来氟米特片2000年在中国上市销售，适应症为治疗成人类风湿关节炎，有改善病情，控制骨质破坏的作用。上市9年以来，我国已有超过50万人长期服用此药物。今年4月，此药还获得国家食品药品监督管理局的正式批准，增加治疗狼疮性肾炎的新适应症。这也是我国首个通过正规临床试验后，被批准用于治疗此疾病的药物。
目的探讨来氟米特(LF)治疗狼疮性肾炎的疗效和不良反应.方法选择11例系统性红斑狼疮并发狼疮性肾炎患者,用LF20mg/d口服,疗程为3个月,同时设对照组12例继续用环磷酰胺(CTX)治疗,比较1个月和3个月的疗效.结果治疗1个月时LF组所有临床观察指标即有明显改善(P＜0.05),而CTX组改善不明显.3个月时LF组在提高血红蛋白、降低尿蛋白及尿红细胞数方面与CTK组比较有显著差异(P＜0.01).治疗前后免疫指标的变化:LF组治疗后ANA、抗dsDNA抗体转阴及补体升高明显(P＜0.01),与CTX组差异有显著性(P＜0.01～0.05).毒副作用:LF组表现为-过性皮疹、轻度白细胞下降、脱发、瘙痒;无严重不良反应.结论LF治疗狼疮性肾炎安全有效且物美价廉.
来氟米特在狼疮性肾炎治疗中的应用
在我国,狼疮性肾炎(LN)是最常见、最重要的继发性肾小球疾病。糖皮质激素和环磷酰胺是治疗LN的重要药物,但重症LN的高死亡率还未被控制。治疗重症LN的难点在于传统免疫抑制剂对部分患者无效,而且长期应用会带来严重不良反应。因此,临床上迫切需要有更多、疗效更好、副作用更小的新型免疫抑制剂用于LN的诱导治疗及缓解维持治疗。
来氟米特是一种新型免疫抑制剂及抗炎药,通过抑制机体细胞及体液介导的免疫反应发挥作用。作为一种改善病程的药物,来氟米特被广泛用于治疗类风湿关节炎及器官移植。近年来,来氟米特在系统性红斑狼疮(SLE)和LN治疗中的应用取得了一定进展,有关报道相继在国内外杂志上发表。
来氟米特治疗SLE
2001年Lupus发表了一篇关于来氟米特治疗SLE的疗效和安全性的回顾性研究。18例门诊女性患者(平均年龄42.6岁)接受来氟米特治疗。前3天100 mg/d,之后20 mg/d,2~3个月后观察疗效和安全性。结果显示,4例患者停药。10例患者治疗有效,其中9例患者的系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI)评分降低, 糖皮质激素用量减少。7例患者出现腹泻,1例皮疹, 未出现低血压及严重不良反应。
在2004年,来氟米特用于治疗SLE的一项随机、双盲、对照研究结果发表于Lupus上。12例轻度或中度活动性SLE患者随机接受来氟米特(6例)和安慰剂(6例)治疗。结果显示,24周后,来氟米特组患者SLEDAI下降程度明显高于安慰剂组。不良反应包括肝酶暂时升高、高血压和一过性白细胞减少。研究表明,来氟米特治疗轻中度LN安全、有效,且患者耐受性好。
来氟米特治疗LN
2006年2月发表于Ann RheumDis的一篇文章报告,17例不能耐受传统免疫抑制剂治疗或疾病复发的LN患者,接受来氟米特治疗12个月后,5例完全缓解, 8例部分缓解, 4例无效。13例得到缓解的患者蛋白尿、肌酐清除率、血清白蛋白、双链脱氧核糖核酸(ds-DNA)、补体及SLEDAI评分均有所改善, 糖皮质激素用量减少。但该研究样本量小, 观察时间较短,来氟米特的作用未经重复肾活检证实。所以来氟米特对难治性和不能耐受传统免疫抑制剂的LN患者的疗效还需大样本随机对照研究来证实。
来氟米特治疗LN的国内研究进展
2002年8月发表在《中华风湿病学杂志》的一项研究报告,31例符合1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准且经肾活检证实的LN患者,接受来氟米特治疗1~3个月后,抗核抗体(ANA)及抗ds-DNA抗体等指标均显著改善。4例出现胃肠道症状,22例有轻度可逆性脱发,2例出现皮疹,1例出现可逆性白细胞减少,未出现肝脏损害。
2005年9月一篇关于来氟米特治疗增殖型LN的国内多中心、对照研究发表在《中华内科杂志》上。研究纳入了51例经病理证实的活动性增殖型LN患者,既往未接受过免疫抑制剂治疗。在糖皮质激素治疗基础上分别接受来氟米特(A组20例)或环磷酰胺(B组16例)治疗,3个月前经免疫抑制剂和糖皮质激素治疗后复发的患者也接受来氟米特(C组15例)治疗。主要终点为完全缓解。结果显示,A组和B组的疗效基本相同(80%对75%)。2例A组患者、1例B组和1例C组患者因不良反应退出试验。各组不良反应发生率无明显差异。可见来氟米特联合糖皮质激素作为活动性增殖型LN的诱导缓解治疗疗效较明显, 患者耐受性也较好。
2005年《肾脏病与透析肾移植杂志》发表了一项中期研究结果。122例LN患者被随机分为来氟米特组和雷公藤多甙(TW)组,各61例,随访6个月后,初步评价来氟米特维持治疗的疗效及安全性,并与TW进行比较。结果显示,14例来氟米特组和3例TW组患者退出了试验。来氟米特组有3例患者复发,TW组有5例。来氟米特组患者的主要不良反应为脱发(7例)、皮疹(9例)、白细胞减少(2例)、肝酶升高(4例)、腹泻(3例)和停经(1例)。TW组为白细胞减少(1例)、肝酶升高(4例)、停经(11例)。研究表明,在维持治疗超过6个月的LN患者中, 来氟米特的疗效与TW相当, 对月经的影响明显低于TW,来氟米特组皮疹的发生率显著高于TW组。来氟米特对LN维持治疗的疗效还需长期随访观察。
综上所述,现有的国内外临床研究资料初步显示,来氟米特治疗LN的疗效、安全性和患者的耐受性较好。可用于LN的诱导缓解治疗及维持治疗。鉴于某些研究未设对照、样本量较小或观察期较短,故来氟米特在LN治疗中的作用还需要进一步研究证实。
通用名： 来氟米特片
曾用名：
英文名： LEFLUNOMIDE TABLETS
拼音名： LAIFUMITE PIAN
本品主要成份为：来氟米特。其化学名称为：N-（4¢-三氟甲基苯基）-5-甲基异唑-4-甲酰胺。
分子式：C12H9F3N202
分子量：270.2
药品类别： 解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药
适应症： 适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。
性状： 本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣呈白色。
药理毒理： 本品为一个具有抗增殖活性的异口恶 唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物 A771726(M1)而产生。
