艾塞那肽注射液 【药品名称】 通用名：艾塞那肽注射液 商品名： 英文名：Exenatide Injection 汉语拼音：Aisainatai Zhusheye 【成份】 1、本品主要成份为艾塞那肽。 其结构式为： His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys- Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu- Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- Pro-Pro-Ser-NH2 分子式：C184H282N50O60S 分子量：4186.6道尔顿 2、辅料为：甘露醇、间甲酚、冰醋酸和醋酸钠三水合物。 【性状】本品为无色透明液体。 【适应症】 适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。 【规格】 1.2mL: 0.3mg 【用法用量】 本品仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。 本品推荐起始剂量为5μg，每日两次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60分钟内给药。餐后不可给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。 本品与二甲双胍或噻唑烷二酮类联用时，如果联用后不会因低血糖而需调整二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量，则可继续沿用原二甲双胍或噻唑烷二酮类的剂量。 本品与磺脲类联用时，为降低低血糖的风险可考虑减少磺脲类的剂量。 本品是澄清、无色的液体，如果出现颗粒或溶液混浊或有颜色则不能使用。 【不良反应】 1、与二甲双胍和/或磺脲类联用 在3个30周对照试验中，艾塞那肽注射液各剂量组和安慰剂组低血糖发生率见表1；除低血糖外，艾塞那肽注射液与二甲双胍和/或磺脲类联用组发生率≥5％且高于安慰剂组的不良反应事件见表2。 表1 艾塞那肽注射液各剂量组和安慰剂组低血糖发生率   安慰剂 艾塞那肽注射液 安慰剂 艾塞那肽注射液 安慰剂 艾塞那肽注射液 5μg bid 10μg bid 5μg bid 10μg bid 5μg bid 10μg bid   与二甲双胍联用 与磺脲类联用 与二甲双胍/磺脲类联用 N 113 110 113 123 125 129 247 245 241 低血糖 5.3％ 4.5％ 5.3％ 3.3％ 14.4％ 35.7％ 12.6％ 19.2％ 27.8％ 表2 艾塞那肽注射液组除低血糖外其他发生率≥5％且高于安慰剂组的 不良反应事件   艾塞那肽注射液（N=963） 安慰剂（N＝483） 恶心 44 18 呕吐 13 4 腹泻 13 6 紧张不安感 9 4 头晕 9 6 头痛 9 6 消化不良 6 3 与艾塞那肽注射液有关的不良反应事件通常是轻、中度的。最常报告的不良反应事件是剂量依赖性的轻、中度恶心。随着治疗的继续，大多数最初有恶心的患者的恶心发作次数和严重程度下降。艾塞那肽注射液组≥1.0％到<5.0％的患者报告的，且发生频率高于安慰剂组的不良反应事件包括无力（大部分报告虚弱）、食欲下降、胃食管返流疾病、多汗。在为期52周的试验中观察到的不良反应事件类型与30周对照试验中的类似。 艾塞那肽注射液治疗组患者由于不良反应事件而停药的比例为7％，安慰剂组为3％。艾塞那肽注射液治疗组导致停药的最常见的不良反应事件有恶心（3％）和呕吐（1％）；安慰剂组患者中由于恶心停药的患者比例<1％，没有因呕吐而停药的。 2、与噻唑烷二酮类联用 在为期16周的安慰剂对照试验中，艾塞那肽注射液与噻唑烷二酮类联用，无论是否同时给与二甲双胍，观察到不良反应类型和发生率与艾塞那肽注射液联用二甲双胍和/或磺脲类的30周对照临床试验相似。安慰剂组未报告严重不良反应事件。艾塞那肽注射液组报告了2例严重不良反应事件：胸痛（导致停药）和慢性过敏性肺炎。 