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TS-1 capsule(替吉奥）胃癌化学治疗进展

2008-05-03 14:03:54 作者：来源：互联网浏览次数：1188 文字大小：【大】【中】【小】

简介：Anticancer(Antimetabolite): "UFT" and "TS-1 capsule" are core anticancer products. The reduced folic acid formulation "UZEL tablet" was introduced in 2003. 2006～2007年间ASCO报告的AGC全 ...

关键字：TS-1 Anticancer(Antimetabolite)

Anticancer(Antimetabolite):

"UFT" and "TS-1 capsule" are core anticancer products. The reduced folic acid formulation "UZEL tablet" was introduced in 2003.

2006～2007年间ASCO报告的AGC全身化疗方案中，含CAPE及S-1者占49%，含紫杉类占45%，含OXA占27%，含IRI占13%。

    胃癌的化学治疗占有重要地位与作用，局部进展转移期（晚期）胃癌及围手术期胃癌需全身化疗。化学药物还可局部应用，如腹腔化疗、介入化疗及局部注射。近年胃癌全身化学治疗有了显著进展，体现在以下三方面：高效低毒的一组新药取代了老药，由含新药的化疗方案代替旧方案治疗，使胃癌患者获得更大利益，循证医学规范化治疗、个体化治疗及综合治疗原则得到重视与认同。本文综述并点评全身化学治疗在晚期胃癌及围手术期胃癌中的最新进展，期望对临床医生有所帮助。

进展转移期（晚期）胃癌全身化学治疗

    进展转移期胃癌（Advanced gastric cancer,AGC）又称晚期胃癌，包括确诊时IV期及手术根治切除后复发转移者，全身化疗是主要治疗方法。20世纪90年代进行了4项晚期胃癌全身化疗与最佳支持治疗（best supportive care，BSC）的随机对照试验，入组的受试患者体力状况0～2级，均无化疗禁忌，4项研究结果均显示接受化疗组患者受益，生存期明显延长（Wils J.1996）。2006年以来国内外文献报告AGC全身化疗含新药方案占到95%以上，这些新化疗药主要有四大类6种药：5-FU前药口服剂：卡培他宾（capecitabine，CAPE，Xeloda），替吉奥（S-1，TS-1）；紫杉类（taxanes）：紫杉醇（paclitaxel，Taxol，TAX，PCT）、多西紫杉醇（docetaxel，Taxotere，TXT，DOC）；第三代铂类（Pts）：奥沙利铂（oxaliplatin，OXA，LOHP，Eloxatin）；拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（irinotecan，IRI，CPT-11）。2006～2007年间ASCO报告的AGC全身化疗方案中，含CAPE及S-1者占49%，含紫杉类占45%，含OXA占27%，含IRI占13%。有6项含上述新药方案的随机对照Ⅲ期试验（Randomized-controlled trial,RCT phase Ⅲ trial）均为以5-FU+CDDP方案为对照组的多国多中心大样本研究，在有效性与安全性方面得出了高水平的循证医学证据，并被写入NCCN临床实践指南。

    1.CAPE与S-1

    CAPE是5-FU前药,口服后经小肠吸收,在肝脏内由CE(羧酸酯酶)作用生成5′-DFCR，再经CyD（胞苷脱氨酶）生成5′-DFUR，5′-DFUR在肿瘤内经过关键的TP（胸苷磷酸化酶）催化转变成5-FU发挥抗癌作用,TP酶在瘤内活性比正常组织中高，有高选择性杀伤癌细胞效果。一项Ⅲ期RCT多国多中心研究对比了XP与FP方案的疗效。XP方案：CAPE 1 000 mg/m2、bid、d1～14；CDDP 80 mg/m2、iv、dl、q3w；FP方案：5-FU 800 mg?m-2?d-1、civ、dl～5；CDDP 80 mg/m2、iv、dl、q3w；一线治疗AGC共316例，结果XP与FP组的缓解率（RR%）分别是41和29（P=0.03），中位缓解期（mPFS）分别为5.6和5.0月，中位生存期（mOS）为10.5和9.3月，XP组的RR%有明显优势（kang Y,Kang WK,Skin DB,et al.2006）。中国大陆多中心协作研究验证了XP方案的疗效，共治疗AGC 121例，缓解率为46%（CR为10%），mTTP（无进展期）9个月，mOS为12个月。由于CDDP采用分次给药20 mg? m-2? d-1×5、q3w,周剂量强度提高而不良反应更低（Jin M,Shen L,Hu B,et al.2006）。另一项多国多中心Ⅲ期RCT（REAL-2）比较了ECF、EOF、ECX与EOX方案的疗效：E(EPI 50 mg/m2、iv、dl),C(CDDP 80 mg/m2、iv、dl),F(5-FU 200 mg? m-2?d-1、civ、dl-21),O(OXA 130 mg/m2、iv、dl),X(CAPE 625 mg/m2、po、bid、dl-14)。均每3周重复，一线治疗共计1 002例，EOX组的缓解率最高，mOS比ECF组有显著优势，分别是11.2和9.9月（P=0.025）(Cunningham D,Sao S,Starling N,et al.2006)。CAPE+Pts(CDDP/OXA)是AGC联合化疗的优化组合。

