【药品名称】:惠妥滋 【通 用 名】:去羟肌苷分散片 【惠妥滋生产企业】:美国百时美施贵宝制药公司 【惠妥滋规格】:100mg*60片 【惠妥滋单位】:瓶 【惠妥滋价格】:306.00元 【药品名称】 通用名：去羟肌苷分散片 英文名：Didanosine Dispersible Buffered Tablets 汉语拼音：Quqiangjigan Fensanpian 剂型：片剂 【成分】 去羟肌苷。 【性状】 本品为类白色至淡桔黄色片，外表有斑点。 【药理毒理】 作用机制：去羟肌苷是人工合成的核苷类药物，与天然的腺苷相比，后者的3’－羟基变为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物5‘－三磷酸双脱氧腺苷。5’－三磷酸双脱氧腺苷抑制HIV逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，以及掺入至病毒DNA，终止DNA链的延长。体外HIV敏感性：使用HIV1感染的成淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞培养，测定去羟肌苷体外抗病毒活性。对于成淋巴细胞，50％抑制病毒复制的药物浓度（IC50）范围在2.5到10mM之间（1mM=0.24mg/mL）。同样，对于单核细胞/巨噬细胞培养，IC50范围在0.01到0.1icroM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定，去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。耐药性：从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减轻的HIV-1。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV进行遗传分析，发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变，即K65R、L74V和M184V。临床分离株L74V的突变发生率最高。从接受去羟肌苷单独治疗6－24个月的60个病人（其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗）中分离出HIV－1病毒，对这些病毒进行表型分析发现，60个患者中有10个患者，其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒，或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变。至于遗传型与表型在临床的相关性，目前尚未确定。交叉耐药：经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后，39个病人中分离出HIV-1，其中有2个体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。这些发现的临床意义尚不明确。 【药代动力学】 动物毒理学：在小鼠和大鼠的为期大于90天的长期毒性实验中发现，当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的1.2至12倍时，出现剂量－限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的长期毒性实验中，未发现此毒性。此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性，目前尚未明确。然而，已有报道服用去羟肌苷分散片或其他核苷类药物会发生肌肉病变。药物代谢动力学：在表1，总结了去羟肌苷的药物代谢动力学各项参数。去羟肌苷吸收迅速口服给药后一般在0.25至1.5hr内达血药峰浓度。在500到400mg剂量范围内，去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。稳态药物代谢动力学参数与一次给药的数据无明显差异。在体外，去羟肌苷与血清蛋白的结合微弱（<5％）。体外和动物实验表明，去羟肌苷在人体内的代谢与内源性的嘌呤的代谢一样。食物对去羟肌苷吸收的影响：在用餐后2小时以内服用去羟肌苷分散片，去羟肌苷的血浆峰浓度（Cmax）和血浆时量曲线的曲线下面积（AUC）降低55％。在用餐30分钟以前，服用去羟肌苷分散片，其生物利用度无明显变化。因此，应在用餐30分钟以前，或在用餐2小时以后，空腹服用去羟肌苷分散片（参阅剂量与服用方法）。