8月26日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Xalkori (crizotinib)治疗某些有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的病人，其肿瘤表达异常间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因。
Xalkori和配套的诊断性试验一同获准，有助于确定病人是否存在异常ALK基因，这个基因检测称为Vysis ALK分离FISH探针检测盒。Xalkori是FDA今年批准的此类靶向治疗的第二个。
ALK基因异常导致癌症发生与生长。NSCLC病人中约有1%~7%的病人有ALK基因异常。这种类型的肺癌病人通常是非吸烟者。Xalkori通过阻断激酶而发挥作用，包括由异常ALK基因产生的蛋白。Xalkori是单药治疗，1片，每日2次。
Xalkori的安全性和有效性是经2项多中心、单组研究确定的，研究共纳入255例晚期ALK阳性的NSCLC病人。在纳入研究前，病人的肺癌组织标本被采集，并作ALK基因异常的检测。该研究的设计是观测客观疗效反应率，以及肿瘤完全或部分萎缩病人的百分比。纳入研究的病人大多既往接受过化疗。
在一项研究中，客观有效率为50%，中位疗效维持时间为42周。在另一项研究中，客观有效率为61%，中位疗效维持时间为48周。
FDA批准Vysis ALK分离FISH 探针检测盒是基于上述研究之一的数据。Xalkori的审查被列入FDA优先审查项目。
“肿瘤学研究的趋势仍是靶向治疗”，美国FDA体外诊断设备评价和安全办公室主任Alberto Gutierrez说。“这种检测是一个例子，说明了配套诊断的重要作用，它可以使有严重和致命疾病的患者及时得到最安全和最有效的治疗。”
接受Xalkori治疗病人最常报告的副作用包括视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。视力障碍包括视力损害、闪光、视力模糊、悬浮物、复视、对光敏感和视野缺损。用Xalkori还与肺部炎症相关，可能会危及生命。患有治疗相关肺炎的患者应永久停止Xalkori治疗。本药不应用于妊娠妇女。
Xalkori(crizotinib)使用说明书
批准日期：2011年8月26日；公司：辉瑞Pfizer Inc
XALKORI®
Generic Name: Crizotinib
Indication: Treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell cancer (NSCLC) that is anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive as detected by an FDA-approved test. This indication is based on response rate. There are no data available demonstrating improvement in patient reported outcomes or survival with XALKORI.
Pregnancy: Category D
Manufacturer: Pfizer
Dosage form: 200, 250 mg capsules.
Side effects: most common adverse reactions in clinical trials (≥25%): vision disorder, nausea, diarrhea, vomiting, edema, and constipation.
NOTE:
· Severe, include fata, treatment-related pneumonitis has been observed. Monitor patients for pulmonary symptoms indicative of pneumonitis. Permanently discontinue in patients diagnosed with treatment-related pneumonitis.
·Concurrent elevations in ALT and total bilirubin have occurred. Monitor monthly and as clinically indicated with more frequent testing in patients with Grade 2-4 elevations. Temporarily suspend, dose reduce, or permanently discontinue XALKORI as indicated.
·In patients who have a history of or predisposition for QTc prolongation, or who are taking medications that are known to prolong the QT interval, periodic monitoring with electrocardiograms and electrolytes should be considered.
· Detecting of ALK-positive NSCLC using and FDA approved test, indicated for this use, is necessary for selection of patients for treatment with XALKORI.
· XALKORI can cause fetal harm when administered to a pregnant woman.
XALKORI®（crizotinib）胶囊，口服
初始美允许：2011年8月
XALKORI® (crizotinib)胶囊，口服
美国初始批准： 2011
适应证和用途
XALKORI是一种激酶抑制剂适用于有局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗是当用一种FDA批准的检验变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性。(1) 这个适应症是基于反应率。没有可以得到的资料显示用XALKORI报道患者的结局或生存改善。
剂量和给药方法
（1）250 mg口服每天2次有或无食物。
（2）根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低至200 mg口服每天2次，然后如需要进一步减低至250 mg口服每天1次。
剂型和规格
（1）XALKORI胶囊: 250 mg和200 mg.
