慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%～20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80％～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14％～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。

欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（JHepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。

新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：
1.治疗前如何对肝病进行评价？
2.治疗目标和治疗终点是什么？
3.如何定义治疗应答？
4.一线治疗的最理想选择是什么？
5.疗效的预测因素是什么？
6.耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？
7.如何进行治疗监测？
8.何时停药？
9.特殊人群如何治疗？
10.目前尚未解决的问题是什么？

预测应答
目前已发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。

（1）以干扰素α为基础的治疗
预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。
治疗过程中，12周时HBVDNA降至20000IU/ml以下，对于HBeAg阳性患者，发生HBeAg血清转换的概率为50％；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50％。
治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。
需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。
同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。

（2）以核苷类似物为基础的治疗
预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。
拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBVDNA）与耐药率低密切相关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。
HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。

治疗策略：如何治疗
从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBVDNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。
干扰素α禁用于失代偿性HBV相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。
恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。如果长期治疗中发生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。
阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HBVDNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。
对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗和核苷类似物长期治疗。
有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗
有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。

有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗
对于最有机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最有机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10IU/ml。
干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用的相关信息应充分提供给患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。
聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推荐这种联合方式。

有限疗程的核苷类似物治疗
HBeAg阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10IU/ml的患者。
采用核苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳。
替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBVDNA小于2×106IU/ml，约107copies/ml或6.3log10IU/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBVDNA低于检测下限的患者。
接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗须延长6～12个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。

核苷类似物长期治疗
核苷类似物长期治疗对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。
耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最理想的是，持续将HBVDNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。
没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。
有些专家推荐，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBVDNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。

表1 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点