特殊人群：肾功能不全：建议肌酐清除率降低的患者或在接受血透治疗的患者，去羟肌苷分散片的用量需作调整（参阅剂量与服用方法）。有两项研究表明，随着肌酐清除率降低，口服后去羟肌苷表观清除率下降，而终末清除半衰期相应延长（见表2）。口服后，在腹膜透析液中，未检测到去羟肌苷（n=6）；3至4小时内，血液透析液的去羟肌苷回收率从0.6％到7.4％（n=5）。患者去羟肌苷的绝对生物利用度不受透析影响。儿童：去羟肌苷在儿童的药物代谢动力学研究，是在年龄在0.7到18.9岁的HIV感染的儿童中进行的（见表1）。总的来说，大于0.7岁的儿童，其去羟肌苷的药物代谢动力学与成人的相同。在80到180mg/m2的口服剂量范围内，去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。欲了解更详细的小儿临床研究结果请参阅注意事项中的儿童用药。老年人：在大于65岁的患者身上，尚未研究去羟肌苷的药物代谢动力学。性别：尚未研究在不同性别的患者，去羟肌苷的药物代谢动力学。 【适应症】 与其他抗病毒药物联合使用，去羟肌苷分散片用于治疗I型HIV感染。START2是一个多中心、随机、开放（open-label）研究，比较去羟肌苷分散片（200毫克，每天2次）/司坦夫定/茚地那韦和齐多夫定/拉米夫定/茚地那韦两者在205例初治病人中的疗效。通过48周的观察，两种方案在对HIVRNA水平的抑制和CD4细胞数目的增加方面效果相近。AI454-148也是随机、开放、多中心的研究，它比较去羟肌苷分散片（400毫克，仅每日一次）加司坦夫定（40毫克，每日两次）及奈非那韦（750毫克，每日三次），与齐多夫定（300毫克，每日两次）加拉米夫定（150毫克，每日两次）及奈非那韦（750毫克，每日三次），两者在756例初治的病人中的治疗效果，这些病人基线水平上CD4细胞计数的平均值是340个细胞/立方毫米（范围是80－1568个细胞/立方毫米），血浆HIV-1RNA的平均值是4.69log10拷贝数/毫升（范围是2.6－5.9log10拷贝数/毫升）。两个治疗组48周后，CD4细胞计数的平均值增加了188个细胞/立方毫米。在两项随机双盲研究中（ACTG116A，1989－1992；ACTG116B/117，1989－1991），分别收集了617个和913个有HIV症状或已接受治疗一年以上的病例，比较了去羟肌苷（每日两次）和齐多夫定（每日三次）的疗效。结果表明，在初次接受治疗的患者中（ACTG116A），两者对HIV疾病的进展的作用相同；接受去羟肌苷分散片治疗患者的死亡率为26％，接受齐多夫定治疗患者的死亡率为21％。先前接受过齐多夫定治疗的患者（ACTG116B/117），去羟肌苷分散片治疗患者的HIV疾病的进展和死亡率（32％）比齐多夫定治疗组（41％）低。然而，两组的存活率相同。另有一项儿童患者的随机双盲研究（ACTG152，1991－1995）。此项研究收集了831个患者。这些患者已接受了齐多夫定（180mg/m2，每6小时一次）、去羟肌苷（120mg/m2，每12小时一次）或齐多夫定（120mg/m2，每6小时一次）加用去羟肌苷（90mg/m2，每12小时一次）一年半以上治疗。与齐多夫定单药治疗比较，去羟肌苷治疗或去羟肌苷与齐多夫定合用的患者，其HIV疾病的进展和死亡率较低。研究证明，抗逆转录病毒药物单药治疗的临床有效性，包括去羟肌苷分散片在内，都具有时间限制性。儿科病人在使用去羟肌苷分散片方面有在成人和儿科病人中进行的充足的和严格的对照研究证据支持。（参阅药理毒理，不良反应和用法用量）在对HIV感染进展期病人的扩大研究项目中，65岁以上病人胰腺炎发生的频率（10%）大于年轻病人（5%）。去羟肌苷临床研究的65岁以上研究对象的数目不够，尚不能判断与年轻病人的反应相比有无差异。去羟肌苷基本上通过肾脏排泌，对于肾功能不全的病人毒性反应的危险性可能更大。由于老年病人常会有肾功能的减退，治疗时应注意剂量的选择。此外，应监测肾功能，随时调整剂量（参阅用法用量：剂量调整）。 【用法用量】 剂量：去羟肌苷分散片应在餐前至少30分钟给药，或在用餐2小时以后，空腹服用。无论是每日一次，还是每日两次，为了提供足够的缓冲液以防止去羟肌苷在胃中被酸降解，每次至少应服用两片相应的剂量。因需要足够的缓冲剂，200mg规格的片剂只用于每日一次治疗方案。为避免胃肠道的不良反应，患者每次服药不应超过4片。成人：推荐剂量按体重和每日一次、每日两次的治疗方案，剂量调整：一旦出现胰腺炎的临床征兆和实验室检查异常，患者应即刻暂缓用药并确定是否发生胰腺炎。胰腺炎被确诊后，停止使用去羟肌苷分散片（参阅警告）。若患者出现外周神经病变的症状，待中毒症状消退后，患者仍能耐受减量的去羟肌苷分散片治疗。重复使用去羟肌苷分散片后，若再出现外周神经病变，应考虑完全停止去羟肌苷分散片治疗。