艾可拓 片剂
Actos
制造商
天津武田
性状
盐酸吡格列酮的化学名称为(±)-5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]-苯甲基]噻唑烷-2,4-二酮单盐酸盐。分子式 ：C19H20N2O3S·HCI，分子量 ：392.90。
本品15 mg规格为白色或淡黄色片 ；30 mg规格为带有刻痕的白色或淡黄色片。
药理作用
本品作用于胰岛素受体的胰岛素结合位点的细胞内靶部位以后，减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏的糖生成，提高外周组织的糖利用从而降低血糖。其被认为是通过使涉及产生胰岛素抵抗性的主要因素的细胞内胰岛素信息传递机制正常化而产生作用。
对糖代谢的改善作用 通过对只采用饮食疗法和/或运动疗法的2型糖尿病患者1日1次服用吡格列酮30 mg共12周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和HbAlc下降，及1,5脱水葡萄糖醇（1,5-AG）升高。
使用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物的2型糖尿病患者，合并服用本品1日1次30 mg连续12周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和HbAlc下降，及1,5脱水葡萄糖醇（1,5-AG）升高，血中胰岛素降低。
使用饮食疗法和/或运动疗法加伏格列波糖的2型糖尿病患者，合并服用本品1日1次30mg连续16周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和HbAlc下降。
对有胰岛素抵抗性肥胖型2型糖尿病模型动物（KKAy小鼠、Wistar肥胖大鼠），吡格列酮使高血糖和高胰岛素血症减轻。另外，吡格列酮对胰岛素缺乏的1型糖尿病大鼠（链脲霉素糖尿病大鼠）的高血糖及健康大鼠（Sprague-Dawley 大鼠）的正常血糖无作用。
对耐糖量的改善作用 对既有胰岛素抵抗作用又显示耐糖量异常的Wistar 肥胖大鼠及Zucker肥胖大鼠，给予吡格列酮10-12天，禁食20小时后，经口服葡萄糖确认，可抑制血糖升高以及减低胰岛素的过分分泌。
对胰岛素抵抗性的改善作用 对仅采用饮食疗法和/或运动疗法或饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物的2型糖尿病患者，给予1日1次吡格列酮30 mg的临床药理试验（葡萄糖钳夹法），确认外周组织及肝脏摄入葡萄糖比率上升。
对既有胰岛素抵抗作用又具肥胖性糖尿病的Wistar肥胖大鼠及Zucker肥胖大鼠，给予吡格列酮14天，20小时禁食后给予胰岛素，确认给予胰岛素后具有增强降血糖的作用。
对肥胖型糖尿病KKAy小鼠的横隔膜部位的糖原部分及附睾周围脂肪组织的总脂肪部分使用胰岛素刺激，吡格列酮增加葡萄糖的摄取。
对肥胖型糖尿病的Wistar肥胖大鼠抑制肝脏糖的生成，提高外周组织的糖利用。
作用机理 增加胰岛素在外周组织中的效应 ：增加胰岛素对Wistar肥胖大鼠的后肢比目鱼肌的作用（糖原合成及糖酵解促进作用）（体外实验）。还有在Wistar肥胖大鼠的附睾周围脂肪组织中的游离脂肪细胞中，增加胰岛素的作用（促进葡萄糖氧化及总脂质合成作用）（体外实验）。
增强胰岛素在肝脏的效应 ：促进Wistar肥胖大鼠肝内葡萄糖激酶的活性，降低6-磷酸葡萄糖酶的活性，抑制糖的生成（体内实验）。
增强强胰岛素受体的效应 ：使Wistar肥胖大鼠的骨骼肌中已降低的胰岛素受体及胰岛素受体基质的磷酸化恢复正常，促进磷脂酰肌醇-3-激酶的活性（体内实验）。
对TNF-α产生的抑制效应 ：抑制Wistar肥胖大鼠的骨骼肌中TNF-α的产生，同时降低高血糖（体内实验）。
临床实验结果 以2型糖尿病患者为对象，1日1次服用吡格列酮15 mg、30 mg或45 mg，进行包括双盲对照试验在内的各种临床试验，在821例受试者中，其综合血糖改善率（[中等程度改善]或中等程度以上）为50.8%(417/821)。
在长期试验中（服用28-48周或以上），血糖得到稳定控制，空腹血糖及HbAlc维持下降，未见治疗作用减弱。
以下为血糖控制效果不满意的2型糖尿病患者中进行的双盲对照试验结果。
