4月25日，心血管医学亚太高峰会隆重召开。在这春意盎然的季节，来自中国内地、中国香港、马来西亚、韩国、澳大利亚等国家和地区的400多位心血管专家齐聚北京。
会议由北京大学人民医院胡大一教授和北京阜外心血管病医院刘力生教授主持，德国著名心血管专家托马斯·翁格尔（Thomas Unger）教授、上海华山医院林善锬教授等国内外数十位专家学者就ONTARGET研究（替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究）和替米沙坦强效降压、心脏保护及肾脏保护等主题发表了精彩演讲。
24小时强效控制血压
24小时动态血压监测显示的替米沙坦降压疗效
韩国心脏病学会前任主席、韩国加图立大学金（Kim Jae Hyung） 教授在报告中指出，严格控制血压是减少心血管疾病风险至关重要的因素，而目前的血压控制指标以诊室血压为主。比较诊室血压以及动态血压对患者心血管事件的影响可见，24小时动态血压升高以及夜间血压升高的患者事件数明显多于诊室高血压患者，治疗高血压需首选可维持24小时降压效果的药物。
PRISMA Ⅰ和Ⅱ研究（诊室血压监测比较替米沙坦和雷米普利疗效与安全性研究）对替米沙坦80 mg和雷米普利10 mg的降压效果进行了比较。结果显示，两药都能有效降低血压，但是在药物作用的最后6~8小时，雷米普利组血压已经有所升高，替米沙坦组疗效仍非常稳定（图1）。PRISMA Ⅰ和Ⅱ研究结果，对后来进行的ONTARGET和TRANSCEND研究（ACEI不耐受的心血管疾病患者替米沙坦疗效评估研究）有重要影响。
SMOOTH研究（替米沙坦治疗2型糖尿病伴高血压的超重或肥胖患者研究）是在肥胖或超重糖尿病患者中，比较替米沙坦或缬沙坦治疗6周的疗效。结果显示，与缬沙坦160 mg+ 氢氯噻嗪（HCTZ）12.5 mg相比，替米沙坦80 mg + HCTZ 12.5 mg组24小时血压中各时段收缩压（SBP）或舒张压（DBP）下降幅度均较大，两组有显著差异（P < 0.01），尤其是在血压波动幅度最大、心血管事件风险最高的清晨时段。
图1 PRISMA研究：替米沙坦组患者24小时血压控制更稳定
替米沙坦联合HCTZ治疗高血压临床研究回顾
北京协和医院严晓伟教授在报告中指出，既往已经做过很多替米沙坦和HCTZ联合降压的临床观察。2001年的一项研究显示， 替米沙坦80 mg与HCTZ 12.5 mg联合使用可使SBP约下降24 mmHg，显著优于替米沙坦或 HCTZ单药治疗（P<0.01），并较单药治疗显著改善SBP反应率（P<0.01）。另外，联合治疗还显著改善了HCTZ带来的血钾下降。
ATHOS研究（替米沙坦+HCTZ与氨氯地平+HCTZ对老年收缩期高血压患者的血压控制研究）是在1000例有显著收缩期高血压的老年患者中，比较替米沙坦+HCTZ组和氨氯地平+HCTZ组的血压控制疗效，结果显示，对于清晨、日间及24小时平均SBP（图2）, 替米沙坦+HCTZ组的降幅显著大于氨氯地平+HCTZ组，SBP控制率（65.9%）也显著高于氨氯地平+HCTZ（58.3%）（P=0.0175）。替米沙坦组的不良反应和停药发生率均显著低于氨氯地平组。
多项替米沙坦+HCTZ联合治疗研究显示，不仅是单纯降压疗效，也包括与其他降压药物的直接头对头比较，替米沙坦+HCTZ联合治疗均显示有较好的降压疗效。
图2 ATHOS研究：替米沙坦+HCTZ组24小时平均SBP降幅更大
阻断RAAS，延缓慢性肾脏病进展
替米沙坦肾脏保护临床研究回顾