肾功能损害的患者服用去羟肌苷分散片，因消除速率降低，剂量需作调整。肾功能损害患者的推荐用药剂量和用药间隔时间。鉴于在儿童患者中，尿液排泄也是消除去羟肌苷的主要途径，若儿童患者肾功能有损害，其去羟肌苷的清除率也将随之而改变。虽然还没有实验数据表明这类患者用药剂量需调整，仍可考虑减少剂量或加长用药间隔。连续腹膜透析或血液透析的患者－建议使用常规剂量给药（参阅表10：肌酐清除率小于10mL/min患者的推荐剂量）。血液透析后，不需要再补充给药。肝功能损害－参阅警告和注意事项。为提供足够的缓冲剂，每次至少给药两片，但不超过四片，充分咀嚼，或用至少一盎司的水，使分散片充分分散，搅拌至分散均匀后，立刻服用（参阅注意事项的患者须知）。若需增加味道，分散液可用一盎司的苹果汁稀释。服用前再次搅拌，用透明的苹果汁调配的分散液在62°F至73°F（17°C至23°C），可稳定一小时。 【不良反应】 去羟肌苷分散片的严重毒性是胰腺炎，有时可导致死亡（参阅警告）。其他重要的毒性包括乳酸中毒、伴有脂肪变性的重症肝脏肿大、视网膜病变和视神经炎，还有外周神经病变（参阅警告和注意事项）。去羟肌苷分散片与其他有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用去羟肌苷分散片更易发生。因此，去羟肌苷分散片与司坦夫定合用时，无论是否与羟基脲合用，不良反应发生率都会增加，如胰腺炎和肝功能异常等。去羟肌苷分散片与司坦夫定合用时，外周神经病变发生率也会增加。成人：从一项去羟肌苷分散片治疗的临床实验中选出的几项不良反应及化验室异常。临床发现：去羟肌苷分散片被批准使用后，发现下述几项不良反应。因这些不良反应是自愿报告，总样本数不明，其发生率无法计算。这里选出的几项是较严重的、经常报告的去羟肌苷分散片引起的不良反应。全身性反应－脱发、过敏性样反应、无力、疼痛、寒颤和发烧。消化系统－厌食、消化不良和腹胀。外分泌腺－胰腺炎（包括死亡病例）（参阅警告条目），涎腺炎、腮腺肿大、干嘴和干眼。造血系统－贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症。肝脏－乳酸中毒和肝脏脂肪变性（参阅警告条目），肝炎和肝功能衰竭。代谢－糖尿病，低血糖和高血糖。肌肉骨骼系统－肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酐磷酸酶的升高）、横纹肌溶解，会出现肾功能衰竭而需血液透析。关节痛和肌肉病变。眼科－视网膜脱色素和视神经炎（参阅警告）。儿童患者：ACTG152的研究表明，儿童患者中发生的不良反应和实验室异常发现，其类型和发生率均与成人相同。儿童I期临床发现，初始剂量低于30m/m2/日的儿童患者，60例中有2例发生了胰腺炎（3％）；初始剂量高于300mg/m2/日的儿童患者，38例中有5例发生了胰腺炎（13％）。视网膜病变和视神经炎在儿童患者中也有发生。 【禁忌】 对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者，禁用去羟肌苷分散片。警告1.胰腺炎无论在未接受治疗患者，还是曾接受治疗患者，也无论免疫抑制的程度，单独使用或者合用去羟肌苷分散片，均会产生致命或非致命的胰腺炎。若怀疑患者患有胰腺炎，应暂停使用去羟肌苷分散片。一旦确定有胰腺炎，应停止使用去羟肌苷分散片。合用司坦夫定的患者，无论是否同时合用羟基脲，发生胰腺炎的可能性均较大。为了维持生命，必须使用有胰腺毒性的药物时，建议暂停使用去羟肌苷分散片。有胰腺炎危险因素的患者，尽量避免使用去羟肌苷分散片，一定需要使用时，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其发生胰腺炎的可能性高，需密切观察。肾功能损害的患者，若剂量不作调整也较容易发生胰腺炎。胰腺炎的发生率与剂量有关。在三期研究中发现，若剂量超过推荐剂量，其发生率为1％到10％，而采用推荐剂量时的发生率为1％到7％。小儿研究发现，首次剂量低于300mg/m2/日时，胰腺炎发生率为3％（2/60）；高剂量时，发生率为13％（5/38）。儿童患者出现胰腺炎症状或体征时，应暂停使用去羟肌苷分散片。一旦确诊有胰腺炎，应停止使用去羟肌苷分散片。2.乳酸中毒和并有脂肪变性的重度肝肿大单独使用核苷类药物或者联合用药，包括去羟肌苷和其他抗病毒药物，均会产生乳酸中毒和并有脂肪变性的肝肿大，甚至会引起死亡。这些情况多发生在女性。肥胖和长期的核苷摄入可能是引起上述情况的危险因素。若患者有患肝脏疾病的危险因素，使用去羟肌苷分散片需谨慎。因这些情况也发生在无危险因素的患者，所以用药也需注意。临床上或实验室检查一旦出现乳酸中毒或明显的肝毒性（包括肝肿大和脂肪变性，转氨酶可能不升高），去羟肌苷分散片治疗应暂缓。