艾塞那肽注射液治疗组患者由于不良反应事件而停药的比例为16％（19/121），安慰剂组为2％（2/112）。艾塞那肽注射液治疗组导致停药的最常见的不良反应事件有恶心（9％）和呕吐（5％）；安慰剂组患者中由于恶心停药的患者比例<1％，没有因呕吐而停药的。寒战（n=4）和注射部位反应（n=2）仅见于艾塞那肽注射液治疗组。报告注射部位反应的2例患者有较高效价的抗艾塞那肽抗体。 3、自发报告的资料 艾塞那肽注射液上市后，报告了下列不良反应。由于这些不良反应事件是由样本大小不确定的人群报告的，因此不能可靠地评估其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。 全身：注射部位反应、味觉障碍，与华法林同时使用时INR增加（有发生出血的报告）。 过敏/超敏反应：泛发性瘙痒症和/或荨麻疹、斑疹或丘疹、血管性水肿，罕有过敏性反应报告。 胃肠道：恶心、呕吐、和/或腹泻（导致脱水，某些报告中伴有血清肌酐增加/急性肾衰，如果给与适当治疗后可能是可逆的）、腹胀、腹痛、嗳气、便秘、肠胃气胀、急性胰腺炎。 4、免疫原性 给与艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，这与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点有关。对于大多数产生抗体的患者，其抗体滴度随时间的过去而减少。 在艾塞那肽注射液与二甲双胍和/或磺脲类联用的30周对照试验中，30周时有38％的患者和产生低滴度抗艾塞那肽抗体，这些患者的血糖控制水平（HbA1c）一般与未产生抗体的患者相当。30周时，有6％的患者产生高滴度抗体，在这6％的患者中有一半患者（30周对照试验中接受艾塞那肽注射液治疗患者总数的3％）对艾塞那肽注射液的血糖反应是减弱的；其余患者的血糖反应与未产生抗体的患者相当。 在为期16周的试验中，艾塞那肽注射液与噻唑烷二酮类联用，无论是否同时给与二甲双胍，16周时有9％的患者产生高滴度抗体。与未产生对艾塞那肽注射液的抗体的患者比较，产生高滴度抗体患者的平均血糖反应减弱。 【禁忌】 禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份高度敏感的患者。 【注意事项】 1、艾塞那肽注射液不是胰岛素的代替物，不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。 2、有使用艾塞那肽注射液治疗的患者发生急性胰腺炎个案报道。应告知患者伴有呕吐的持续性、严重腹痛是急性胰腺炎的标志性症状。如果怀疑发生急性胰腺炎，应停用艾塞那肽注射液和其他可疑药物，并进行确证试验和适当治疗。如果证实是胰腺炎，但病因不明时，不推荐继续用艾塞那肽注射液治疗。 3、给与艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，这与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点有关。接受艾塞那肽注射液治疗的患者应注意观察是否有发生过敏性反应的症状和体征。少部分患者由于产生的抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。如果血糖控制情况恶化或不能达到血糖控制目标，应考虑选择其他抗糖尿病疗法。 4、尚未进行艾塞那肽注射液与胰岛素、D-苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类或α-葡萄糖苷酶抑制剂联用的研究。 5、不推荐肾终末期疾病患者或严重肾功能损伤（肌酐清除率＜30ml/min）患者使用艾塞那肽注射液。 6、尚未在严重胃肠疾病包括胃轻瘫患者中进行艾塞那肽注射液研究。由于艾塞那肽注射液使用时通常伴有胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻，故不推荐严重胃肠疾病患者使用。 7、在艾塞那肽注射液30周对照临床试验中，当艾塞那肽注射液与二甲双胍联用时未观察到低血糖发生率较安慰剂与二甲双胍联用组有增加。但艾塞那肽注射液与磺脲类联用时低血糖发生率较安慰剂与磺脲类联用组有增加。