上海复旦大学附属华山医院林善锬教授指出，蛋白尿是早期肾损害和心血管疾病的重要预测因素，几项在高血压和糖尿病患者中进行的研究证实，蛋白尿是强有力的心血管疾病独立危险因素。因此应用药物延缓或逆转肾脏病变，就成为高血压伴微量或大量蛋白尿患者整体治疗的一部分。虽然所有的降压药物都可减少尿蛋白的排泄，但最有效的肾保护药物是具有阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作用的抗高血压药物。RAAS系统阻断药尤其是血管紧张素受体1（AT1）拮抗剂，在降压效果相同的情况下，可减少更多心血管事件和肾脏损害。
显示血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物明显延缓肾功能衰竭的研究包括RENAAL研究、IRMA2研究、DETAIL研究等。DETAIL研究比较了两种活性药物治疗对血压和肾小球滤过率（GFR）的影响，表明替米沙坦80 mg/d较其他降压药对肾功能衰减的保护作用更加明显。在相似的降压幅度下，替米沙坦对肾脏具有独特的保护作用。其他ARB相关研究也有类似结果，研究证实，替米沙坦对肾脏蛋白渗出的保护作用更显著。
AMADEO研究是第一项头对头比较不同ARB降低蛋白尿能力的研究，旨在比较替米沙坦与氯沙坦的降蛋白尿作用。该研究入选 860例伴重度糖尿病肾病的高血压患者，随机进入替米沙坦组及氯沙坦组，治疗１年，替米沙坦较氯沙坦显著降低蛋白尿（29%对20%，P<0.05，图3）。
高血压、糖尿病、肾脏病对心血管和肾脏事件都有直接影响，替米沙坦相关研究几乎在心血管事件链中每一个环节都获得了阳性结果。AT1受体拮抗剂可影响整个心血管事件链，减少心血管事件的作用较其他药物更好。
图3 AMADEO研究：替米沙坦较氯沙坦可更显著降低蛋白尿
里程碑式的心血管保护研究——ONTARGET和TRANSCEND
谁应该被“ONTARGET”
马来西亚高血压学会主席、国家心脏研究所心脏病和电生理学顾问专家爱资哈里·罗斯曼（Azhari Rosman） 教授在报告中依据ONTARGET和TRANSCEND研究结果，对应该选择怎样的高血压药物作出了阐述。
他表示，应选择耐受性好、降压效果比较好、半衰期比较长的药物，尤其是血管紧张素受体亲和力比较好的药物，同时也应是很好的ACEI替代药物，特别是对于有心血管高危因素的患者。在美国心脏病学会（ACC）/欧洲心脏病学会（ESC）2007年指南明确推荐ARB可用于治疗左心室肥厚、心衰等疾病。
ONTARGET研究显示，替米沙坦80 mg治疗心血管事件高危患者的耐受性明显优于雷米普利10 mg，耐受性的提高使治疗的依从性更好——这是长期有效治疗和预防心血管事件的基本要素。
ONTARGET研究设计
北京阜外心血管病医院刘力生教授在报告中指出，对于广泛的心脑血管疾病及糖尿病高危人群，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已被证实可以降低心血管发病率与死亡率，但目前ARB的治疗地位并不明确。
ONTARGET研究是全球第一项针对心血管疾病及糖尿病高危人群的ARB与ACEI“头对头”比较临床研究（图4），研究选择了ACEI中已证实可以有效预防患者未来心血管事件的雷米普利，以及ARB中的替米沙坦。
该研究历时5.5年，全球共入组超过3万例患者，主要研究目的包括：
1. 验证在减少心血管死亡、心肌梗死、卒中或因充血性心力衰竭住院的联合终点事件中，替米沙坦80 mg/d是否至少与雷米普利10 mg/d同样有效。因15%~30%的患者对ACEI类药物耐受性不良，并且这种现象在亚洲人群中更为常见，该研究入选的是ACEI耐受的患者。对ACEI不耐受者，将被纳入平行的TRANSCEND试验，比较在标准治疗基础上，替米沙坦和安慰剂预防心血管发病和死亡的效果。
2. 在减少上述终点事件中，验证联合应用替米沙坦 80 mg/d和雷米普利10 mg/d是否比单独应用雷米普利10 mg/d更有效。
ONTARGET研究结果
