新型中枢兴奋药莫达非尼 由于种种原因，处于睡眠剥夺状态下工作的人群不断扩大，不但影响健康，而且也使工作效率和能力降低，因疲倦引发的事故也屡见不鲜。莫达非尼(modaf-inil)是一种新型中枢兴奋剂，它以良好的中枢兴奋作用和较少的毒副作用而受世人瞩目。 ■药理作用机制 莫达非尼能提高正常人群的中枢兴奋性，口服莫达非尼后第1小时到第22小时的脑电图监测表明，反映警觉能力高低的α/θ值升高，偶发的微眠波几乎被完全抑制。对睡眠剥夺人群，睡眠剥夺会造成人的警觉能力和作业能力的下降，服用莫达非尼能有效改善这种状况。研究表明，经过一整夜的睡眠剥夺后，服用200毫克莫达非尼，志愿者的心理运动能力明显高于服用安慰剂组；在长达60小时的睡眠剥夺期间，每隔8小时服用莫达非尼200毫克，仍能较好地维持睡眠剥夺者的中枢处于一定的兴奋状态，使他们保持相当的警觉能力和作业能力。莫达非尼还具有一定的神经保护作用，用脑损伤动物模型研究发现，莫达非尼能有效地拮抗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶产生的神经毒作用，使症状得到明显 缓解。莫达非尼的神经保护作用还分别在纹状体机械损伤模型和缺血损伤模型中得到证实。莫达非尼中枢兴奋作用与脑中抑制性递质酌-氨基丁酸(GA鄄BA)的减少有关，并受5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素的调控。研究中发现，莫达非尼的中枢兴奋作用可能是通过增加谷氨酰胺合成酶，从而减少GABA的生成，并促进神经细胞的解毒功能和能量代谢活动而起作用的。 ■药代动力学 莫达非尼口服后迅速完全吸收，大约两小时血浆浓度达到峰值，食物可延缓药物的吸收。莫达非尼在肝脏由细胞色素P450系统的CYP3A4代谢，因此联合应用CYP3A4的诱导剂或抑制剂，会影响莫达非尼的血药浓度及作用周期。莫达非尼经肝脏代谢，生成无治疗作用的两个主要代谢产物莫达非尼酸和莫达非尼砜。药物的清除半衰期为10~15个小时，年轻女性的药物清除率高于年轻男性，老年人的清除率明显低于年轻人。 ■临床应用 发作性睡病是一种原因未明的中枢神经系统疾病，其主要症状是白天不能保持清醒或警醒状态，出现无法遏制的睡眠发作和猝倒，患者常因不能自制的睡眠而无法正常生活。莫达非尼作为一种新型催醒药物，能使患者日间摆脱睡意的纠缠，维持正常工作，却不会出现异常兴奋等不良反应，故有“不夜神”之称，是迄今治疗这种睡眠障碍最为理想的药物。研究表明，莫达非尼能有效改善症状，明显减少白天的睡眠时间和次数，而不影响对夜间睡眠的时间和质量。对18名自发性嗜睡症病人和24名发作性嗜睡症病人口服莫达非尼，每日剂量200～500毫克/天，结果显示，自发性嗜睡症和发作性嗜睡症病人的睡眠发作和倦睡明显减少，总有效率分别为83%和71%。莫达非尼还能对抗睡眠剥夺所致的精神运动障碍，改善认知功能，而对夜间睡眠的开始、维持、觉醒及睡眠构成等均无影响，也不影响凌晨的行为和白天的小憩。 莫达非尼还可用于治疗酒精性器质性脑病综合征。有人用莫达非尼治疗酒精性器质性脑病综合征，进行临床心理测验及神经生理学研究，结果表明莫达非尼每日服药后兴奋性增加，临床治疗有效率为85%。 本品的有效剂量为每日200～400毫克，于早、中分两次服用。 ■药物相互作用 卡马西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制剂或苯巴比妥、利福平等CYP3A4的诱导剂与莫达非尼同时应用，可能改变莫达非尼的血药浓度。莫达非尼是CYP3A4的诱导剂，它使环孢素的血药浓度降低50%，也可以降低茶碱的血药浓度，并可能降低口服避孕药的疗效。莫达非尼也可增加三环类抗抑郁药、氯丙嗪、地西泮、奥美拉唑、兰索拉唑、苯妥英、普萘洛尔和华法林等药物的血药浓度。因此，在与上述药物同时应用时，需相应调整剂量，并监测血药浓度。但莫达非尼不会干扰5-HT再摄取抑制剂(SSRl)的代谢。 ■不良反应及用药注意事项 本品具有较大的安全性，对血压和心率无影响，无活动增多、耐受性或反弹性思睡等不良反应，也无潜在的成瘾性。主要不良反应有恶心、神经过敏和焦虑，加量过快服药可出现轻至中度头痛。因而，用药宜从小剂量(每日50～100毫克)开始，每4～5天增加50毫克，直至最适剂量(每日200~400毫克)。