随着对类风湿关节炎(RA)发病机制的深入研究和对RA所致个体、家庭、社会负担的全面认识,近年来我们在RA治疗方面取得了突破性进展。这主要体现在两个方面:治疗策略的转变和强效新药的问世。
治疗策略转变
治疗RA“主力军”:缓解病情抗风湿药
缓解病情抗风湿药(DMARD)是指能限制或阻止关节间隙狭窄和骨侵蚀的药物。
2008年ACR推荐意见中的DMARD可分为非生物制剂和生物制剂两大类。前者包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、米诺环素等,后者包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、阿巴西普、利妥昔单抗等。
止痛药如对乙酰氨基酚、阿片类药物和抗炎药如非类固醇抗炎药和糖皮质激素等尽管能止痛、控制炎症和改善功能,但不能阻止关节结构破坏(糖皮质激素可能有此作用)。
对活动性RA,治疗的中心药物是DMARD,止痛剂和抗炎药仅作为辅助治疗。
治疗:强调“早期”与“联合”
有学者认为RA存在治疗窗,在病程第1年即开始接受治疗的患者中有较好临床反应者可达53%,而在第2年、第5~10年或10年以上才用药者,这一比例分别下降至44%、38%和35%。这提示早诊断、早使用DMARD可显著改善患者预后。
尽管DMARD单药治疗对早期RA有一定作用,但多项大型临床研究如FIN-RACo、COBRA、BeST试验等均显示,对于早期或非早期RA,联合治疗优于单药治疗。
探索以DAS为“指挥棒”的DMARD强化治疗
肿瘤治疗方案启发风湿病医师创立了RA联合治疗的策略,糖尿病治疗策略又启迪他们提出RA强化治疗的概念。
RA强化控制(TICORA)研究是一个典型例证。医师首先用疾病活动量表(DAS或DAS28)评分确定治疗目标,每月随访1次进行疗效评估,根据DAS评分调整治疗。若经某药物治疗3个月后患者的DAS仍大于2.4分(提示病情轻度活动),则更换高一层次的DMARD。其程序为:柳氮磺胺吡啶→MTX+柳氮磺胺吡啶+羟氯喹→MTX 25mg/w→柳氮磺胺吡啶5 g/d,后加用泼尼松7.5 mg/d→MTX+环孢素A→来氟米特。
结果显示,与对照组患者相比,强化治疗组患者DAS评分下降更显著(-3.5对-1.9,P<0.0001)、达到ACR70(美国风湿病学会70%改善标准)的患者比例更高(71%对18%,P<0.0001)、达到临床缓解(DAS<1.6)的患者比例更高(65%对16%,P<0.0001),表明强化治疗可显著降低疾病活动度,延缓放射学进展,改善关节功能和患者生活质量,且无额外花费。因此有学者认为,正如糖尿病治疗中以糖化血红蛋白作控制标准,DAS评分可作为RA治疗的指挥棒。
一手控制关节症状,一手治疗系统并发症
RA是全身性免疫疾病,除关节外,还可影响肺、血管和神经。
近年来,RA相关心血管疾病备受关注。已证实RA是冠心病(CAD)的独立危险因素,可影响C反应蛋白、细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素(IL)-6、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯的水平,并导致胰岛素敏感性和血压等异常。
有研究表明,与年龄、性别、种族匹配的对照人群相比,RA患者中合并临床前动脉硬化者比例显著增高(44%对15%)、出现颈动脉斑块者比例也显著增高(38.5%对7.4%)。
一项研究显示,RA合并CAD患者的总死亡率显著高于单纯CAD患者(32%对18%)。其中因心血管事件死亡的患者比例也较高(17%对7%)。
因此,在治疗RA时不仅要控制关节炎症和破坏,还要控制心血管病危险因素如高血脂、高血压、糖尿病、超重和吸烟。对存在心血管病风险的RA患者,无论服用传统的非类固醇类抗炎药还是选择性COX2抑制剂,均需同时服用小剂量(75~160 mg/d)阿司匹林预防心血管病。