禁忌证
无
警告和注意事项
（1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。为指示性肺炎肺部症状监视患者。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。
（2）肝实验室异常：曾发生ALT和总胆红素同时升高。每月监视和当临床指示有2-4级升高患者用更频繁检验。当指示，暂时停止，减低剂量，或永远终止XALKORI。
（3）QT间隔延长：有病史或QTc延长倾向患者，或服用已知延长QT间隔药物, 应考虑监视心电图定期和电解质。
（4）ALK检验：为选择用ALKORI治疗患者需要用一种FDA批准的检验检测ALK-阳性NSCLC，适用于这个用途。
（5） 妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。
不良反应
最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。
药物相互作用
（1）CYP3A抑制剂：避免XALKORI与强CYP3A抑制剂同时使用。
（2）CYP3A诱导剂：避免XALKORI与强CYP3A诱导剂同时使用。
（3）CYP3A底物：对共同给药药物主要被CYP3A代谢可能需要减低剂量。避免XALKORI与有狭窄治疗指数CYP3A底物同时使用。
一般描述
XALKORI(crizotinib)是一种口服酪氨酸激酶受体抑遏剂。Crizotinib的分子式是C21H22Cl2FN5O。分子量是450.34道尔顿。Crizotinib化学上称为(R)-3-[1-(2.6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrarizonaol-4-
yl]pyridin-2-areine.
其化学构造式为
Crizotinib是一种白至浅黄色分有pKa 9.4(哌啶阳离子)和5.6(吡啶阳离子)。The solubility of crizotinib在水性介质中的溶解度在pH 1.6至pH 8.2范围内减低从大于10 mg/mL至小于0.1 mg/mL。分配系数(辛醇/水)的对数在pH 7.4是1.65。
XALKORI胶囊以印刷硬-壳胶囊含250 mg或200 mg crizotinib一起有胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢二钠磷酸三钙，钠淀粉乙醇酸，硬脂酸镁，和硬明胶胶囊壳为无活性成分。粉色不透明帽胶囊壳组成含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。白色不透明胶囊壳组成含明胶，二氧化钛。印刷油墨含虫胶，丙二醇，浓氨水溶液，氢氧化钾，和氧化铁黑。
临床药理学
作用机制
Crizotinib是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met)，和Recepteur d’Origine Nantais(RON)的一种抑制剂。易位[Translocations]可影响ALK基因导致致癌融合蛋白[oncogenic fusion proteins]的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。用肿瘤细胞株在基于细胞分析中证实Crizotinib浓度-依赖性抑制ALK和c-Me磷酸化和在负荷表达EML4-或NPM-ALK融合蛋白或c-Met肿瘤小鼠中显示抗肿瘤活性。
药代动力学
吸收
单次口服给药后，crizotinib被吸收有中位达峰时间4至6小时。Crizotinib 250 mg每天2次后，15天内达到稳态和保持稳定，有中位蓄积比4.8。在200-300 mg每天2次剂量范围稳态全身暴露(Cmin和AUC)的增加似乎大于剂量正比例方式。单次250 mg口服给药后Crizotinib的中位绝对生物利用度是43%(范围：32%至66%)。
高脂肪餐减低crizotinib AUCinf和Cmax约14%。XALKORI可有或无食物给药[见剂量和给药方法]。
分布
静脉给予50 mg剂量后Crizotinib的几何平均分布容积(Vss)是1,772 L，表明从血浆广泛分布如组织。在体外crizotinib与人血浆蛋白的结合是91%和与药物浓度无关。体外研究提示crizotinib是P-糖蛋白 (P-gp)的底物. 血-与-血浆浓度比值是接近1。