药代动力学： 本品口服吸收迅速，在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A771726 （M1），口服后6～12小时内A771726的血药浓度达峰值，口服生物利用度约 80%，吸收不受高脂肪饮食影响。单次口服50或100mg后24小时，血浆A771726 浓度分别为4或8.5μg/ml。A771726主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织分布较少；A771726血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%，稳态分布容积为 0.13L/kg。A771726在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，其半衰期约10 天。
用法用量：
由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg(5片)，之后给予维持剂量一日20mg(2片)。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。
不良反应：
主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率≥ 3 ％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、瘙痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发现，其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。
禁忌症： 对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。
注意事项：
（1）临床试验发现来氟米特可引起一过性的ALT升高和白细胞下降，服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。检查间隔视病人情况而定。（2）严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用
药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果ALT升高在正常值的2倍(＜80U／L)以内，继续观察。②如果ALT升高在正常值的2-3 倍之间(80-120U／L)，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持 80-120U／L之间，应中断治疗。③如果ALT升高超过正常值的3倍(＞120U／ L)，应停药观察。停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人 ALT不会再次升高。（3）免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。（4）如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：①若白细胞不低于3.0×109／L，继续服药观察。②若白细胞在2.0×109／L一3.0× 109／L之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0×109／L，中断服药。③若白细胞低于2.0×109/L，中断服药。建议粒细胞计数不低于1.5×109/L。（5）准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。（6）在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。
孕妇及哺乳期妇女用药： 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。
儿童用药： 对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不要使用本品。
老年患者用药：
药物相互作用： 据文献资料报道：（1）考来烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭，血浆中Ml浓度很快减少。（2）肝毒性药物 来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应，同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗，但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物，同样有可能增加不良反应。在小样本(30例)来氟米特和MTX联合用药的研究中，有5例肝脏酶出现2～3倍升高。其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高都得到恢复。另外5例升高大于3倍，其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高也都得到恢复。（3）非甾体抗炎药物 在体外一系列临床研究中，Ml可使血浆游离双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13%～50％，此临床意义还不清楚。但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例，没有发现有特殊影响。（4）甲苯磺丁脲 在一系列临床研究中发现，Ml可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%～50％，此临床意义还不清楚。（5）利福平 单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用，M1峰浓度较单独使用来氟米特升高(约40％)，由于随着利福平的使用，Ml浓度可能继续升高，因此当两药合用时，应慎重。
药物过量：
据文献报导，如果剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭加以消除。方法：1)口服考来烯胺(8g，3次／24小时)，24小时内M1血浆浓度降低约 40％，48小时内降低大约49一65％。连续服用11天，M1血浆浓度可降至0.02 μg／m1以下。2)通过胃管或口服给予活性炭(混悬液)，每6小时50克，24小时内M1血浆浓度降低37％，48小时降低48％。如果临床上需要，这些措施可以重复使用。
【规格】10mg
零售价格：68￥