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2 型糖尿病治疗新靶点

2009-05-29 10:15:01  作者:新特药房  来源:中国医学论坛报  浏览次数:58  文字大小:【】【】【
简介:SIRT1激活剂治疗2型糖尿病等代谢性疾病 限制饮食,控制热量摄入可以改善2型糖尿病患者病情,但这实施起来并非易事,需要患者长期坚持。如果能有一种药物通过饮食干预的途径发挥作用,无疑将给广大患者带来新的 ...
SIRT1激活剂治疗2型糖尿病等代谢性疾病

   限制饮食,控制热量摄入可以改善2型糖尿病患者病情,但这实施起来并非易事,需要患者长期坚持。如果能有一种药物通过饮食干预的途径发挥作用,无疑将给广大患者带来新的治疗选择和希望。本次论坛中,来自美国的药物学家埃利奥特(Elliott)教授报告了在该领域进行的探索糖尿病治疗靶点的最新进展。

  在酵母、啮齿类动物和人类中进行的研究显示,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖蛋白去乙酰化酶SIRT1是饮食限制改变代谢过程中的关键酶。正是基于此发现,人们开发出SIRT1的小分子激活剂——SRT501、SRT1720和SRT2104。研究结果显示,这些小分子激活剂可以与限制饮食、加强锻炼一样,增强线粒体功能。在糖尿病动物模型中的研究也得出相似结果。现在,已在2型糖尿病患者中对一些SIRT1激活剂进行研究,初步结果显示其安全且耐受性好,并有降低血糖的作用。

  Madsbad et al Diabetologia 2006,49(Suppl 1):A004; Sturis et al, Br J Pharmacol 2003,140:123;Rolin et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2002,283:E745; Bregenholt et al, Diabetologia 2001,44(S1):A19; Bregenholt et al, Diabetes 2001,50(S2):A31; Degn et al, Diabetes 2004,53:1187; Chang et al, Diabetes 2003,52:1786

    

    图 多项研究显示,利拉鲁肽(liraglutide)可直接增 强β细胞功能

    

    肠促胰素对β细胞的影响

    基于GLP-1的治疗提供了改善β细胞功能的机会

    肠促胰素是一种参与糖代谢过程的肠源性激素,在餐后促进葡萄糖依赖性胰岛素释放。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1都属于该类激素。近年来肠促胰素相关研究进展为糖尿病治疗开辟了一片新天地。加拿大德鲁克(Drucker)教授、德国迈耶(Meier)教授和丹麦维尔斯勃(Vilsb?ll)教授从基础研究到临床试验,报告了肠促胰素与β细胞相关研究的最新进展。

   以β细胞为靶点的探索

    无论是1型还是2型糖尿病患者,最终都会出现β细胞数量减少和功能降低,1型糖尿病患者可能出现99%的β细胞缺失,2型糖尿病患者的β细胞缺失率也能达65%。究其原因,现有资料提示可能与患者β细胞凋亡的增加相关。虽然对β细胞损伤、修复等的具体机制尚不清楚,这些结果已经激发人们不断探索以改善β细胞功能为目的的糖尿病治疗策略。目前,肠促胰素GLP-1似乎是最有潜力的一种直接保护β细胞功能并增加β细胞数量的药物。

   肠促胰素GLP-1保护β细胞

   肠促胰素中,GIP是由肠道K细胞分泌的由42个氨基酸组成的多肽。临床前研究显示,GIP作用于β细胞可刺激胰岛素分泌,促进β细胞增殖,并有细胞保护作用。但是,在动物和2型糖尿病患者中的研究显示GIP对β细胞的上述作用明显减弱。

   GLP-1衍生自高血糖素原(proglucagon),是由30个氨基酸组成的多肽激素。研究显示,GLP-1可显著增加β细胞对血糖敏感性和增强糖尿病患者的血糖控制力。除了增强β细胞的存活力,GLP-1还能易化胰岛素原的生物合成。

   研究提示,通过激活GLP-1受体信号传导通路能影响β细胞的再生,直接刺激β细胞增殖和抑制β细胞凋亡,从而增加β细胞的数量和质量。这些效应的实现需要下游信号传导分子的参与,这些分子包括IRS-2、Pdx-1和FoxO1。在试验性糖尿病啮齿类动物模型中的研究显示,使用GLP-1受体激动剂可增加胰岛的数量和质量,反之通过遗传学手段去除GLP-1受体,可增加β细胞的损伤易感性。由此可见,GLP-1的受体信号传导通路在β细胞保护中发挥着重要作用。

   基于GLP-1的治疗带来机会

  大量啮齿类动物研究已显示,天然GLP-1或GLP-1类似物可以抑制β细胞凋亡,增加β细胞复制,保存β细胞数量和质量。然而,成人β细胞增殖的潜力长期被质疑,因此,引发了这样一个问题,即在糖尿病成人患者中能否也能检测到GLP-1对β细胞增殖相似的影响。

   根据近期一些在人类胰腺组织中进行的研究结果,越来越多的证据显示人类β细胞的复制一直在进行,成人也是如此,而且这种复制功能甚至可以在某些既定的环境下增强。这些研究结果增加了人们使用基于GLP-1治疗策略的希望,也使一定程度上恢复糖尿病患者的β细胞数量和质量成为可能。但是,另一方面,由于成人β细胞的更新率非常低,采用这类治疗方法,需很长(5~10年)时间才能检出明显的β细胞数量和质量的改变。

  GLP-1的临床应用

   临床前研究已显示,天然GLP-1可改善β细胞功能,增加β细胞的数量和质量,对2型糖尿病的治疗有重要意义。然而,天然GLP-1会被人体内的二肽基肽酶4(DDP-4)迅速降解失活,临床应用受到限制。基于此,研究者们开发出了半衰期较长的GLP-1受体激动剂(包括GLP-1类似物)以及DDP-4抑制剂,进一步研究其在糖尿病治疗中的作用。

   研究结果提示,使用GLP-1受体激动剂或DDP-4抑制剂激活肠促胰素受体信号传导通路,可以保护胰岛β细胞,避免凋亡性损伤。而且,GLP-1受体激动剂还能改善移植后啮齿类动物的β细胞生存情况,在人类胰岛移植后的β细胞功能保护方面也很有前景。此外,GLP-1受体激动剂还能增强1相和2相胰岛素分泌,并保留β细胞对血糖的敏感性。

    纳入2型糖尿病患者的临床试验

   GLP-1类似物利拉鲁肽(liraglutide),每日一次注射,可显著改善β细胞功能

   作为新一代GLP-1类似物,利拉鲁肽通过对GLP-1结构的细微改变,延长了作用时间,临床应用中仅需要每日一次注射,目前已在多项临床研究中被证实对β细胞有直接影响。

  它可以增加β细胞数量(动物模型),增强β细胞功能,增加β细胞葡萄糖敏感性,增强其分泌能力,降低胰岛素原/胰岛素比率,并增加1相胰岛素分泌等(上图)。

   总之,基于GLP-1的治疗为改善β细胞功能提供了机会,GLP-1类似物已被证实是一类很有前景的抗糖尿病药物。人们将继续期待更长期的临床试验,提供人类使用这类药物保护β细胞效应的证据。

    若GLP-1类似物保护并挽救β细胞的功能能得到进一步证实,它们将发挥逆转疾病进展的作用,并最终降低糖尿病流行率。

责任编辑:admin


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