T辅助细胞分化及作用
关节炎患者:Th17细胞产生的多种因子参与发病
有研究者通过检测Th17细胞相关因子在脊柱关节炎(SpA)患者及RA患者的关节和外周血中的表达情况及其与疾病活动参数的相关性,评价这些因子在发病中的潜在作用。
研究显示,Th17相关细胞因子在SpA及RA患者的关节中过量表达。其中IL-23 表达在RA患者中高于SpA患者,这提示在SpA和RA患者中,Th17 细胞因子具有潜在的差异性调节作用。该研究为研究Th17细胞因子作为治疗慢性关节炎的靶点提供了证据。
一项研究显示,在RA活动期,IL-17生成细胞增加,IL-17可能与RA发病相关。同时大部分Th17 细胞也产生IFN-γ,但对其共表达的特异性和生物学意义还不清楚。
另一项研究显示, IL-15过度表达可促进T细胞的活化和增殖。在RA患者的骨髓中,IL-15 很可能在IL-17表达增加中起重要作用。提示RA患者骨髓中的促炎反应状态也参与T细胞的原位激活并增加IL-17的产生。
体外Th17细胞也可产生IL-22,且IL-22被认为是促成Th17细胞病理学功能的主要因素。有研究者在研究RA、SpA和骨性关节炎中IL-22和IL-22结合蛋白(IL-22BP)表达中发现,SpA患者高表达IL-22,提示IL-22 可能在SpA的发病中起重要作用,且IL-22在关节外产生后释放到滑膜液中起促炎症作用。而IL-22BP因其可与IL-22结合而抑制IL-22的释放。
RA小鼠模型:证实IL-17在RA发病中不可或缺
有学者建立了两种类风湿(RA)动物模型,即人Ⅰ型T细胞白血病病毒(HTLV-1)转基因小鼠和IL-1 受体拮抗剂(IL-1Ra)缺陷小鼠(IL-1Ra-/-)。尽管这些小鼠关节炎病因学不同,但其组织病理学却很相似。一些致炎因子如IL-1、IL-6、IL-17在这两种RA小鼠模型的受累关节中均有表达。
在HTLV-1Tg和IL-1Ra缺陷的小鼠中IL-17表达明显增加,提示IL-17活性与小鼠关节炎发病相关。而在IL-17表达缺陷的IL-1Ra-/-小鼠中,则不能自发产生关节炎,IL-17缺陷的HTLV-1Tg小鼠关节炎的进展也明显减缓。此外,IL-17 缺陷小鼠中胶原诱导的关节炎明显受抑。
这表明IL-17 在T细胞活化、IL-1下游反应中起重要作用,引起自身免疫性关节炎的发展。因而有理由认为IL-17 可能是治疗RA的一个新的靶点。
另外,有学者从IL-1Ra-/-小鼠及野生型小鼠中分离出T细胞,研究IL-1和IL-17在关节炎模型中的作用。
他们发现,与野生型小鼠相比,IL-1Ra-/-小鼠中IL-17阳性的TH17细胞明显增多。6周龄的IL-1Ra-/-小鼠无任何肉眼可见的关节炎迹象,但脾脏和淋巴结中的TH17细胞数目有所增加,而此时外周Th1细胞表达却未受影响。IL-17 阳性T细胞比例在关节炎出现后增加得更多,说明其与疾病严重程度相关。
在关节炎发病后封闭IL-17、IL-1及TNF,结果封闭IL-17可抑制炎症反应和骨质侵蚀,封闭TNF却无此效,中和IL-1则可完全抑制关节炎,也可明显减少关节炎小鼠引流淋巴结中IL-17阳性Th17细胞。提示Th17 细胞数目在IL-1Ra-/-小鼠关节炎出现之前就已增加。IL-17 在此模型中是促成炎症反应和骨质侵蚀的因素,而IL-1则是Th17细胞反应的一个促动因子。