代谢
体外研究显示crizotinib主要被CYP3A4/5代谢。在人中主要代谢通路为哌啶环氧化为crizotinib内酰胺和O-脱烷基作用与O-脱烷基代谢物随后2相结合。
在人肝微粒体体外研究证实crizotinib是CYP3A的时间-依赖性抑制剂。
消除
患者中单剂量crizotinib后，crizotinib的平均表观血浆半衰期是42小时。
单次250 mg放射性标记crizotinib给予健康受试者后，在粪和尿中分别回收给予剂量的63%和22%。在粪和尿中未变化crizotinib分别代表给药剂量的约 53%和2.3%。
250 mg每天2次后crizotinib平均表观清除率(CL/F)，在稳态时(60 L/hr)比单次250 mg口服剂量后(100 L/hr)较低，很可能是由于多次给药后crizotinib被CYP3A自身抑制作用的缘故。
药物相互作用
Crizotinib和CYP3A底物的共同给药
Crizotinib在体外和体内都抑制CYP3A。Crizotinib(250 mg每天2次共28天) 共同给药在患者导致口服咪达唑仑[midazolam]AUC几何均数为当单独给咪达唑仑观察到的3.7-倍，提示crizotinib是一种CYP3A 的中度抑制剂[见药物相互作用(7.3)]。
Crizotinib和CYP3A抑制剂的共同给药
单次150 mg口服剂量crizotinib在存在酮康唑[ketoconazole](200 mg每天2次)，一种强CYP3A抑制剂，的共同给药导致crizotinib全身暴露增加，与crizotinib AUCinf和Cmax值为当crizotinib单独给药所见分别接近3.2-倍和1.4-倍。但是，尚未评价CYP3A抑制剂对crizotinib 稳态暴露影响的大小[见药物相互作用 (7.1)]。
Crizotinib和CYP3A诱导剂的共同给药
单次250 mg crizotinib剂量与利福平[rifampin](600 mg QD)，一种强CYP3A诱导剂，的共同给药，与单独crizotinib比较分别减低crizotinib AUCinf和Cmax 82%和69%。但是，尚未评价CYP3A诱导剂对crizotinib稳态暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。
Crizotinib和抗酸药的共同给药
crizotinib的水性溶解度是pH依赖性，较高pH导致较低溶解度. 升高胃pH的药物(例如质子泵抑制剂，H2阻断剂，或抗酸药)可能减低crizotinib的溶解度和随后减低其生物利用度。但是，未曾进行正式研究。
与其它CYP底物共同给药
体外研究表明临床药物-药物相互作用很可能不会发生crizotinib介导的对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8， CYP2C9，CYP2C19，或CYP2D6底物代谢的抑制作用的结果。
人肝细胞中的体外研究表明很可能不会发生crizotinib-介导对CYP1A2或CYP3A底物代谢的诱导作用的结果临床药物-药物相互作用。
与转运蛋白的底物的共同给药
Crizotinib在体外是一种P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。所以，crizotinib可能有增加共同给药P-gp底物的血浆浓度的潜能。
在体外，crizotinib在治疗浓度不抑制人肝转运蛋白OATP1B1或OATP1B3。所以，很可能不会发生crizotinib-介导肝摄取这些转运蛋白底物的抑制作用临床药物-药物相互作用的结果。
在特殊人群中的药代动力学
肝受损： 因为crizotinib在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。但是，尚未在肝损伤患者中研究XALKORI。临床研究排除患者有ALT或AST大于2.5 × ULN或如由于肝转移大于 5 × ULN。患者有总胆红素大于 1.5 × ULN也被排除[见特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损： 未对XALKORI专门进行肾受损试验。在研究B中，在有轻度(CLcr 60至90 mL/min，N=47)和中度肾受损(CLcr 30至60 mL/min，N=27)患者与有正常肾功能(CLcr大于90 mL/min，N=33)患者稳态谷浓度相似。可得到的有严重肾受损患者资料有限(N=1)，和不能得到有终末肾病患者资料[见特殊人群中使用 (8.7)]。