    替吉奥（S-1，TS-1）是含5-FU前药替加氟(Tegafur.FT-207)以及吉美嘧啶(Gimeracil,CDHP)和奥替拉西(Oteracil,Oxo)的口服活性复方药。吉美嘧啶阻断二氢嘧啶脱氢酶(DPD),使FT-207生成的5-FU不被降解,使血与肿瘤内5-FU保持高浓度, 奥替拉西阻断5-FU在胃肠道中磷酸化，减少胃肠道毒性。三者按摩尔比值1∶0.4∶1组合而成。2007年有两项关于替吉奥的RCT（Ⅲ）结果。JCOG9912研究设计了三个研究组：5-FU持续静脉滴注（civ）组、IC组以及S-1组。5-FU静脉滴注组的给药方案为：800 mg?m-2 ? d-1、civ×5 d、q4w；IC组的给药方案为：IRI 70 mg/ m2、dl、15，CDDP 80 mg/m2、dl、q4w；S-1组的给药方案为：40 mg/m2、bid×4w、q6w。三组收治的AGC病例数分别为234、236以及234。5-FU civ组与S-1组的缓解率分别为9%与28%，mPFS分别为2.9个月与4.2个月(P=0.001),mOS分别为10.8个月与11.4个月(P=0.034)。结果表明，S-1比5-FU civ方案的有效性具有优势，且安全性好（Boku N,Yamamoto S,Shirao K,et al.2007）。

    另一项SPIRITS研究比较了S-1与S-1+CDDP的疗效，给药方案分别为：S-1 40～60 mg/m2、bid×4 w、q6w；S-1+CDDP组为： S-1 40～60 mg/m2、bid×3w，CDDP 60 mg/m2、iv、d8、q5w。共入组305例（152:153），S-1组与S-1+CDDP组的RR%分别为31.1和54.0(P=0.001 8)，mPFS分别为4.0和6.0个月(P<0.000 1),mOS分别为11.0和13.0个月(P=0.036 6),S- 1+CDDP组的疗效优于S-1单药治疗,而且耐受性良好,可做为一线治疗AGC方案(koizumi W,Narahara H,Hara T,et al.2008)。

    中国大陆进行的RCT（Ⅲ）SC-101研究，比较了S-1单药与S-1+P方案以及FP方案的疗效，前两组的给药方法与SPIRITS试验相同, FP组的给药方案为：5-FU 600 mg?m-2?d-1、civ×5 d,CDDP 20 mg/m2、iv×5 d、q4w。有15个中心参加共入组180例,其结果与SPIRTS试验相同，S-1+P组的疗效显著优于FP组（Jin ML,Lu HS，Li J，et al.2008）。S-1与OXA、TAX、TXT联合治疗AGC也有报告。

    2.TAX与TXT

    紫杉类药物的抗瘤谱广，在化疗敏感的肿瘤中早已发挥主要作用，但在治疗胃癌方面从21世纪以来才呈现高潮，所以应将其列为治疗胃癌的新药。ASCO年会2001年至2007年报告AGC联合化疗中含TAX或TXT的比例，从2001年的14%增加至2006～2007年的50%。当前研究的重点是紫杉类药应与哪些化疗药联合，二联与三联用药的优劣，最佳剂量强度（DI）与剂量密度（DD），药物安全性以及TAX/TXT治疗AGC孰为优等问题。

