美国科学家们将要进行一项新的研究项目，希望找到患者对治癌药物潜在反应相关的——或者承受毒副作用相关的更准确更早期的标志物。
三家联邦机构将要合作共同分离这种能够在血液、组织或其它样品中，或者通过图像扫描就可以进行分析的生物指示剂或生物标志物。美国食品及药物管制局的副执行总监Janet Woodcock博士说：“对于我们大多数人而言，极其多的机会似乎都正在被浪费掉，因为很多正在进行的试验，本来都是可以用于研究和鉴定生物标志物的。他还说道，FDA正在和美国国家癌症研究所机构以及联邦医疗保险及州政府医疗补助中心共同合作。而制药公司和私人基金会之间很快也将会签定协议，共享数据和资金。
药物公司也可以利用新发现的生物标志物来开发实验性癌症药物，更加快速地将其投放市场，而不必等待观察病人是否真的活得更久。而当某种治疗确实能延长生命并得到认可，预计生产商就会跟进，不过目前大多数此类实验尚未结束。
癌症临床研究期待生物标志物的到来
临床研究中 ,生物标志物 (ｂｉｏｍａｒｋｅｒ)是指可以定量测定的 ,与疾病发生、发展密切相关的各种细胞学、生物学、生物化学或分子指标。生物标志物可以用作疾病诊断或预后评价的参数 ,也可以用作评价药物干预效果的中间终点。
生物标志物备受推崇
在传统药物临床试验中 ,研究者们通常是选择各种临床指标来作为试验终点 ,不过 ,美国食品药品管理局 (ＦＤＡ)现在也开始意识到 ,生物标志物在临床试验中的应用已经慢慢成为一种趋势。现在的主要问题是 ,要想在新药审批过程中应用某种生物标志物 ,首先得建立起一套能够评价生物标志物有效性的标准 ,简单地说 ,就是应该在何时以及由谁来验证生物标志物的有效性。
目前备受人们推崇的个体化给药 ,或者药物基因组学 ,都要求根据患者特定的生物学特征来处方药物 ,而它们所依赖的正是那些能够明确指出患者应该服用何种药物的生物标志物。在现阶段 ,研究者们所选用的生物标志物都是一些与特定疾病有关的基因、蛋白质或者代谢产物。例如 , 19 9 8年罗氏公司在上市其单克隆抗体药物曲妥珠单抗 (赫塞汀 )的同时 ,也顺带推出了一种分子诊断技术。通过这一技术 ,临床医生可以找出那些过度表达ＨＥＲ - 2蛋白受体的乳腺癌患者。这类患者大约占全部乳腺癌患者的 30%,而且 ,他们用赫塞汀治疗的临床效果比其他患者要更好。
不过 ,现在仍然有许多人对生物标志物是否确实有效持怀疑态度。他们担心 ,如果采用生物标志物来作为评价药物的指标 ,有可能会出现一些意想不到的情况。比如 ,某种抗癌药可能会因其在Ⅱ期临床试验中被发现可以降低受试者体内某种蛋白质 (生物标志物 )的水平 ,而获准通过快速审批方式上市 ,然而 ,实际上 ,这种药物可能根本无法延长患者的生存时间(癌症临床试验中主要终点的金标准 );相反 ,另一种药物尽管在Ⅲ期临床试验中确实有效 ,但由于它不能改变体内某种蛋白质或代谢物的水平 ,最终却可能被药审机关否决。
去年底 ,ＦＤＡ在其公布的“药物基因组学数据呈报指南”草案中推出了一个生物标志物分类方法。它指出 ,“有效的生物标志物”是一种得到人们广泛认可的 ,具有生理学、毒理学、药理学或者临床意义的指标。如果某种生物标志物只有某一家公司在采用 ,或者其临床意义尚未得到其他研究的重复和验证 ,那么 ,这种生物标志物还不能被看作是一种有效的生物标志物 ,而只能定义为“可能的生物标志物”。
ＦＤＡ生物标志物分类方法的提出 ,为今后制药公司根据不同的生物标志物来设计临床试验打开了方便之门。假如试验设计者真的能够根据患者体内生物标志物的水平来选择可能对治疗药物产生最佳反应的患者 ,那么 ,今后临床试验的成本以及新药审批时间都会大幅减少。
