |
12(15) |
|
95% CI |
(8, 20) |
(8, 28) |
(5, 20) |
(5, 22) |
(8, 25) |
|
整體緩解(CR+ CRp) |
|
|
|
|
|
|
病人數 (%) |
42(30) |
21/62(34) |
21/80(26) |
20(32) |
22(28) |
|
95% CI |
(22, 38) |
(22, 47) |
(17, 37) |
(21, 45) |
(18, 39) |
|
CI : 95%信賴區間 | | 