    TAX联合化疗方案的组成主要包括与5-FU类（5-FU civ、CAPE、S-1）或铂类（CDDP、OXA）二联用药，及与FP（5-FU civ、CDDP）三联组合，报告二联多于三联，二联中加5-FU类多于铂类，众多TAX联合化疗都是Ⅱ期临床试验。其中一项研究给予TAX 175 mg/m2、dl,CAPE 1 650 mg?m-2?d-1×2 w、q3w，一线治疗AGC 33例，结果RR为53%，mOS为15个月(Kang H,Kim T,Chang H,et al.2004)。还有研究给予S-1 80 mg?m-2?d-1× 2 w,TAX 50 mg/m2、dl、8、q3w,治疗AGC 29例,RR为48%,mOS为14个月(Gotoh M，Kawabe S，Takiuchi H.et al.2006)。其结果均表明疗效较好,但均是单中心小数量Ⅱ期报告,缺少RCT(Ⅲ)报告。TAX+FP的Ⅱ期试验尚未见优势。TAX用量175～135 mg/m2、dl、q3w或80～60 mg/m2、qw×3、q4w,疗效未见差别，但低剂量分次给药的安全性好。

    近年来TXT治疗AGC的报告增多,ASCO年会(2006～2007)报告中包含TXT者两倍于TAX。一项多国多中心RCT(Ⅲ)V325试验，比较了DCF与CF的疗效,两组的入组例数分别为221和224，DCF组的给药方案为：TXT 75 mg/m2、dl,CDDP 75 mg/ m2、dl，5-FU 静脉滴注750 mg?m-2? d-1、dl～5,q3w；CF组的给药方案为：CDDP 100 mg/m2、dl,5-FU 1 000 mg?m-2?d-1、civ、dl～5、q4w。结果，两组的RR% 分别为36.7和25.4(P=0.01),mTTP分别为5.6和3.7月(P<0.001),mOS分别为9.2和8.6月(P=0.02)。3/4级不良反应包括：中性粒细胞减少分别为82%和57%,粒细胞减少发热感染分别为30%和13.5%(Van Cutsem E,Moiseyenko VM,Tjulandin S,et al.2006)。由于DCF方案有效性显著优于CF，2006年3月美国FDA批准了DCF（TCF）作为AGC的一线治疗。国内研究表明，患者难以承受严重的血液学毒性,参照TXT+CDDP+CAPE/S-1以及TXT+CAPE/S-1的Ⅱ期试验报告,将TXT剂量减至60 mg/m2、dl、q3w，这样不仅保持了高有效性，并降低了血液毒性，值得扩大验证。

    关于TAX与TXT治疗AGC的疗效，有一项Ⅱ期小样本试验进行了比较。该试验分为PF方案（TAX175 mg/m2、dl、5-FU 500 mg?m-2?d-1、civ、dl～5、q3w）与DF方案(TXT75 mg/m2、dl,5-FU用法同PF,q3w)治疗组,共收治77例。PF组与DF组的RR%分别为42和33(P=0.53)，mOS分别为9.9和9.3(P=0.42),3/4级不良反应68%:85%(P=0.09),以上结果无统计学差别,因毒性用药减量者PF组为9%,DF组为19%(P<0.01)，有差别 (Park SH Lee WK，Chung M，et al.2006)。临床应用时参照患者的个体情况选择TAX或TXT。

    3.OXA（LOHP）

    第三代铂类药物OXA在治疗胃肠道癌方面的优势已被认同，在结直肠癌的治疗中，已完全取代CDDP并与5-FU联合成为标准方案。AGC联合化疗的含铂类方案中使用OXA占39%，中国大陆报告OXA占到68%，而CDDP仅占32%，也有取代CDDP趋势。近年大陆报告FOLFOX4或FOLFOX6以及XELOX（CAPE+OXA）治疗AGC最多，累计1 188例，中位缓解率为48%，mTTP为5～7月，mOS为8～11月，3/4级不良反应：中性粒细胞减少15%～20%，血小板减少10%，消化道反应10%～20%，3级周围感觉神经障碍20%。一项大样本多中心RCT（Ⅲ）临床试验比较了5-FU civ+OXA与5-FUciv+CDDP方案的疗效,共入组220例，结果两组的RR%分别为34和27,mTTP分别为5.7和3.8月(P=0.019),3/4级不良反应分别为8.9%和18.6%(P=0.046)，表明OXA+5-FU治疗AGC有明显优势(AL-Batran S,Hartmann J,Probst S,et al.2006)。在前述的RCT（Ⅲ）REAL-2试验中，以OXA代CDDP、CAPE代5-FU civ的EOX方案在4项方案中胜出，也证明了OXA的优势。一些以OXA为基础联合其他新药如S-1、TAX、TXT以及IRI也有Ⅱ期临床报告。

    4.IRI(CPT-11)