因此为了降低与磺脲类联用时发生低血糖的风险，可考虑减少磺脲类的剂量。当艾塞那肽注射液与噻唑烷二酮类联用时，无论是否同时给与二甲双胍，轻、中度低血糖症状发生率为11％，安慰剂组为7％。 大多数低血糖发作是轻、中度的，口服碳水化合物均能解决。 8、患者应了解的信息 ①应告知患者艾塞那肽注射液的潜在风险。患者应全面了解自我管理的方法，包括正确贮存艾塞那肽注射液的重要性、注射技术、定时用药（艾塞那肽注射液和联用的口服药物）、坚持饮食治疗计划、有规律的体力活动、定期检测血糖和HbA1c、识别和处理低血糖与高血糖、评估糖尿病并发症。 ②患者应了解使用艾塞那肽注射液治疗可能会减少食欲、食量和/体重，但不需要因这样的效应修改给药方案。使用艾塞那肽注射液治疗，特别是刚开始治疗时也可能会引起恶心。应告知患者可伴有呕吐的持续性、严重腹痛是急性胰腺炎的标志性症状，如果出现这些症状应及时与医生联系。 ③如果患者怀孕或计划怀孕，应向他们的医生咨询。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 未在妊娠妇女进行适当的和良好对照研究。只有潜在益处超过对胎儿的潜在风险时才能在妊娠期间使用艾塞那肽注射液。 尚不清楚艾塞那肽是否经人类乳汁分泌。有很多药物经人类乳汁分泌，由于艾塞那肽可能在母乳喂养的婴儿产生明显的不良反应，必须根据药物对哺乳期妇女的重要性来决定是停止授乳还是停止用药。对哺乳小鼠进行的研究表明在乳汁中能检测到低浓度的艾塞那肽（≤皮下注射给药后母体血浆浓度的2.5％）。哺乳期妇女使用艾塞那肽注射液需慎重。 【儿童用药】 儿童使用艾塞那肽注射液的安全性和有效性尚未确定。 【老年用药】 在艾塞那肽注射液临床试验中纳入了282例年龄≥65岁的患者和16例年龄≥75岁的患者。没有观察到这些患者与年轻患者之间在安全性和有效性方面有差异。 【药物相互作用】 艾塞那肽注射液减慢胃排空的作用可能会降低口服药物的吸收程度和速度。服用需胃肠道快速吸收的口服药物的患者在使用艾塞那肽注射液进行治疗时需慎重。由于口服药物依赖于有效阈浓度，如避孕药和抗生素，因此需告知患者至少在注射艾塞那肽注射液前1h服药。如果这类药物需要和食物同服，应告知患者在不需给与艾塞那肽注射液时，进食或用点心时服用那些药物。艾塞那肽注射液对口服避孕药吸收和药效的影响尚不清楚。 华法林：在健康志愿者进行的一个对照临床药理学研究中观察到，在艾塞那肽注射液给药后30min给与华法林，华法林的Tmax延迟约2h，未观察到对Cmax或AUC有临床相关的影响。但上市后有一些自发报告华法林和艾塞那肽注射液联用后出血的INR（国际标准化比率）增加个案。 【药物过量】 在一个艾塞那肽注射液临床试验中，有3例2型糖尿病患者单次皮下注射了100μg（10倍于最大推荐剂量）。过量用药效应包括严重的恶心、呕吐，血糖浓度迅速下降。其中1例患者发生严重的低血糖，需要注射葡萄糖。3例患者均恢复，没有发生并发症。在发生过量用药时，应根据患者的临床症状和体征给与适当的支持性疗法。 【临床试验】 1、与二甲双胍和/或磺脲类联用 进行了3个为期30周的双盲、安慰剂对照试验以评价单独使用二甲双胍、单独使用磺脲类或二甲双胍和磺脲类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者使用艾塞那肽的安全性和有效性。共1446例患者随机参加这三项试验，其中白种人991例（68.5％），西班牙人224例（15.5％），黑人174例（12.0％）。基线HbA1c值范围8.2％-8.7％。经4周的安慰剂引入期后，将患者分为3组，除现用的口服降糖药外，分别于早餐和晚餐前给与艾塞那肽注射液5μg BID、艾塞那肽注射液10μg BID或安慰剂BID。艾塞那肽注射液组的患者治疗初期均给与5μg BID，治疗4周。4周后，患者或继续接受5μg BID，或将剂量增加至10μg BID。安慰剂组的患者在整个研究期间均给与安慰剂BID。每个试验的主要终点均为30周时HbA1c与基线比较的平均差值。为期30周的试验结果总结见表3。 