严重肝损害的患者剂量减半，肾功能不全和老年患者服用剂量要酌减，左室肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者及近期发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者禁用或慎用。 精神振奋药莫达非尼的神经保护作用 莫达非尼（modafinil）是一种新型精神振奋药物，80年代由法国Lafon实验室作为adrafinil的一种副产物而被首先合成。动物实验和临床试验均证实莫达非尼有良好的精神振奋和警觉促进作用，现已成功用于临床治疗嗜眠症和发作性睡病，被公认是目前治疗这两种与睡眠有关疾病的最好药物。 近年来的研究发现，莫达非尼在多种动物模型中均表现明显的神经保护作用。本文就莫达非尼的神经保护作用及其可能的作用机制作一扼要综述。 1　理化性质与药代动力学特征 莫达非尼属酰胺类衍生物，化学名称为2_二苯甲基_亚磺酰基乙酰胺。分子式C15H15NO2S,化学结构式如下:莫达非尼为白色结晶性粉末，熔点164.6℃,不溶于水，溶于甲醇、丙酮。莫达非尼为手性分子，硫原子为其手性中心，左旋（L型）和右旋（D型）莫达非尼口服吸收良好。其表观分布容积（Vd/F）为50～60L，大于总体水，表明组织分布浓度较高。血浆蛋白结合率为60％。莫达非尼在肝脏代谢为两种无兴奋活性的代谢产物：莫达非尼酸（modafinilacid）和莫达非尼砜（modafinilsulfone）。莫达非尼从体内消除较慢，其消除速率受年龄性别影响[1]。老年慢于青年，女性慢于男性，平均消除半衰期t1/2为9～14h。血浆消除率为50L·min－1，而肾脏消除率只占血浆清除率的5％。其两种代谢产物均经肾脏分泌排泄，莫达非尼酸是尿中排泄的主要代谢产物。约占莫达非尼口服剂量的40％～60％，而体从体内的排泄也有差异，其右旋体比左旋体快3倍左右[2]。 2　神经保护作用 临床治疗中发现，中枢兴奋性药物如苯丙胺、氯酯醒等，都具有神经保护作用，它们合并物理治疗能促进颅脑外伤者脑功能的恢复[3]。因此，莫达非尼是否具有同样的作用自然引起人们的兴趣。 1992年Fuxe等[4]首先报道了莫达非尼对1_甲基_4苯基_1、2、3、6_四氢吡啶（MPTP）诱导的黑鼠黑质纹状体多巴胺神经元变性的保护作用。此后Aguirre[5]等又运用酪氨酸免疫组化法和立体空向研究（stereologicalstudy）的方法观察一次性给予莫达非尼对MPTP诱导的黑质纹状体多巴胺系统损伤的影响，发现40mg·kg－1的MPTP可使酪氨酸羟化酶免疫反应（THIR）（＋）和（－）的黑质神经元数量分别从28、380±902和37、868±3、300降低至13、501±522和20、568±1、270，而同时给予莫达非尼可使两类神经元数量都保持在正常范围内。这进一步证明莫达非尼不但对MPTP诱导损伤的多巴胺神经元，而且对非多巴胺能神经元也具有保护作用。 Lallement等[6]将梭曼注入小鼠和大鼠体内造成其有机磷中毒，60mg·kg－1的梭曼注入小鼠体内,可使海马组织ω3外周型苯二氮结合位点（ω3peripheralbenzodiazepinebindingsites）的密度明显升高，预先给予600mg·kg－1的莫达非尼则可显著减小此结合位点密度的升高。梭曼中毒的大鼠海马CA1和CA3区神经元光镜下呈连续性损伤改变，锥体细胞层完整性破坏，而提前给予600mg·kg－1莫达非尼时，CA1和CA3区均没有明显的神经病变，锥体细胞层保持完整。 内皮素_1（ET_1）最初为从培养内皮细胞上清液中分离的一种21肽物质，具有强烈缩血管作用。ET_1可通过收缩局部血管而引起纹状体和海马组织的局灶性缺血[7]。Ueki等[8]研究莫达非尼对ET_1诱导的大鼠新纹状体缺血损伤的影响，莫达非尼10、30和100mg·kg－1连续7d每天腹腔注射1次，可呈剂量相关性对抗阿朴吗啡（apomor_phine）诱导的ET_1损伤大鼠的同侧旋转行为。用尼氏染色和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫组化法评价新纹状体的损伤程度，莫达非尼也呈剂量相关性减小ET_1诱导的新纹状体的缺血损伤体积，但对ET_1降低纹状体血流量的作用并无影响。 