    AGC联合化疗方案中含有IRI者占13%,绝大多数是二联方案,如IRI联合5-FU（FOLFIRI）、IRI+CAPE、IRI+S-1、IRI+OXA以及IRI+taxanes等。一项RCT(Ⅲ) JCOG9912试验比较了5-FU civ单药与IRIP以及S-1单药治疗的疗效，给药方案分别为：5-FU civ、800 mg?m-2?d-1、dl～5；IRI 70 mg/m2、dl、15+CDDP 80 mg/m2、dl；S-1 80～120 mg、bid×4 w、q6w。三组分别入组234、236、234例患者, RR%分别为 9%、38%、28%,mOS分别为10.8、12.3、11.4个月。从生存状况(OS)指标评价,IRIP比5-FU civ未见优势（P=0.055）(Boku N，Yamamoto S.Shirao K，et al.2007)。

    另一项RCT（Ⅱ）V306试验,比较了IRI+LF与IRI+CDDP方案的疗效。分别入组74、72例患者,RR%分别为34和28,mTTP分别为6.5和4.5月（P=0.000 1）,mOS分别为10.7和6.9（P=0.003）(Pozzo C，Bugat R，Peschel C，et al.2000)。
一项RCT（Ⅲ）大样本多国多中心试验比较了IRI+LV/5-FU与CDDP+5-FU方案的疗效,入组病例分别为170、163例,从OS分析未显出IRI+5-FU方案的优势（Dank M,Zaluski J,Barone C,et al.2005）。另一FOLFOXIRI三药组合的Ⅱ期试验,给药剂量分别为IRI 150 mg/ m2、d1；OXA 85 mg/m2、d1；LV 100 mg/m2；5-FU 2 000 mg/m2、civ、48 h、d1-2、q2w。一线治疗AGC患者45例，RR 达到73.3%, mTTP为8.9月,mOS为14月，不良反应未比FOLFIRI加重（Lee J，Kang W，Lee S，et al.2006）。该研究的结果值得进一步验证。

胃癌的围手术期辅助全身化学治疗

    1.胃癌根治术后辅助全身化学治疗

   胃癌外科治疗彻底切除原发癌灶与区域淋巴结（D2切除）后仍会有50%及以上的患者复发转移，扩大清扫范围并未提高生存率，这是由于术前已存在亚临床微转移灶，可在淋巴管或血管中发现游离的癌细胞，定植后出现淋巴结或脏器转移，此外原发灶切除后可激发残留微灶癌细胞生长，手术操作遗留癌细胞于腹腔内或进入血流也造成复发与转移。基于以上理由，术后辅助化疗是必要的。

    1960年以来首先在日本，以后在中国及西方国家开展了单独手术与术后辅助化疗的对照试验，从1968年起至今已有超过30项随机对照试验报告，并有超过10项的荟萃分析（Meta分析），但都没有得出术后辅助化疗有益的一致结论。争议的原因是多方面的，入组对象包括了TNMⅠ～Ⅲ期的患者，各期生存率差别很大。影响生存率的独立因素还有浸润深度与淋巴结转移。近年的Meta分析结果仅得出对Ⅲ期根治术后辅助化疗有益的共识。手术根治度影响辅助化疗成败是肯定的，虽然对术式尚有争论，但多数学者认为应采用D2术并达到RO切除，一些西方国家的试验没有规定D2手术或手术情况不详，势必影响试验结果。术后采用的辅助化疗方案是重要问题,由于至今晚期胃癌没有标准方案，不同化疗方案辅助效果就有差别，最近已有Ⅲ期随机对照试验结果证实，S-1辅助化疗1年有生存优势。辅助化疗时限在随机试验中也长短不一，差别之大从3个月至36个月不等，在其他肿瘤如乳腺癌、结直肠癌均规定以6个月为限，在胃癌术后辅助化疗试验中有近1/3不足6个月,时限少于6个月会影响辅助化疗的效果。

    一项Ⅲ期大样本多中心试验对TNMⅡ/Ⅲ期胃癌行D2术后接受S-1辅助化疗与术后不化疗的疗效进行了随访比较,S-1辅助化疗组与单纯手术组各入组529和530例。S-1组术后6周内口服S-1 80 mg?m-2?d-1×4 w、q6w,持续1年,随访3年总生存率，S-1组与单纯手术组分别为80.1%和70.1%（P=0.003）。常见3/4级不良反应有食欲减退6.0%、恶心3.7%、腹泻3.1%(Sakuramoto S,Sasako M，Yamguchi T，et al.2007)。这是东方人胃癌D2根治术后辅助化疗的成效。