德国沙里泰（Charite）大学医学托马斯·翁格尔（Thomas Unger） 教授指出，ACEI治疗心血管疾病的循证医学证据非常充分，是大多数心力衰竭、高血压、冠心病及其高危患者都应优先考虑和积极使用的主要药物之一。长达5年的HOPE研究（心脏转归预防评估研究）证实了雷米普利在预防高危心血管病患者心血管事件方面的有益作用，这使雷米普利成为ACEI类药物心血管保护的金标准。
ONTARGET研究是基于HOPE研究的阳性结果进行的，其设计方案基本参照了HOPE研究的入选及排除标准，主要终点为心血管死亡、心梗、卒中及因心衰住院的联合终点。共评估了超过25000例年龄在55岁以上的患者。结果显示，替米沙坦预防高危心血管病患者心脑血管事件的有益作用不劣于雷米普利，但两者联用并未带来更多益处。入组了不能耐受ACEI患者的TRANSCEND研究（ONTARGET平行研究）表明，与安慰剂相比，替米沙坦可使主要终点事件显著减少8％。
ONTARGET研究和TRANSCENT研究表明，替米沙坦与雷米普利相比为非劣效性，而且替米沙坦有更好的耐受性，咳嗽和血管性水肿有所减少，停药率减少。因此，替米沙坦是迄今第一种可为合并或不合并高血压的高危患者提供心血管保护作用的药物。
ONTARGET研究采用了非劣效性分析法，结果显示替米沙坦降低心血管高危患者心血管死亡、心脏病发作、脑卒中和充血性心衰住院危险的效果与当前金标准药物雷米普利相似，即具有与雷米普利同样好的心血管保护作用，又有更好的耐受性。虽然该研究为ARB治疗心血管病高危患者提供了新的循证依据，使ARB从ACEI不耐受时才使用的“替补”地位上升为“主力”，但由于ACEI有多年使用经验和循证证据，ARB尚不可取代ACEI，也无法动摇HOPE研究确立的ACEI（雷米普利）对高危患者心血管保护的“金标准”地位。
ONTARGET研究的人群是直接头对头进行比较的，采取了非劣效性设计，其结论提示高危心血管人群选用ARB时，替米沙坦是一种非常好的选择。
ONTARGET研究结果可上升为所有ARB均有类似心血管保护作用吗？答案是否定的。我们不能否定药物的类效应，但也应注意同类药物的异质性。正如不能因为阿替洛尔不利的循证证据而全盘否定β受体阻滞剂一样，我们也不能全盘肯定ARB。在临床实践中，医生应优先选用有循证证据支持的药物，如HOPE研究和ONTARGET研究证实有效的雷米普利和替米沙坦，以便为患者带来明确的获益，并规避风险。
图4 ONTARＧET研究与TRANＳCEND研究设计
从肾科的角度看ONTARGET研究
上海复旦大学附属华山医院林善锬教授在报告中指出，在ONTARGET研究中，并未观察到ARB联合ACEI对各种观察指标具有显著优势。诚然，理论上ACEI加ARB对RAAS的充分阻断有一定的合理性、可信性，但实际上并非如此简单。
过去认为灌注压降低是引起蛋白尿的唯一病因，现在此结果还需要进行较大修正，肾小球灌注率降低与蛋白尿有关，但不是最主要的。肾脏病中糖尿病肾病患者使用ACEI和ARB效果最好，特别是蛋白尿水平较高的患者。IDNT研究（厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病研究）全部入选糖尿病肾病患者，而ONTARGET研究中只有1/3患者有糖尿病肾病。另外，ONTARGET研究中的入选患者在临床上很可能有肾动脉狭窄，而肾动脉狭窄患者使用ARB特别是与ACEI联用后，肌酐会很快上升。
在肾病的发生发展中，有更多机制与RAAS密切相关，最新公布的ONTARGET肾脏亚组数据也显示，联合治疗并未显示更多益处，但也没有带来更多肾脏损害。