有资料显示,MTX和TNFα拮抗剂在控制全身炎症的同时,还可改善心血管疾病的转归,而柳氮磺胺吡啶、羟氯喹和金制剂则无此保护作用。另外,对疾病本身或糖皮质激素治疗所致骨质疏松也应重视,应给予钙剂、普通或活性维生素D及双膦酸盐。
药效评估
最安全有效的非生物制剂DMARD
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2007-2008年,17个国家751名风湿病医师以3E(证据evidence、专家经验expertise、交流exchange)为目的进行讨论和投票,制定了MTX治疗风湿病的循证医学推荐意见。
拮抗剂:近十年RA治疗领域最大进展
促炎症因子TNFα是RA炎症反应过程中的关键细胞因子。目前经美国FDA批准用于RA治疗的TNFα拮抗剂包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗3种,与传统(非生物制剂)DMARD相比,其最大优势在于不仅可快速(1~2周起效)减轻关节炎症,改善功能,还可显著阻止关节病的放射学进展。它们的效果优于MTX,适用于各期活动性RA,对MTX疗效欠佳者仍有一定疗效,部分早期RA患者经此治疗后病情可完全缓解。可以说,应用TNFα拮抗剂治疗RA是近十年来风湿病治疗领域最大进展。资料显示,TNFα拮抗剂与MTX(或其他非生物制剂)联合治疗效果优于单药治疗。
这类药物的缺点是需要注射(皮下注射或静脉输注)给药,且价格昂贵。在美国,依那西普25 mg每周2次的年费用为20596美元。英夫利西单抗在第0、2、6周各注射一次,其后每8周1次,对于70 kg体重的患者,剂量以3 mg/kg计算,年费用为16731美元。阿达木单抗40 mg每2周一次的年费用为20596美元。
阿巴西普和利妥昔单抗:MTX和TNFα拮抗剂无效者的新选择
阿巴西普(abatacept)是选择性T细胞共刺激调节剂,阻断CD28与CD80/86通路,抑制T细胞活化,阻断炎症过程。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体,通过细胞毒作用清除B细胞而发挥疗效。该药1997年上市用于B细胞淋巴瘤的治疗,2006年2月经美国FDA批准用于治疗RA。其用法是每次500~1000 mg、分别于第1、15天静脉注射为一疗程,可维持半年。
美国FDA批准这两种生物制剂用于一种或多种DMARD(如MTX或TNFα拮抗剂)疗效欠佳的中重度活动性RA,可单用或与非生物制剂DMARD联合使用。
新药涌现
除上述5种ACR推荐的生物制剂外,即将上市的生物制剂还包括:① 其他TNFα拮抗剂如certolizumab pegol(CZP)和golimumab(GLM);② 其他B细胞靶向药物如ocrelizumab、ofatumumab(二者均为人源化抗CD20单抗)和TRU015(一种针对CD20的新型小分子免疫治疗药物),其疗效弱于利妥昔单抗;③ 其他细胞因子拮抗剂如tocilizumab(人源化抗IL-6受体抗体);④ 激酶抑制剂如JAK(一类非受体酪氨酸激酶家族)-3抑制剂、SyK(脾脏酪氨酸激酶)抑制剂等,其优点是可口服,价格适中。
CZP由人源化抗TNFα抗体的Fab抗原结合区与两个分子量为20 kD的聚乙二醇(PEG)分子连接而成,PEG不影响CZP与TNFα的结合,但可增加其代谢半衰期,从而减少注射次数。因其无Fc段结构,故不能形成免疫复合物或激活补体,不能启动抗体或补体依赖的细胞毒作用,不能杀死带有膜结合型TNFα的细胞。GLM是一种全人源化抗TNFα单抗。
与已上市的3种药物相比,这两种新型TNFα拮抗剂在疗效和副作用方面并无优势,但增加了药物品种,使临床医师有更多选择。