到目前为止 ,大型制药企业收集药物基因组学数据的主要目的还是为了调整药物剂量方案 ,而并非为特定遗传组成人群开发新药 (Ｎａｔ.Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. 2003, 21:59 0)。安万特公司的肿瘤药物开发部总监ＳｕｓａｎＡｒｂｕｃｋ指出 ,如果为特定遗传组成人群开发新药 ,就必然要在给药前对患者进行遗传学检查 ,而这种做法可能会使药物市场出现进一步的分化。但是 ,这种做法同样也会带来一些好处 ,例如 ,它会比较容易地在那些正在服用其他药物治疗的患者人群中找到一些更适合用新药治疗的患者 ,这样 ,新药市场的规模可能会因此而有所扩大。
另外 ,Ａｒｂｕｃｋ在去年底召开的“分子靶位与抗癌药物”会议上指出 ,有效的生物标志物可以使制药企业在开发类似易瑞沙 (吉非替尼 ,阿斯利康公司生产的表皮生长因子抑制剂 ,主要用于治疗非小细胞肺癌 )这样的新药时 ,只需组织受试者人数较少、规模较小的临床试验。而普通Ⅲ期临床试验常常需要纳入 2000名受试者 ,花费数亿美元。Ａｒｂｕｃｋ说 :“我们知道 ,易瑞沙在某些患者 ,特别是女性和不吸烟的患者中疗效要更好 ,不过我们还需进一步研究其中的道理。”
生物标志物有效性如何验证
尽管如此 ,科学家现在仍需找到一种能够验证生物标志物有效性的简单方法。目前最常用的确定生物标志物的方法是“既成事实 (Ａｆ-ｔｅｒ-ｔｈｅ -ｆａｃｔ)”人口统计学分析法。不过 ,这种方法比较粗糙 ,效率低下 ,而且 ,在某些时候 ,即使生物标志物与疾病之间肯定存在相互关系 ,但利用这种方法也未必能找到支持依据。最理想的状况是在临床前研究阶段对生物标志物的有效性进行验证 ,但考虑到药物基因组学目前尚处于初级发展阶段 ,所以这种想法并不现实。虽然学术界已经提出了几种不同的确定生物标志物的方案 ,而且也得到了美国ＦＤＡ和美国癌症研究所的支持 (Ｎａｔ .Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. 21, 718, 2003),不过 ,有人还是认为只有大型临床试验才是验证生物标志物有效性的唯一方法。例如 ,在以生物标志物为临床终点的Ⅱ期临床试验中 ,基因泰克公司开发的新型肿瘤血管生成抑制剂Ａｖａｓｔｉｎ(ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ)对至少四种癌症都有效 ,但在随后进行的乳腺癌Ⅲ期临床试验中 ,Ａｖａｓｔｉｎ却没有取得预期的临床效果。
假如只有通过Ⅲ期临床试验才能明确
Ａｖａｓｔｉｎ真正的适应症 ,那么 ,其他那些有关癌症的生物标志物的可靠性又如何呢 ?英国Ｃｙｃｌａｃｅｌ公司的首席执行官ＳｐｉｒｏｓＲｏｍｂｏｔｉｓ相信 ,判断这些生物标志物可靠性的关键是能够验证肿瘤细胞死亡是否与治疗药物作用机制和分子效应相关的匹配技术 (ｔａｉｌｏｒｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ)。例如 ,通过放射治疗或者血管生成抑制剂两种不同治疗手段所诱导的肿瘤细胞凋亡的形式是不同的。Ｃｙｃｌａｃｅｌ公司在酶联免疫吸附测定 (ＥＬＩＳＡ)技术基础上开发的一种匹配技术 ,能够发现实体瘤中所发生的ｃａｓｐａｓｅ - 3依赖性凋亡。通过这种技术 ,制药公司就可以轻易获得他们所开发的新药能够诱导肿瘤细胞凋亡的证据了。
Ｒｏｍｂｏｔｉｓ认为 ,在Ⅰ期临床试验中验证生物标志物的有效性 ,将有助于临床研究者在设计Ⅱ期临床试验时制订适当的给药剂量 ,这样 ,剂量合适的药物既能够杀死肿瘤细胞 ,又不会引起太大的毒性反应。在新药研究过程中 ,有许多具有全新作用机制的抗癌药物就是因为在大剂量时会引起严重毒性作用 ,而最终导致上市失败的。“如果适当减少给药剂量 ,那么这些药物完全有可能在某些患者人群中发挥作用。”Ｒｏｍｂｏｔｉｓ解释说。
据悉 ,ＦＤＡ已经准备 ,同时也愿意 ,根据最近制定的药物基因组学指导原则以及有关分子诊断的规定 ,与越来越多的制药公司一起开展药物基因组学研究工作。正如ＦＤＡ肿瘤药物部主任ＲｉｃｈａｒｄＰａｚｄｕｒ所说 :“这些规定并非只是针对新药审批 ,它们对整个新药开发都有重要的意义。”