仅采用饮食疗法和/或运动疗法 ：双盲对照试验中，使用吡格列酮，1日1次30 mg，连续12周，HbAlc下降1.08±1.47%（63例患者的平均值±标准差）。
采用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物 ：双盲对照试验中， 使用吡格列酮，1日1次30 mg，连续12周，HbAlc下降1.24±1.33%（56例患者的平均值±标准差）。
采用饮食疗法和/或运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制剂 ：双盲对照试验中，使用吡格列酮，1日1次30 mg，连续16周，HbAlc下降0.91±0.89%（55例患者的平均值±标准差）。
药代动力学
血药浓度 健康成年男子口服本品时，在血液中检测出原形药及其代谢产物I-VI（M-I～M-VI），其中M-II～M-IV为活性代谢物。
健康成年男子（8名），空腹单剂量一次口服吡格列酮 30 mg时，原形药及活性代谢物的血药浓度如下表所示。
健康成年男子（8例）空腹时或饭后单剂量1次服用吡格列酮 30 mg，除了原形药的Tmax延长之外，原形药的药代动力学参数无明显差异，因此，认为进食对药物代谢影响很小。用Wistar肥胖大鼠实验观察降血糖作用，其结果显示M-II～M-IV的活性低于原形药。
尿中排泄 健康成年男子（14例）空腹单剂量1次服用吡格列酮 30 mg，尿中主要排泄物为M-IV～M-IV，服药后48 h累积尿中排泄率约为30%。
多次服用后的血药浓度 健康成年男子（6例），1天1次服用吡格列酮 30 mg，共服用9天（第2天停药），在6-7天时，原形药与全部活性代谢物（原形药+M-II～M-IV）的血药浓度大致达到稳定状态，故认为重复给药无药物蓄积。
与磺酰脲类药物合并用药时的血药浓度 正使用磺酰脲类药物（格列苯脲、格列齐特）的2型糖尿病患者，合并服用吡格列酮30 mg，1日1次连服7天，原形药及全部活性代谢物（原形药+M-II～M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法的2型糖尿病患者的结果相似。另外，未观察到对磺酰脲类药的药-时曲线变化和蛋白结合率的影响。
与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时的血药浓度 正使用伏格列波糖的2型糖尿病患者，合并服用吡格列酮30 mg，1日1次，原形药及全部活性代谢物（原形药+M-II～M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法或合并使用磺酰脲类药物的2型糖尿病患者的结果相似。
其他 对吡格列酮的代谢，有多种细胞色素P450 同功酶 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4参与。吡格列酮对人细胞色素P450同功酶1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 表达微粒体的代谢活性影响很小（体外实验）。
毒理研究
对大鼠及小鼠进行管饲法口服用药24个月的试验，在雄性大白鼠≥ (greater than or equal to) 3.6 mg / kg /日组中，出现膀胱肿瘤。
有报道，对家族性腺瘤样息肉（familial adenomatous polyposis ：FAP）小鼠模型口服同类药物曲格列酮（troglitazone）或罗格列酮（rosiglitazone）后，出现结肠肿瘤的数目增多及体积增大。
适应症
2型糖尿病。本品仅用于接受下列疗法而未得到充分效果，推断为有胰岛素抵抗性的患者。
仅给予饮食疗法和/或运动疗法。
使用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物。
使用饮食疗法和/或运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制剂。
注意事项 ：本品只用于已明确诊断为糖尿病的患者。必须留意除糖尿病之外还有葡萄糖耐量异常、尿糖阳性等有糖尿病样症状（肾性糖尿、老年性糖耐量异常、甲状腺机能异常等）的疾病。
用法用量
通常，成人口服给药每次吡格列酮15-30 mg，1日1次早饭前或早饭后。另外，根据患者性别、年龄和症状可适当调整，但最大限量为45 mg。