安慰剂 艾塞那肽注射液5μg BID 艾塞那肽注射液10μg* BID   与二甲双胍联用 ITT集（N） 113 110 113 HbA1c（％）均值       基线 8.2 8.3 8.2 30周时变化 +0.1 -0.4† -0.8‡ HbA1c<7％§患者比例 13.0％ 31.6％† 46.4％† 体重（kg），均值       基线 99.9 100.0 100.9 30周时变化 -0.3 -1.6† -2.8‡   与磺脲类联用 ITT集（N） 123 125 129 HbA1c（％）均值       基线 8.7 8.5 8.6 30周时变化 +0.1 -0.5† -0.9‡ HbA1c<7％§患者比例 8.8％ 32.6％† 41.3％‡ 体重（kg），均值       基线 99.1 94.9 95.2 30周时变化 -0.6 -0.9 -1.6†   与二甲双胍和磺脲类联用 ITT集（N） 247 245 241 HbA1c（％）均值       基线 8.5 8.5 8.5 30周时变化 +0.2 -0.6‡ -0.8‡ HbA1c<7％§患者比例 9.2％ 27.4％‡ 33.5％ ‡ 体重（kg），均值       基线 99.1 96.9 98.4 30周时变化 -0.9 -1.6† -1.6† 表3 在使用二甲双胍、磺脲类或两者联用不能有效控制血糖的患者中进行的为期30周的艾塞那肽注射液安慰剂对照试验结果 *：艾塞那肽注射液5μg每天两次（BID）1个月后给与10μg BID，用药6个月。每天早餐和晚餐前给药。 †：与安慰剂组比较p≤0.05 ‡：与安慰剂组比较p≤0.0001 §：基线HbA1c>7％的患者纳入分析 HbA1c：在这3个对照试验中，与在二甲双胍、磺脲类或两者联用的基础上加用安慰剂比较，在上述药物治疗基础上加用艾塞那肽注射液，第30周时HbA1c较基线减少，差异有统计学意义。此外，在3个试验中，第30周时在艾塞那肽注射液5μg组和艾塞那肽注射液10μg组患者之间观察到HbA1c与基线的差值变化有剂量效应，差异有统计学意义。 空腹和餐后葡萄糖：在二甲双胍、磺脲类或两者联用的基础上长期加用艾塞那肽注射液，在30周内均可剂量依赖性地降低空腹和餐后血糖浓度，结果有统计学意义。结合这3个试验的数据发现与安慰剂组比较，30周时两个艾塞那肽注射液剂量组患者的平均空腹和餐后血糖浓度较基线下降，结果有统计学意义。30周时，艾塞那肽注射液5μg BID组和艾塞那肽注射液10μg BID组空腹葡萄糖浓度与基线比较分别为-8mg/dL、-10mg/dL，而安慰剂组为+12mg/dL；而艾塞那肽注射液5μg BID组和艾塞那肽注射液5μg BID组餐后2h葡萄糖浓度与基线比较分别为-63mg/dL、-71mg/dL，而安慰剂组为+11mg/dL。 HbA1c ≤7％的患者所占比例：与在二甲双胍、磺脲类或两者联用的基础上加用安慰剂比较，在上述药物治疗基础上加用艾塞那肽注射液，30周时HbA1c ≤7％的患者所占比例有较大增加，结果有统计学意义。 体重：在3个对照试验中，第30周时，艾塞那肽注射液10μg BID组2型糖尿病患者体重较基线下降，下降差值较对照组大。 一年临床结果：30周安慰剂对照试验中的163例患者使用艾塞那肽注射液10μg BID治疗52周，在30周和52周时HbA1c与基线的差值分别为-1.0％、-1.1％；空腹血糖与基线的差值分别为-14.0mg/dL、-25.3mg/dL；体重与基线的差值分别为-2.6kg、-3.6kg。这组患者的基线值与全部对照试验人群的相似。 2、与噻唑烷二酮类联用 在一个为期16周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，纳入了使用噻唑烷二酮类（吡格列酮或罗格列酮），联用或不联用二甲双胍，不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，分别在原治疗方案基础上加用艾塞那肽注射液（n=121）或安慰剂（n=112）。根据是否联用二甲双胍对随机接受艾塞那肽注射液或安慰剂治疗的患者进行分层。在研究期间，安慰剂组的患者给与安慰剂BID。患者分别在早餐和晚餐前皮下注射艾塞那肽注射液或安慰剂。79％的患者服用噻唑烷二酮类＋二甲双胍；21％的患者仅服用噻唑烷二酮类。