种族： After 250 mg每天2次给药后，稳态crizotinib Cmax和AUC在亚裔患者分别为非-亚裔患者所见的1.57-和1.50-倍。
心脏电生理学
在接受XALKORI 250 mg每天2次所有患者中评估crizotinib对QT间隔延长的潜能。单剂量和在稳态后采集系列ECGs三份评价crizotinib对QT间隔的影响。发现4/308例患者(1.3%)有QTcF(用Fridericia法校正QT)大于或等于500 msec，和用自动机器读数评价ECG时10/289例患者(3.5%)有从基线增加QTcF大于或等于60 msec。药代动力学/药效学分析提示浓度-依赖性QTcF增加[见警告和注意事项 (5.3)]。
非临床毒理学
癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用crizotinib进行致癌性研究。
在中国仓鼠卵巢细胞培养体外微核试验，在体外人染色体畸变试验，和体内大鼠骨髓微核试验Crizotinib有遗传毒性。在体外细菌反向突变(Ames)试验Crizotinib无致突变性。.
未用crizotinib在动物中进行专门研究评价对生育力影响；但是，根据在大鼠中重复给药毒性研究crizotinib被认为在人中有损伤生殖功能和生育力的潜能。观察发现大鼠中给予大于或等于50 mg/kg/day共28天(大于推荐人用剂量AUC 3倍)雄性生殖道包括睾丸粗线[pachytene]精母细胞退行性变性。大鼠给予500 mg/kg/day(平方米基础上为推荐人用每天剂量接近10倍)共3天雌性生殖道观察到包括卵巢滤泡单个细胞坏死。
临床研究
在2项多中心，单组研究(研究A和B)研究使用单药XALKORI局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC。纳入这些研究治疗患者曾接受既往全身治疗，除了在研究B中15例患者对局部晚期或转移疾病无既往全身治疗。在研究A中，用Vysis ALK Break-Apart FISH Probe药盒鉴定ALK-阳性NSCLC。在研究B中，用一些当地临床试验分析鉴定ALK-阳性NSCLC。在两项研究中主要疗效终点都是按照实体肿瘤反应评价标准(RECIST)的客观反应率(ORR)。由研究者和由独立放射评议委员会。还评价反应时间(DR)。患者接受250 mg XALKORI 口服每天2次。表4提供研究s A和B人口统计指标和疾病特征。
136例来自研究A局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者在数据截止时间分析。治疗中位时间是22周。根据研究中评估，有1例完全和67例部分反应对ORR50%(95% CI：42%，59%)。治疗头8周79%达到客观肿瘤反应。中位反应时间为41.9 周。.
在数据截止时间，纳入研究B 190例局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者。中位治疗时间为32周。根据研究中评估，有2完全和69例部分反应，对ORR61%(95% CI：52%，70%)。在治疗头8周55%达到客观肿瘤反应。中位反应时间为48.1周。.
在表5中提供研究A和B疗效结果。.
同时，辉瑞也曾经向日本厚生处事省、韩国卫生部、欧洲药品管理局和瑞士医药管理局提出Crizotinib的新药请求
如何提供/存储和搬运
250毫克胶囊
硬胶囊，粉红色不透亮的帽子和身体帽上印黑色墨水“辉瑞”，“250 CRZ”在身体上;提供：
60胶囊瓶：NDC0069-8140-20
200毫克胶囊
硬胶囊，粉红色不透亮的帽子和红色不透亮体帽上印黑色墨水“辉瑞”，“200 CRZ”对身体可在：
60胶囊瓶：NDC0069-8141-20
积蓄在室温20°?25° C（68°77° F）;游览允许在15 °至30° C（59 °86°F）[见美国药典控制室温]。