注意事项 ：报道在女性中发生浮肿的比较多。因而女性用药时，要留意是否发生浮肿，可以从1日1次15 mg开始。
从1日1次30 mg增量至45 mg后，可见发生浮肿的病例更常见，因而增量至45 mg时，应留意是否发生浮肿。
老年人通常生理机能减退，因而从1日1次15 mg开始服药为宜。
不良反应
截至日本批准时为止进行的临床试验中，在1日1次服用吡格列酮 15 mg、30 mg或45 mg的1225例患者中，有311例患者（25.4%）出现包括临床检查值异常在内的不良反应。下述的本品不良反应出现在上述临床试验和自发报告中。
有临床意义的不良反应 因可能会出现或加重心力衰竭，服用本品期间应密切观察。如出现浮肿、体重突然增加和心力衰竭症状，应采取停药，并给予袢利尿剂等适当措施。患有心脏疾病的患者服用本品后可能引发心力衰竭，应密切注意。
由于循环血浆容量的增加可能引起浮肿（7.6%，93/1125例），故应密切观察。出现浮肿时，采取减少剂量或停止用药等适当的处理。采取这些处理症状无改善时，根据情况必要时考虑给予袢利尿剂（呋塞米）等。浮肿更常见于女性，在女性中占11.2%（69/615例）、在男性中占3.9%（24/610例）。当本品剂量由1日1次30 mg增至45 mg时，首先观察到浮肿者占9.4%（9/96例）。
浮肿的发生率在合并糖尿病性视网膜病变的患者中占9.1%（34/373例） ；在合并糖尿病性神经病变的患者中占10.2%（31/304例） ；在合并糖尿病性肾病的患者中占10.0%（25/251例）。由于在合并糖尿病并发症的患者中发生浮肿的比例较无并发症的患者偏高，故应对这些有糖尿病并发症的患者特别留意。
有报道出现伴随AST（GOT）、ALT（GPT）和ALP等升高的肝功能障碍或黄疸（<0.1%）。有报道同类药物曲格列酮（troglitazone）出现包括爆发性肝炎在内的肝炎（<0.1%），故应密切观察。同时，在开始服用本品后至少12个月内，要每个月进行1次肝功能检查，以后也要定期检查（每3个月左右1次），如果出现异常应采取如停止用药等适当处理。
与其他降糖药并用时，有时出现低血糖症状（0.1-不足5%）。出现低血糖时，对本品或并用的降糖药物，应采取暂停服药或减少剂量等慎重处理。服用本品出现低血糖症状时，通常给予蔗糖，但与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用而出现低血糖症状时，应给予葡萄糖。
有报道胃溃疡复发的病例。
其他不良反应 (0.1%-不足5%)
血液 贫血、白细胞减少或血小板减少，应定期进行血液检查（每3个月左右1次）。
心血管系统 血压升高、心胸比增大、心电图异常、心悸、胸部压迫感或面部潮红。
过敏症 皮疹、湿疹、瘙痒，这时应停用本品。
消化系统 恶心、呕吐、胃部不适、烧心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘或食欲亢进。
肝脏 AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP或γ-GTP升高，发生频率 ：AST（GOT）升高 0.7%（9/1212例）、ALT（GPT）升高0.9%（11/1216例）、ALP升高 0.5%（6/1212例）、γ-GTP 升高0.9%（11/1203例）。
精神神经系统 头晕、蹒跚、头痛、困倦或不适。
其它 CK（CPK）、BUN及血钾的升高、总蛋白及血钙降低、体重增加、尿蛋白增加、血糖迅速下降引起糖尿病视网膜病变加重。
LDH升高的发生率为5.0%、60/1201例）。LDH及CK（CPK，发生率4.6%，53/1161例）出现异常时，应密切观察，例如复查等。
禁忌症
心力衰竭或有心力衰竭病史的患者（在动物研究中，伴随循环血浆容量的增加有可能出现代偿性变化而引起心脏重量增加。有临床病例报道出现心力衰竭或加重心力衰竭）。
严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前，或1型糖尿病患者。(必须用静脉输液及胰岛素迅速纠正高血糖。)
严重肝功能障碍的患者。（本品主要在肝脏进行代谢，有可能引起蓄积。）
严重肾功能障碍的患者。
严重的感染症，手术前后，或严重创伤的患者。（有必要注射胰岛素以控制血糖，因而不适合给予本品。）
对本品成分有过敏史的患者。
孕妇或有可能妊娠的妇女。
注意事项
对下述患者或情况慎用 ：
