钙拮抗剂（CCB）作为重要的抗高血压药物之一，在心脑血管病领域应用广泛。那么，CCB在肾内科的应用地位如何？有何优势？不同钙通道亚型对囊内压的影响及其与降低系统血压相比谁更重要？CCB有无降压外的肾脏保护作用？这些问题仍待进一步明确。为了正确评价CCB在肾脏疾病患者中的应用，指导临床医生的治疗选择，2009年5月15日，多位肾脏科专家相聚北京，进行了一场以“热点与争论——CCB在肾脏科的应用”为主题的高峰论坛。复旦大学附属华山医院林善锬教授受邀担任主席，与会专家包括北京协和医院李学旺教授、南方医科大学南方医院侯凡凡教授、北京大学人民医院王梅教授、山东大学齐鲁医院胡昭教授、四川大学华西医院付平教授、郑州大学第一附属医院刘章锁教授和安徽医科大学第一附属医院郝丽教授。
肾脏病治疗中 CCB是常用药物
侯凡凡教授介绍了一项在2002-2003年进行的中国五省地区慢性肾脏病（CKD）心血管流行病学调查结果。这项抽点（大学附属三级甲等医院）、整群调查研究虽因严重急性呼吸综合征（SARS）的干扰，未进行北京、华东地区的调研，但也反映了肾脏科高血压控制及用药情况。其结果显示，在肾脏科中肾性高血压的血压控制率明显高于一般高血压人群。在肾性高血压的用药中，CCB居第一位（>50%），血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+血管紧张素受体拮抗剂（ARB）居第二位。而β受体阻滞剂的使用比例约为10%，利尿剂的使用则更少。
胡昭教授指出，2004年的一项对全军9000例患者的调查显示，CCB在透析患者中使用率占第一位。在2007年山东大学齐鲁医院的院内统计中，CCB居全院用药首位，在肾脏科居第二位，不及ACEI+ARB（差异为5%），但在联合降压用药中，ACEI/ARB+CCB很常用。
这提示，CCB是肾脏病患者的常用药物，在CKD患者降压达标中发挥着重要作用。
降压达标仍是硬道理
高血压是影响肾脏病患者预后的重要因素
王梅教授强调，高血压是影响肾脏病患者预后的重要因素。肾性高血压发病率高，血压难以控制，降低血压对改善患者预后十分重要。刘章锁教授则一言以蔽之，“高血压既是CKD的始动因素，又是CKD的进展因素，还是CKD并发心血管疾病的高危因素”。可见降压在CKD治疗中的重要地位。
李学旺教授也指出，对于合并高血压的CKD患者，如果血压未降低，几乎无肾脏获益。正如2007年欧洲高血压指南所强调的，90%以上的肾脏保护作用来自于降压，只有5%~10%的肾脏保护作用来自降压外效应。
CCB在降压中居重要地位
虽然在CKD人群中并无CCB相关研究，但大量研究已证实了长效二氢吡啶类CCB的降压疗效，其在5大类降压药物中占据了重要地位。与会专家对这类CCB有两点共识：①CCB降压效果确切；②CCB在联合治疗中搭配药物种类最多，包括利尿剂、ARB、ACEI和β受体阻滞剂。
对于CCB药物的选择，郝丽教授指出，长效、平稳降压是选药的重要因素。尤其在平稳降压方面，须比较平滑指数、谷峰比值、晨峰控制率等指标。就剂型而言，控释剂型的长效平稳降压效果似乎优于其他剂型。
对于联合用药选择，付平教授以临床研究为据，提出CCB与肾素血管紧张素系统（RAS）阻断剂的组合优势。2005年NICE-combi研究（硝苯地平联合坎地沙坦治疗研究）比较了硝苯地平控释片联合ARB与ARB加量对尿白蛋白排泄率（UAE）的影响。结果显示16周后，硝苯地平控释片联合ARB可显著降低血压，并提高达标率，同时更有效地降低UAE。2008年的ACCOMPLISH研究（高危高血压患者联合用药避免心脏事件研究）则比较了CCB+ACEI与ACEI+利尿剂的疗效，显示CCB+ACEI的联合方式能更好地改善患者转归。
总之，正是由于上述降压优势，长效二氢吡啶类CCB也成为了降低CKD患者血压、改善其临床转归的重要药物。
CCB在肾脏病治疗中的优势
王梅教授认为，CCB的强效降压作用已被公认，肾内科患者病情复杂，降压达标困难，常需多药联合治疗，CCB是很好的选择。而且，CCB应用范围广，无绝对禁忌证，因而在肾脏科很常用。
