10年前肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂的问世,为多种风湿免疫病的治疗带来了革命性的突破,使类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)等疾病的临床症状都得到了令人振奋的迅速改善。但临床研究发现,有相当一部分患者对TNF-α拮抗剂治疗无反应或反应低。对这些“抗TNF-α治疗失败”的难治性RA或AS患者,以及其他风湿免疫病患者,多种针对免疫发病机制特殊环节的新生物制剂临床试验已开始启动并逐渐投入临床使用。现就2008年EULAR会议报告的TNF拮抗剂以外的其他生物制剂做一简要概述。

    根据生物制剂以特异性免疫细胞为靶点,还是以特异性细胞因子为靶点,分为以下两类。

    

  以免疫细胞为靶点的生物制剂

  1. Abatacept(ABA)是细胞毒性T细胞相关因子Ig(CTLA4-Ig)融合蛋白。是人CTLA4蛋白与IgG1的融合蛋白。CTLA4是T细胞激活后表达的免疫调节蛋白,其与CD₈₀/CD₈₆结合并阻断与CD₂₈的相互作用,从而阻断T细胞的激活。

  2005年12月ABA被美国FDA批准为治疗RA的药物,是首个通过抑制或清除T淋巴细胞来治疗RA的生物制剂。

  几项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究显示,ABA是耐受性很好的治疗RA的生物制剂,特别是对缓解病情抗风湿药(DMARDs)和(或)TNF拮抗剂治疗反应不完全的患者有很好的疗效。对于未分化炎性关节炎(UIA)的患者可使其进展为RA的时间延迟,停止治疗后,疗效仍可持续半年。对于病程少于半年的早期RA病人,其疾病活动性改善的程度要明显好于病程大于10年者,50%的病例可维持缓解3年。有研究显示ABAa适用于对MTX反应不足的早期病例。但不建议其与TNF拮抗剂同时使用,因为二者合用可增加严重感染的风险。

  2. 利妥昔单抗(rituximab)是基因修饰的人鼠嵌合的抗CD₂₀的IgG1单克隆抗体。CD₂₀抗原是B细胞的表面标志物,表达在B细胞向浆细胞分化的各个阶段。利妥昔单抗可与B细胞表面的CD₂₀结合,通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒效应清除B细胞。该生物制剂已用于B细胞恶性肿瘤的治疗,1997年以来应用于淋巴瘤的治疗取得了宝贵经验。利妥昔单抗可用于对TNF无效的RA病例。除RA外,有越来越多的研究将其用于系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)和血管炎等风湿性疾病的治疗。

   2006年3月利妥昔单抗被美国FDA批准与甲氨蝶呤联合治疗对一种或多种抗TNF-α治疗方案不敏感的中度至重度成年RA患者。研究显示用该药治疗1年后,放射学和MRI检查显示RA基本无进展,MRI检查显示滑膜炎明显减轻,只有少数病例有很小的骨侵蚀倾向。

   3. Ocrelizumab(OCR)是人源化抗CD₂₀单抗,用于治疗中重度活动性RA。

   RA患者单次注射该药治疗可达到B细胞去除,有很好的耐受性。不良反应是注射部位相关皮肤反应。

   4. Epratuzumab(Emab)是针对B细胞的抗CD₂₂单克隆抗体,用于中重度SLE复发病例的治疗,显示了明显的临床疗效,剂量较大时疗效更加明显而且更加持续;可使英国狼疮评估组评分、医师和患者总体评价指标得到明显改善,而且后两者呈明显相关性。

   5.贝利单抗(belimumab)是抑制BLyS的人源化单克隆抗体,针对B细胞功能但不减少B细胞数量的选择性生物制剂。有学者报告,应用贝利单抗治疗SLE 3年,血清多种自身抗体阳性患者的疾病活动度得到持续改善,复发频率下降。在一项随机、安慰剂对照的临床研究中,与消耗B细胞的治疗对比,其有效性不尽如人意。

  以细胞因子为靶点的生物制剂

  1. Tocizumab是人源化IL-6受体抗体。通过阻断IL-6与IL-6R结合而抑制IL-6的信号传导。

  Tocizumab治疗幼年特发性关节炎(JIA)通过抑制巨噬细胞激活和炎症反应可显著改善疾病活动性。Tocizumab治疗RA可使患者血清IL-6水平恢复正常,疾病趋于缓解。血清IL-6水平的正常化与临床缓解有密切联系。血清IL-6水平正常可作为停止tocizumab治疗的标志,此时疗效仍会继续保持,而不会导致疾病急性复发。

    单独应用tocizumab治疗疗效明显优于单独应用甲氨蝶呤。对于MTX或其他生物制剂治疗失败的病例仍有很好的疗效、安全性和耐受性。

   两项大型的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验显示,应用tocizumab或安慰剂与DMARDs联合治疗RA 24周,tocizumab对DMARDs治疗反应不足的中度到重度RA患者,无论在疾病早期(病程短于2年)或病程超过2年,均显示了很好的疗效、安全性和耐受性。对于TNF治疗失败的RA患者应用tocizumab与甲氨蝶呤(MTX)联合治疗,显示了很好的疗效和安全性。

   2. Anakinra是IL-1受体拮抗剂,可用于对糖皮质激素治疗反应不好的全身性JIA。研究显示,其临床疗效与患者某些基因表达的改变有关。外周血标本基因表达谱检测能够预测对MTX/anakinra的治疗效果。

   3. Ustekinumab是人源化抗IL-12/23单克隆抗体,用于银屑病关节炎的治疗。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验显示,ustekinumab可减轻关节炎的症状和体征,以及相关的银屑病皮损,显示了很好的疗效。该药应用12周,不良反应发生率与安慰剂对照组无差异,显示了很好的安全性。

   4. Denosumab是完全人源化的抑制RANKL的单克隆抗体。在一项随机、安慰剂对照的Denosumab用于RA治疗的临床研究中,通过MRI和放射学观察显示,其可增加RA患者手关节的骨矿物质沉积,增加骨矿质密度(BMD),降低手骨侵蚀进展的发生率。

   由于风湿性疾病是具有复杂免疫学背景的自身免疫病,针对单个致病环节的治疗效果有限。因此,研究针对多个致病环节的多靶点的个体化联合药物治疗应是值得探讨的重要课题。