    在美国值得关注的是INT-0116试验，对象是胃癌及G-EJ腺癌，病期T3±N（+）切缘（-）,分为单纯手术组及化放疗组。放化疗组在术后给予每月5天LV/5-FU（Mayo Clinic法）治疗:LV 20 mg?m-2?d-1+5-FU 425 mg?m-2?d-1，bolus × 5 d,第2、3周期同时放疗45 Gy(1.8 Gy/d)。入组例数分别为275和281，手术式
    但这项试验受到国际包括中国的质疑，入组对象包括了IB-IV期，其中IB占7%。手术根治度不规范，DO竟占到54%，D1占36%，而D2仅有10%。化疗方案陈旧（Mayo法），术后放化疗的安全性令人担心，3/4级不良反应达73%，有3例相关死亡，有36%未完成化疗计划 (Macdonald JS，Smalley SR，Benedetti J，et al.2001)。此项试验国内尚未有验证报告。

    2.胃癌新辅助化疗

    新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）是术前化疗，为区别于术后辅助化疗，1982年Freil提出了新辅助化疗，一直沿用至今。而早在上世纪60年代日本学者就提出胃癌术前化疗的意义与必要性，术前化疗是首次对肿瘤起始杀灭，使肿瘤缩小，有利切除，对血流与淋巴管中游离癌细胞及亚临床微小转移灶均有清除作用，对防止医源性种植或抑制术后残留癌细胞生长均有作用。早年日本术前报告短期给药如MMC 0.04 mg?m-2?d-1,连用数日。1980年以来多用治疗AGC有效的联合方案，如FP（5-FU、CDDP），FAM（5-FU、ADM、MMC），FAMTX（5-FU、ADM、MTX），EAP（VP-16、ADM、CDDP），ELFP（VP-16、LV/5-FU、CDDP），ECF（EPI、CDDP、5-FU）等，研究表明术前化疗提高了切除率并延长了生存期。一项围手术期大样本研究（MAGIC）入组患者503例，分为单纯手术组与术前及术后化疗组(CSC组),CSC组手术前与术后分别做3个周期的ECF联合化疗,结果CSC组手术根治切除率高于单纯手术组(79%:69%,P=0.018),CSC组无病生存期优于单纯手术组（P=0.000 1），5年生存率36%:23%，P=0.009(Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.2006)。本试验结果充分显示了围手术期化疗的优势，若以新药方案EOX替代代ECF（REAL2试验证明EOX优于ECF），并且将术后辅助化疗的时限延长至6个月，则会更凸显其有效性与安全性的优势。金懋林
[中图分类号]R735.2 [文献标识码]A [文章编号]1671-945X（2008）03-0072-04

晚期胃癌新药(TS-1)替吉奥胶囊
自上世纪60年代以来，5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基础用药，目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的规范方案中均包含5-Fu或其衍生物。

TS-1是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）。其三种组分的作用如下：FT是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5－Fu毒性的作用。TS-1与5-Fu相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。

在日本，TS-1于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用证明，TS-1是安全有效的抗癌药物。据统计，日本目前晚期胃癌的化疗，有80％以上的病例使用TS-1，治疗有效率（CR＋PR）可达44.6%。

TS-1简要说明：　成分：呋喃脲嘧啶+5-氯-2，4-二羟吡啶，氧晴镁钾（OXO植物生长抑制素），替加氟
作用机理：TS-1其中的替加氟通过抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，从而干扰DNA的合成。而其中的吉莫斯特通过抑制胃肠道的氟尿嘧啶降解酶，达到延长药物的作用时间。TS-1其中的氧嗪酸钾是胃黏膜保护剂。
中国癌症信息库
适应症：胃癌，头颈肿瘤，结直肠癌，非小细胞肺癌。
用法用量：
A：体表面积〈1.25平方米的患者，每次用40MG，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复。
B：体表面积在1.25平方米和1.5平方米之间的患者，每次用50MG，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复。
　　
C：体表面积〉1.5平方米的患者，每次用60MG，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复
D：如果患者在服药期间肝肾功能正常，血液抽检正常，胃肠无不适，间隔时间可以缩短为7天。每次用量可以依次调高到50MG，60MG，75MG。
　
E：不能与其他氟尿嘧啶类药物和抗真菌类药物联用。
不良反应：　
1.骨髓抑制。　　
2.肝功能损伤，食欲减退，转氨酶升高　　
3.严重腹泻的发生率0。4% 　　
4.严重肠炎的发生率0。2% 　　