此外，莫达非尼可对抗小鼠缺氧性惊厥发作，并明显改善缺氧所致恒河猴的行为紊乱[9]，提示莫达非尼对缺氧神经元也具有保护作用。 3　神经保护作用的可能机制 莫达非尼的神经保护作用机制未完全阐明，可能与其改善脑代谢和抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性有关。 3.1与脑能量代谢的关系脑是代谢最活跃的器官，消耗身体总氧耗的20％。有氧情况下葡萄糖燃烧生成CO2和H2O，释放出能量供脑代谢利用，多余能量则以ATP和磷酸肌酸（PCr）的形式贮存于脑内。当由于缺血/缺氧等致脑组织能量缺乏时，ATP即可被动员出来供脑利用，从而使脑内ATP含量迅速降低。 同时，机体通过以下三种应急反应以延缓ATP的耗竭： （1）PCr＋ADP＋H＋Cr＋ATP；（2）ADP＋ADPATP＋AMP；（3）Glusose2Lactate＋2H＋＋2ATP。 研究发现莫达非尼可使脑内Cr_PCr池含量显著增加[10]。PCr通过上述第一条途径使ADP磷酸化形成ATP，脑细胞的能量代谢状态因此得以改善，从而有利脑细胞功能的维持。另一方面，缺血/缺氧情况下，细胞内乳酸的大量堆积也是造成细胞功能丧失和细胞死亡的原因之一[11]。乳酸的过度生成使胞内pH降低，可直接损伤神经细胞膜结构，并促使自由基生成和脂质过氧化，造成神经元的不可逆损伤。Ueki等[8]报道，莫达非尼可减小ET_1诱导的纹状体灌流液中乳酸含量的增加，这可能是因为莫达非尼改善脑细胞能量代谢状态，间接使葡萄糖无氧酵解减少，或通过直接抑制与细胞的厌氧代谢有关的酶活性，使乳酸生成减少，从而使载体转运至细胞外液的乳酸减少[12]。莫达非尼这种阻止胞内乳酸过度生成的作用可能也是其保护脑细胞的机制之一。 3．2与兴奋性氨基酸的关系缺血、缺氧、梭曼中毒等致神经元变性损伤时，兴奋性氨基酸(EAA)的兴奋毒性起了重要的促进作用[13,14]。莫达非尼对上述动物模型的神经元均有保护作用，这种作用是否与抑制EAA的作用有关显然值得研究。 电刺激[3H]GABA从谷氨酸损伤的皮质神经元释放和重摄取，是评价谷氨酸的神经毒性和神经保护剂的一种有用的方法。Antonelli等[15]用此方法研究莫达非尼的神经保护效应，结果发现莫达非尼可使电刺激谷氨酸损伤的皮质神经元释放和重摄取的[3H]GABA量较之对照组明显减少（P＜0.01），证明莫达非尼确实具有减轻谷氨酸兴奋性细胞毒作用。 莫达非尼减轻EAA细胞毒性作用究竟通过作用于何种环节而发挥，目前仍然不很清楚。Pierard等[16]用微透析方法研究莫达非尼对大鼠脑皮质氨基酸含量的影响，发现莫达非尼对细胞外谷氨酸影响呈双向性改变，即给药后的短期内（1h）谷氨酸含量有所升高（可能与莫达非尼促进谷氨酸短期内释放增加有关），而后呈持续性降低。天冬氨酸在初期无明显变化，2h后也呈持续性下降。由于莫达非尼可改善脑的能量代谢，因而认为其持续降低细胞外EAA含量可能与其促进EAA的重摄取和转化有关[17]。研究还发现，NMDA受体拮抗剂MK－801可加强莫达非尼的兴奋效应[18]，提示莫达非尼可能部分通过阻断EAA受体而发挥其抗兴奋性氨基酸细胞毒性作用，确切机制尚需进一步研究。 4　副作用 大量动物实验和临床试验研究以及长期对嗜眠症患者的随访观察，未发现莫达非尼有明显的副作用。也未发现莫达非尼有其它中枢兴奋剂（如苯丙胺）的焦虑，成瘾性或药物依赖性的副作用[19]，而且，莫达非尼连续应用40wk仍能保持良好疗效而不出现耐药性。另有少数文献报道[20]，莫达非尼可引起试验者轻微的血压升高和心率加快，轻微的乏力，头痛和咽炎等，但均随着药物的减量而逐渐消失。 综上所述，莫达非尼作为一种新型精神振奋药物，在多种动物模型研究中均表现出显著的神经保护作用。莫达非尼的神经保护作用可能与其改善脑细胞能量代谢，减轻EAA的细胞毒性有关。缺血性脑血管病，颅脑外伤，帕金森氏病等引起神经元变性损伤的致病机制中，都涉及脑细胞的能量代谢障碍和EAA的过度兴奋毒性，加上莫达非尼的副作用极其轻微，因此可以预言，这类中枢疾病将可能是莫达非尼又一重要的临床应用适应证。 参 考 文 献 1 Wang YN,King SP,Donna S,et al. 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