一、药物不良反应的定义
　　药物不良反应一般是指在常用量情况下，由于药物和药物相互作用而发生意外的、与防治目的无关的不利或有害反应，包括副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。根据Davies分类法，药物不良反应可分为A型和B型两大类，A型不良反应主要由于药物的药理作用过强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，在人群的发病率虽高，但死亡率低。B型不良反应是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现，其发病率虽低，但死亡率高。B型不良反应又可分为药物异常型和病人异常型两种，前者包括药物的有效成分分解、药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂和化学合成中产生的杂质所引起的异常作用；后者主要是由患者的特异性遗传素质引起的异常作用。此外，药物过敏反应、致癌和致畸作用也归于B型不良反应[1]。

　　二、干扰素的不良反应
　　1、干扰素常见不良反应
　　干扰素的最常见的不良反应为发热、寒战、头痛、肌肉痛、关节痛、全身不适、乏力等流感样反应，亦可见到有：注射部位疼痛、硬结、恶心、呕吐、手足麻木、毛发脱落、白细胞减少、血小板减少等,少数病人可引起出血、继发感染以及自身免疫性疾病，偶尔还可使原有肝病突然加重。据报道，干扰素治疗时还可诱发甲状腺功能失调和药物性致死间质性肺炎，值得警惕[2]。张玉凤[3]等应用大剂量精制人白细胞干扰素(IFN-α)治疗慢性乙型肝炎,剂量成人为每日3MU,儿童每日1MU，疗程4-12周，结果用药全过程中出现发热、头痛、疲乏无力、食欲不振等全身症状者21例，占51.2%；失眠者18例，占44%；不安烦躁者12例，占29.3%，女性患者尤多，发生率高达67%。姚光弼等[4]应用重组复合干扰素（CIFN）和rIFN-α2a治疗慢性丙型肝炎，187例患者随机分成三组：CIFN 15μg 61例(A组)、9μg 65例(B组)、IFN-α2a 3MU 61例(C组)，肌肉注射每周3次，共24周。治疗期间各组的不良反应发生率见表1，结果表明三组之间没有明显差异。

表1.不良反应发生率（%）

不良反应	重组复合干扰素 （CIFN15μg）n=61	重组复合干扰素 （CIFN 9μg）n=65	IFN-α2a  （3MU） n=61
发热	76.3(45)	80.0(52)	70.5(43)
乏力	23.7(14)	26.2(17)	23.0(14)
头晕	0	4.6(3)	0
头痛	15.3(9)	10.8(7)	11.5(7)
恶心	3.4(2)	4.6(3)	6.6(4)
呕吐	0	1.5(1)	0
腹泻	0	1.5(1)	0
食欲减退	1.7(1)	6.2(4)	3.3(2)
体重减轻	6.8(4)	3.1(2)	1.6(1)
胸痛	1.7(1)	1.5(1)	1.6(1)
肌肉关节痛	23.7(14)	21.5(14)	13.1(8)
肝脾区痛	0	6.2(4)	3.3(2)
皮疹	3.4(2)	0	0
舌下疱疹	1.7(1)	0	0
脱发	3.4(2)	4.6(3)	3.3(2)
血糖增高	1.7(1)	0	0
单纯疱疹	0	1.5(1)	0
血小板减少	23.7(14)	27.7(18)	23.0(14)
粒细胞减少	27.1(16)	26.2(17)	31.1(19)

流感样症状一般出现在治疗初期，但中期以后发生率也有20%-50%。反应在治疗初期较明显，随着疗程的进行会减轻，大多数患者都能耐受，反应明显者可减少剂量，一般减为一半，如减量后仍不能耐受者应停药。吴静黎等[5]观察了α-干扰素治疗226例病毒性肝炎的毒副作用，各种毒副作用发生例数及发生率见表2。结果表明，α-干扰素的毒副作用与其疗效和抗-干扰素无明显关系。白细胞减少多发生于用药2周-2月内，若白细胞<3.0×109/L应辅以升白细胞的药物并缩短检查血象间隔时间，在此处理下如白细胞仍继续下降低于2.0×109/L则应停药。

表2.226例干扰素各种毒副作用发生例数及发生率

一般毒副作用	例数（%）	特殊毒副作用	例数（%）
流感样症状	196（86.7%）	甲状腺机能亢进	3(1.3%)
白细胞减少	91(40.3%)	自杀倾向	2(0.9%)
脱发	48(21.2%)	糖尿病	1(0.4%)
消瘦（体重减少 8%）	19(8.4%)	肝功能衰竭	1(0.4%)
焦虑、睡眠障碍	14(6.2%)	右下肢肌无力	1(0.4%)
皮疹	6(2.7%)