3.视网膜改变和视神经炎，在成人和儿童患者中，均有视网膜改变和视神经炎的发生。服用去羟肌苷分散片的患者应定期接受视网膜检查。（参阅不良反应） 【注意事项】 警告：单独或联合使用去羟肌苷分散片，不论免疫抑制水平如何，初次和有治疗经验的患者都有可能出现致命性或非致命性胰腺炎。去羟肌苷分散片对怀疑有胰腺炎的病人，应暂缓使用；确定有慢性胰腺炎的病人，应停止使用。在单独或联合使用核苷类似物包括去羟肌苷及其它抗逆转录病毒的药物时，乳酸中毒和严重的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡的病例都曾有过报道。孕妇在接受去羟肌苷和司坦夫定及其它抗逆转录药物联合治疗时，曾报道有致命性乳酸中毒发生。孕妇联合使用去羟肌苷和司坦夫定时应慎重，只有当潜在的利益明显大于潜在的危险性时，才可使用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 参见用法用量中的成人用药。 【儿童用药】 儿童患者的推荐剂量为120mg/m2，每日两次。儿童每日一次的治疗方案尚未建立。 【老年患者用药】 参见用法用量中的成人用药。 【药物相互作用】 药物相互作用研究表明，去羟肌苷分散片与daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韦拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韦、司坦夫定（参阅警告）、磺胺加恶唑、甲氧苄啶和齐多夫定，在药物代谢动力学上均无临床的相互作用。其中，与daspone、奈韦拉平、利福布汀、利托那韦、司坦夫定和齐多夫定相互作用的研究是多剂量研究；与洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺加恶唑和甲氧苄啶是单剂量研究，其稳态动力学的影响不明。去羟肌苷分散片与已知对胰腺有毒性的药物合用，会增加胰腺毒性（参阅警告），需格外谨慎，只有当无其他治疗方案或必须使用时，方可采用此治疗方案。有神经病变病史的和同时使用如司坦夫定有神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变（参阅不良反应）。别嘌呤醇：在两个肾功能减退的患者（肌酐清除率分别为15和18mL/min）单剂量200mg的去羟肌苷分散片与别嘌呤醇（300mg/日）同时使用，结果去羟肌苷的AUC增加了四倍。至于在肾功能正常的患者，别嘌呤醇对去羟肌苷药物代谢动力学的影响不明。抗酸药物：服用去羟肌苷分散片，同时服用含镁或铝的抗酸药物，两者的抗酸成分会加重不良反应。吸收受胃中酸度影响的药物：诸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用去羟肌苷分散片前两小时服用。更昔洛韦：在服用更昔洛韦前两小时或同时服用去羟肌苷分散片，后者稳态AUC将增加至111（+14％）（n=12）。在服用更昔洛韦前两小时服用去羟肌苷分散片，前者的稳态AUC减少21（±17％），而同时服用对更昔洛韦的AUC无影响（n=12）。喹诺酮类抗生素：因抗酸成分如镁、钙和铝会降低环丙沙星的血浆浓度，去羟肌苷分散片应在服用环丙沙星后2小时或前6小时服用。在8个HIV感染的患者中，当环丙沙星在服用市售的去羟肌苷分散片分散片两小时前服用，环丙沙星的稳态AUC下降26％（95％可信限为14％，37％）。在12个健康受试者中，同时给予环丙沙星和去羟肌苷安慰剂，前者AUC下降15倍。有一个受试者在服用去羟肌苷安慰剂前服用环丙沙星，后者的AUC减少50％以上。抗酸成分如镁、钙和铝会降低喹诺酮类抗生素的血浆浓度。若需服用去羟肌苷分散片，须参阅相应的喹诺酮包装里的说明书，以决定两药使用的间隔时间。与其他抗病毒药物的相互作用：同时服用去羟肌苷分散片，会显著降低地拉韦啶（20％）和茚地那韦（84％）的AUC。为避免此药物相互作用，地拉韦啶和茚地那韦应在服用去羟肌苷分散片前1小时给药。奈非那韦在服用去羟肌苷分散片后一小时给药，同时进少量食物，前者的药物代谢动力学不受影响。 【药物过量】 去羟肌苷分散片用药过量目前尚无已知的解毒药。I期临床研究中，初始剂量为目前推荐剂量的10倍，发生的毒性有：胰腺炎、外周神经病变、腹泻、高尿酸血症和肝功能减退。去羟肌苷不能通过腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羟肌苷（参阅临床药理中的药物代谢动力学）。 【规格】 50mg 【贮藏】 本品应保存在15°C至30°C。 【包装】 塑料瓶，60片/瓶，有儿童安全瓶盖。 【有效期】 24个月