侯凡凡教授指出了CCB在肾脏病患者治疗中具有以下优势。首先，对于单用RAS阻断剂不能有效控制血压的人群，可联合使用CCB，尤其是对于有严重高血压的CKD患者，可在初始直接联合用药。其次，对于合并多种心血管危险因素的老年患者，需慎用ACEI或ARB，则可选用CCB，因其具有控制心绞痛的作用。
李学旺教授则解析了CCB用于一定患者群的特别优势，包括接受透析、接受环孢素A治疗者以及肾动脉狭窄患者。
CCB用于透析患者
CCB是透析患者的常用降压药，因其疗效已得到研究证实。如新近发表的一项研究显示，应用CCB可改善透析患者的远期转归。关于CCB的具体用法，指南已有推荐，即为克服药物被透析出的缺点，透析患者使用抗高血压药物，需在透析后、睡前给药。
CCB与环孢素A联用
环孢素A是肾移植患者常用的免疫抑制剂。对于接受环孢素A治疗的肾移植患者，可联合使用长效二氢吡啶类CCB。有研究显示，CCB可以提高环孢素A血药浓度，增强其疗效，并降低环孢素A的肾毒性。而当环孢素A与ACEI、ARB联用时，并未观察到此作用。
CCB用于肾动脉狭窄
对于单侧肾动脉狭窄患者，需慎用RAS阻断剂，对于严重双侧肾动脉狭窄患者，则不能使用RAS阻断剂。而且，即使是单侧肾动脉狭窄患者，使用ACEI、ARB后也可致肾小球滤过率下降。长效二氢吡啶类CCB是较好的选择。
CCB相关热点问题讨论
不同亚型钙通道的临床意义根据药理学研究结果，钙通道分为3大类：Cav1（L型）、Cav2（P/Q、N、R型）和Cav3（T型），其体内分布有一定差异。对于降压相关CCB，胡昭教授指出，国际药理学联合会对CCB的分类已明确，临床常用的长效二氢吡啶类CCB（硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平等）都属于阻断L型通道的CCB。
与会专家均强调，对于任何类型钙通道的研究都还处于动物试验阶段。阻断不同钙通道对临床转归的影响如何，还有待进一步证实。侯凡凡教授引用了这样一句话来强调药理学差异与临床结果间的关系：“药理学差异并不能直接预测临床转归”。
表1 肾内钙通道亚型的分布情况
CCB对CKD的血流动力学影响
动物试验显示，基于不同CCB阻断钙通道类型的差异，其扩张肾小球出、入球小动脉的作用也存在一定差异。对此问题，林善锬教授分析了相关研究，提出以下几点值得关注之处。
1. 区分肾脏皮髓质可见，L型钙通道在皮髓质交界处的出球小动脉中也有分布（表1）。这提示阻断L型钙通道也可能扩张皮髓质交界处的肾小球出球小动脉。
2. 阻断N、P/Q型通道，对出球小动脉的扩张作用仍不及入球小动脉（出、入球小动脉扩张比值<1.0）；阻断T型通道，出、入球小动脉均扩张。这提示由于出球小动脉可扩张程度的受限性，相比阻断N、P/Q型通道的CCB，T型通道阻断剂似乎才是降压同时可保护肾脏的较理想CCB。但遗憾的是，该阻断剂因严重副作用而不能应用于临床。
3. CCB降压对原发性高血压（EHT）肾血浆流量影响较大，但对肾功能损害者的影响相对较小。这提示，CKD患者可能已存在代偿性入球小动脉扩张，CCB对入球小动脉的扩张作用究竟对临床转归有多大影响仍无法确定。对各种肾脏病理模型的研究表明，使用CCB并未增加肾小球囊内压。
就此，林善锬教授强调，临床中无需过于强调出、入球小动脉扩张问题，关键仍要看系统血压是否降低达标。
蛋白尿形成机制复杂 须多重干预
林善锬教授指出，蛋白尿形成机制复杂，除压力因素外，还有内皮功能、氧化应激等多种因素的参与。CCB在降低蛋白尿方面可能发挥着一定作用。通过蛋白激酶C（PKC）途径，L型钙通道与RAS相关联。使用血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）培养肾小球，可促使肾小球内钙离子浓度上升。动物研究也显示，CCB可减少由高AngⅡ诱导的氧化酶及黏附因子，似乎有利于改善氧化应激。同时，CCB对系膜细胞有一定保护作用，反映在降低核因子κB（NFκB）、白介素6（IL-6）水平等方面。总之，由于蛋白尿形成的复杂性，CCB可能通过降压之外的一些途径，发挥肾脏保护作用。