大多数患者（84％）是白种人，还有8％是西班牙人，3％是黑人。艾塞那肽注射液组和安慰剂组患者平均基线HbA1c值相似（7.9％）。艾塞那肽注射液治疗的起始剂量为5μg BID，4周后剂量增加至10μg BID，继续治疗12周。 16周的试验结果总结见表4。与安慰剂组比较，16周时艾塞那肽注射液组患者HbA1c值较基线明显下降，差异有统计学意义。根据治疗方案分层的2个亚组（单用噻唑烷二酮类 vs 噻唑烷二酮类＋二甲双胍）对HbA1c的疗效相当。与安慰剂组比较，16周时艾塞那肽注射液组患者空腹血糖较基线明显下降（艾塞那肽注射液10μg BID组空腹血糖与基线的差值为-21mg/dL，安慰剂组为＋4mg/dL）。 安慰剂 艾塞那肽注射液10μg* BID   与TZD或TZD＋MET联用 ITT集（N） 112 121 HbA1c（％）均值     基线 7.9 7.9 16周时变化 +0.1 -0.8† HbA1c<7％‡患者比例 16.2％ 62.3％† 体重（kg），均值     基线 96.9 97.5 30周时变化 -0.2 -1.5† 表4 在单用噻唑烷二酮类（TZD）或噻唑烷二酮类＋二甲双胍联用不能有效控制血糖的患者中进行的为期16周的艾塞那肽注射液安慰剂对照试验结果   *：艾塞那肽注射液5μg每天两次（BID）1个月后给与10μg BID，用药3个月。每天早餐和晚餐前给药。 †：与安慰剂组比较p≤0.0001 ‡：基线HbA1c>7％的患者纳入分析 【药理毒理】 作用机制 肠降血糖素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从肠内释放入循环中后可以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并显示出其他抗高血糖药作用。艾塞那肽是拟肠降血糖素药，可以模拟葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强作用和肠降血糖素其他抗高血糖药作用。 艾塞那肽的氨基酸序列与人类GLP-1部分重叠。艾塞那肽在体外显示可以结合并活化已知的人类GLP-1受体。这就意味着通过包括cAMP和/或其他细胞内信号传导机制使葡萄糖依赖性胰岛素合成及胰岛β细胞在体内分泌胰岛素增加。在葡萄糖浓度升高的情况下，艾塞那肽可促进胰岛素从β细胞中释放。体内给药后艾塞那肽模拟GLP-1的某种抗高血糖药作用。 艾塞那肽注射液通过下列作用减少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。 葡萄糖依赖性胰岛素分泌：艾塞那肽注射液对胰腺β细胞对葡萄糖的应答性有急性效应，仅在葡萄糖浓度升高的情况下引起胰岛素释放。当血糖浓度下降并接近正常水平时，胰岛素分泌下降。 第一相胰岛素反应：在健康个体中，胰岛素大量分泌发生于静脉注射（IV）给与葡萄糖后10分钟内。这种分泌称为“第一相胰岛素反应”，2型糖尿病患者特征性地缺乏这种分泌。缺乏第一相胰岛素反应是由于2型糖尿病患者早期β-细胞受损。给与达到治疗剂量血浆浓度的艾塞那肽注射液能恢复2型糖尿病患者对静脉快速注射葡萄糖的第一相胰岛素反应。与生理盐水比较，用艾塞那肽注射液进行治疗的2型糖尿病患者的第一相胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌均明显增加（均ｐ＜0.001）。 在t=0min经静脉快速注射葡萄糖（0.3g/kg 30秒）前3h开始持续静脉注射艾塞那肽注射液或生理盐水5h，患者接受胰岛素静脉注射6.5h（[t]=-30min时停药）使血糖浓度达到正常水平。 胰高血糖素分泌：对于2型糖尿病患者，艾塞那肽能减少高血糖期间胰高血糖素分泌，降低血清胰高血糖素浓度，使肝葡萄糖输出量降低，减少胰岛素需求。但是，艾塞那肽注射液不会损害对低血糖的正常胰高血糖素反应。 胃排空：艾塞那肽注射液可以减慢胃排空，从而减慢食物中的葡萄糖进入循环中的速率。 摄食：给与艾塞那肽可以减少动物和人类的食物摄取。 毒理 在雌雄大鼠进行了皮下快速注射给药18、70、250μg/kg/day的104周致癌性试验。