　　2、干扰素少见不良反应
　　国外报道干扰素少见且严重的不良反应有：
　　(1).心血管系统[5]：干扰素可增加心血管疾病的风险，发病率为3.2%，包括心律不齐、心肌缺血、心肌病变、低血压及心包炎；室上性心动过速或房颤以及严重的心脏表现如室性心动过速或室颤均有报道，但后者比较少见。
　　(2).消化系统[6]：可致肝损害加重及诱发潜在性自身免疫性肝炎，儿童急性胰腺炎及缺血性结肠炎。
　　(3).泌尿系统[7]：肿瘤及肝炎均可发生急性肾功能衰竭及肾病综合征。
　　(4).血液系统[8,9]：应用干扰素治疗恶性肿瘤或丙型肝炎可引起溶血性贫血，表现为发热、黄疸、血尿及肾损害，少数还可发生严重血小板缺乏症、严重白细胞减少（女性好发）。 
　　(5).内分泌系统[10]：肾癌及丙型肝炎患者可发生糖尿病，干扰素-α剂量3-5MU/d，3次/周，一般多在3-9个月内发生，积累剂量达180-672 MU或大剂量时可在10天-2周内发生糖尿病，或诱发隐匿糖耐量异常者发病。可使原有血糖控制良好的糖尿病患者病情加重，胰岛素用量增加，严重者可出现酮症酸中毒。
　　(6).免疫系统[11]：可出现干燥综合征，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，皮肌炎和自身免疫性肝炎，原发性胆汁性硬化。
　　(7).神经、精神系统： 
　　①报道[12]有6例患者出现重症肌无力，其中5例为恶性肿瘤，1例为丙型肝炎，多为应用干扰素α-2a及干扰素α-2b引起，剂量3-6MU/次，3次/周。年龄大者出现较早，表现为复视，四肢无力，吞咽困难等症状；
　　②周围神经病变[13]：丙肝多见，乙肝也可见到，干扰素疗程3周-6年，累积剂量36-1890 MU，表现为四肢无力，麻木，感觉异常对称加重，烧灼感，皮肤痛温觉受损，严重时行走困难，光镜示急性轴突变性；
　　③精神症状[14]：表现以忧郁状态为中心，呈极其多样的精神症状。失眠者占76.4%,烦躁不安为33%，谵妄、幻觉、妄想、错乱状态等共为15%。抑郁表现严重者可有自杀企图和自杀行为,意识障碍、痴呆、儿童惊厥、癫痫均有报道。
　　④视觉症状[15]：干扰素对视觉的影响有一过性失明，视觉模糊伴头痛及视神经炎，视网膜出血或视网膜棉絮样渗出。
　　⑤听力损害[16]：49例患者接受干扰素-α肌注或干扰素-β静点治疗的慢性肝炎患者中，45%表现为耳部疾患，29%表现为耳鸣，35%为感音性听力下降，这些都与干扰素的积累剂量有关。少见且致命的不良反应有:脑卒中、过敏性休克[17]、横纹肌溶解症[18]、溶血性尿毒症综合征[19]等。
　　干扰素不良反应报道国外多于国内，原因可能是：①国外多用于晚期恶性肿瘤患者，我国多用于病毒性肝炎，原发病基础不同。②国外使用干扰素剂量大，疗程长。③种族不同可能对干扰素的免疫反应不同。④国内医生对干扰素不良反应因认识及观察不足而漏报。
　　3、干扰素不良反应发生机理
　　干扰素不良反应发生的机理，尚不完全清楚，目前认为与如下因素有关：
　　① 自身免疫功能紊乱，免疫失衡导致自身抗体产生。
　　② 微血管病变，血管炎、血管痉挛导致缺血损害，如视网膜缺血导致的一过性失明，持续雷诺病导致手指、脚趾端坏死，在慢性丙型肝炎患者好发，慢性髓性白血病患者也有报道，但也可能与原发病有关。
　　③ 干扰素的直接毒性：一次超大剂量（>100MU/d）使用干扰素引起神经毒性反应，可出现脑电慢波化、嗜睡、意识障碍、精神错乱等，长疗程使用可引起脑出血、卒中。
　　④ 内分泌失调：有报道应用干扰素时ACTH分泌增加，肾上腺皮质激素分泌亢进，胰岛素下降。但确切的机制还有待于进一步深入研究。
　　4、干扰素不良反应的处理
　　对于发生率最高的发热等流感样症状（发生率约占80%），应给予非类固醇类解热镇痛药或其他对症处理措施。多数不良反应是可逆的，大部分患者停药后症状可缓解，但对于干扰素所致的严重精神症状、干燥综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化等常需专门治疗。