心脏疾病患者，如心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。
肝或肾功能障碍。
脑垂体机能不全或肾上腺机能不全（有可能引起低血糖）。
营养不良状态，饥饿状态，不规律的饮食摄取，饮食摄取量不足或衰弱状态（有可能引起低血糖） 。
激烈的肌肉运动（有可能引起低血糖）。
过度的饮酒（有可能引起低血糖）。
老年患者。
正在使用其它抗糖尿病药物的患者。
因为循环血浆容量的增加短时期内有可能出现浮肿、诱发心力衰竭或加重，对下列情况应注意观察。
如出现浮肿、体重突然增加、心力衰竭症状等，应采取停药等适当措施，给予袢利尿剂（呋塞米等）。
应指导患者在服用本品期间注意有无浮肿、体重突然增加或改变等症状出现。如出现以上异常症状，请立即停药并咨询医生。
可能引起心电图异常和心胸比增大，充分留意观察 ；定期检查心电图，发现异常时，采取暂时停药或减少剂量等慎重处理。
本品与其他降糖药合用时，有时会引起低血糖症状。与这些药合并使用时，对患者要充分说明低血糖症状及处理方法，提醒患者注意低血糖症状。
本品只适用于经饮食疗法和/或运动疗法等糖尿病基本疗法而达不到充分效果的患者。
本品只限用于推断有胰岛素抵抗性的患者。胰岛素抵抗性的粗略判断标准为体重指数（BMI kg/m2）大于或等于24 ；或空腹全血胰岛素分泌水平大于或等于5微单位/mL。
服用本品期间应定期检查血糖、尿糖，确认其药效。如果服用3个月还未达到满意效果时，应及时改用其他药物。
在用药期间可出现下列情况 ：不再需要继续用药 ；需要减少剂量 ；或由于患者不节制或合并感染等情况下导致治疗效果减弱或没有治疗效果。因此，应注意饮食摄取量、体重变化、血糖、有无感染存在的情况。 应注意做出经常性的判断是否需要继续用药，服用剂量及药物的选择等。
已知由于血糖迅速下降可使糖尿病视网膜病变加重。在使用本品的病例中已报道，故应留意这一症状。
几乎没有与双胍类药物合并用药的经验。
本品每日剂量45 mg与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药的安全性尚未确立（临床用药经验很少）。
本品与α-葡萄糖苷酶抑制剂和磺酰脲类药物合并用药的安全性尚未确立（临床试验中观察到不良反应的发生率有增加趋势）。
孕妇及哺乳期妇女用药
不用于孕妇或有可能妊娠的妇女。有关妊娠期用药的安全性尚未确立。在大鼠的器官形成期进行给药试验，≥ (greater than or equal to) 40 mg/kg组观察到胚/胎仔死亡率出现高值，新生鼠生存率出现低值 ；在家兔的器官形成期进行给药试验，160 mg/kg组观察到有母体兔的死亡或流产各1例，胚/胎仔死亡率出现高值。
哺乳期妇女避免用药，不得不用药时，应停止哺乳。(有报道，在大鼠的乳汁中有药物出现。)
儿童用药
对儿童用药的安全性尚未确立（没有临床经验）。
老年患者用药
老年人通常生理机能减退，应小心给药，例如从1日1次15 mg开始用药，严密观察病程中是否发生不良反应。
药物相互作用
慎与其他降糖药物合用 ：磺酰脲类药（格列苯脲、格列齐特、甲苯磺丁脲等） ；磺酰胺类药（格列丁唑） ；双胍类药（盐酸二甲双胍、盐酸丁福明） ；那格列奈（Nateglinide） ；α-葡萄糖苷酶抑制剂（伏格列波糖、阿卡波糖） ；胰岛素制剂。
有报道本品与磺酰脲类药及双胍类药并用时，出现低血糖症状。既然存在与其他降糖药物合用的可能性，在与上述药物合并用时，应小心慎重给药，例如起始剂量要低，应考虑出现低血糖症状的可能性。
与α-葡萄糖苷酶抑制剂合用而出现低血糖症状时，不应给蔗糖而应给予葡萄糖。
慎与下列可增强或降低降糖药的降血糖作用的药物合用，同时应充分注意到对本品改善胰岛素抵抗性的影响 ：增强降糖药物的降血糖作用的药物（β受体阻滞剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂、氯贝特类衍生物的低脂血症治疗药、华法林等） ；降低降糖药物的降血糖作用的药物（肾上腺素、肾上腺素皮质激素、甲状腺激素等）。
药物过量
目前尚缺乏人体药物过量的资料。一旦发生药物过量，应根据患者的临床表现给予相应的支持治疗。
用药须知
药物交付患者时：铝塑泡罩包装(PTP)的药物，应指导其从铝塑泡罩(PTP)包装中取出后再服用。有报道，因误服铝塑泡罩(PTP)包装坚硬的锐角部刺入食道粘膜而发生穿孔，并发诸如纵隔炎等严重的合并症。
贮藏/有效期
室温保存。有效期3年。