对于肾科医师而言，ONTARGET研究结果虽然未如人们预料的那样令人激动，但该研究仍进一步确认了以替米沙坦为代表的ARB类药物的重要性和良好耐受性。同时，该研究也未否定ACEI与ARB在肾病特别是以蛋白尿为主的肾病领域中联用的重要性。该研究再次提醒我们，在应用RAAS阻断剂时，应充分考虑这类药物对肾功能的可能影响，特别是在有严重心血管疾病的患者中。
TRANSCENT研究结果
中国香港中文大学医学系、中国香港威尔士医院名誉顾问 布莱恩·汤姆林森（Brian Tomlinson）教授指出，TRANSCEND研究与ONTARGET研究共同组成了完整的ONTARGET临床研究项目。TRANSCEND研究是为了证实ARB类药物替米沙坦治疗不能耐受ACEI的心血管疾病高危患者的疗效优于安慰剂。研究入选5926例年龄≥55岁且合并冠状动脉、外周血管及脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损害的患者，随机接受替米沙坦80 mg/d（2954例）或安慰剂（2972例）治疗，平均随访56个月，入选患者均有不能耐受ACEI的病史。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因心衰住院。
结果显示，替米沙坦组平均血压较安慰剂组低4.0/2.2 mmHg，但两组主要终点事件发生率无显著差异。替米沙坦组和安慰剂组中分别有465例（15.7%）和504例（17.0%）患者发生主要终点事件（P=0.216）。
研究者解释，如果剔除主要终点事件中的心衰住院一项，替米沙坦组的HOPE终点事件（心肌梗死、脑卒中和心血管死亡）发生率将显著低于安慰剂组（13.0%对14.8%，P=0.048）。此外，TRANSCEND研究入选患者的心血管疾病危险程度低于HOPE研究人群，且TRANSCEND研究的启动时间迟于HOPE研究，其心血管疾病的基础治疗相对更完善， β受体阻滞剂、他汀类、钙离子拮抗剂的应用明显增加，这些都对安慰剂组的事件发生有显著影响。
全球最大规模卒中复发研究-PRoFESS
PRoFESS研究解读
北京军区总院张微微教授在报告中指出，PRoFESS研究是一项为预防脑卒中复发而进行的有史以来最大规模的临床试验。20332例患者随机分组接受缓释双嘧达莫200 mg+阿司匹林25 mg每天两次或氯吡格雷75 mg每天一次治疗，并同时随机选择性给予80 mg替米沙坦或安慰剂。
患者入选标准为：年龄 ≥55 岁伴90天内的缺血性卒中或年龄>50岁伴120天内的缺血性卒中，同时至少有以下2种危险因素：糖尿病、高血压（SBP≥140或DBP ≥90 mmHg）、卒中时仍吸烟、肥胖（体质指数>30）、血管损害 （卒中、心梗或外周血管病）、靶器官损害（视网膜病变, 左室肥厚或微量白蛋白尿）。
平均随访2.5年，替米沙坦组与安慰剂组发生卒中的患者比例无显著差异（两组分别为8.7% 及9.2%）。与安慰剂组相比，替米沙坦组发生主要血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中及新发心力衰竭或心力衰竭恶化，13.5%对14.4%）和新发糖尿病（1.7%对2.1%）危险有降低趋势，但无显著差异。探索性分析显示，该研究前6个月替米沙坦组终点事件发生率高于安慰剂组，但无显著差异，6个月后，替米沙坦组的卒中和主要心血管事件复发率均显著低于安慰剂组，这提示卒中后早期应用替米沙坦的益处有限，其获益可能随时间推移而显现。
此外，该研究中替米沙坦组患者在卒中后早期血压仅降低3.5 mmHg，且由于研究设计问题，样本量在治疗2.5年后不足以显示显著差别，因此分析该研究在治疗强度及时间上都可能有所欠缺，如果继续延长试验时间，应该有好的结果。
PRoFESS研究分析显示，对于卒中二级预防，替米沙坦治疗带来的早期获益不多，但是随着时间的延长，潜在的晚期获益将增加。