在所有艾塞那肽剂量组的雌性大鼠中均观察到良性甲状腺C-细胞腺瘤。在两对照组雌性大鼠中的发生率为8％、5％，在低、中、高剂量组中为14％，11％和23％。按曲线下面积（AUC）换算，低、中、高剂量组的全身暴露量分别相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的5、22、130倍。 在小鼠进行的皮下快速注射给药18、70、250μg/kg/day的104周致癌性试验中，剂量达250μg/kg/day也未观察到肿瘤证据，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的95倍。 Ames细菌诱变性检测或用中国仓鼠卵巢细胞进行的染色体畸变试验结果表明无论伴或不伴代谢活化，艾塞那肽均不致突变或致畸变。艾塞那肽小鼠体内微核试验结果为阴性。 在小鼠生育力研究中，雄性小鼠自交配前4周开始至整个交配期，雌性小鼠自交配前2周开始至整个交配期直到怀孕7天，皮下注射6、68、760μg/kg/day。在760μg/kg/day剂量组未观察到对生育力有影响，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的390倍。 孕小鼠于怀孕第6－15天（器官发生期）皮下注射6、68、460、760μg/kg/day，在6μg/kg/day组观察到腭裂（有些有缺口）、肋骨和颅骨不规则骨化，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的3倍。 怀孕家兔于怀孕第6－18天（器官发生期）皮下注射0.2、2、22、156、260μg/kg/day，在2μg/kg/day组观察到不规则骨化，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的12倍。 孕小鼠于怀孕第6天开始至哺乳第20天（断乳），皮下注射6、68、760μg/kg/day。产后第2－4天，在6μg/kg/day组观察新生儿死亡数增加，按AUC换算，这个剂量的全身暴露量相当于人用最大推荐剂量20μg/day的暴露量的3倍。 【药代动力学】 吸收 2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽，达到中位血浆浓度峰值的时间为2.1h。皮下注射剂量为10μg的艾塞那肽注射液，艾塞那肽平均峰浓度(Cmax)为211pg/mL，平均曲线下总面积(AUC0-inf)为1036pg•h/mL。在5－10μg的治疗剂量范围内艾塞那肽的暴露（AUC）按比例增加，但Cmax值增加比相应比例少。在腹部、大腿和手臂等部位皮下注射艾塞那肽注射液后暴露量相似。 分布 皮下注射单剂量艾塞那肽注射液，艾塞那肽的平均表观分布容积为28.3L。 代谢和消除 非临床研究显示艾塞那肽主要通过肾小球滤过及随后的蛋白水解而消除。在人类，艾塞那肽的平均表观清除率为9.1L/h，平均终末半衰期为2.4h。艾塞那肽的这些药物代谢动力学特征是非剂量依赖性的。对大多数人，给药后约10h艾塞那肽浓度仍可测。 特殊人群 肾功能受损 轻、中度肾功能损伤（肌酐清除率30－80mL/min）患者的艾塞那肽清除率仅轻度降低，因此无需调整艾塞那肽注射液的剂量。但是对于接受透析治疗的肾终末期疾病患者，艾塞那肽的平均清除率降低至0.9mL/min，而健康受试者为9.1mL/min（参见注意事项，概述）。 肝功能受损 未在急、慢性肝功能受损患者中进行药代动力学研究。因为艾塞那肽主要经肾清除，故推测肝功能异常对艾塞那肽的血浆浓度可能没有影响（参见药代动力学，代谢和消除）。 老年人 患者（年龄范围22－73岁）群体药代动力学分析提示年龄对艾塞那肽的药代动力学特点没有影响。 儿童 未在儿童患者进行艾塞那肽研究。 性别 对男性和女性患者进行的群体药代动力学分析提示性别对艾塞那肽的分布和消除没有影响。 种族 对白种人、西班牙人和黑人患者进行的群体药代动力学分析提示种族对艾塞那肽的药代动力学没有明显影响。 肥胖 对肥胖（BMI≥30kg/m2）和非肥胖患者进行的群体药代动力学分析提示肥胖对艾塞那肽的药代动力学没有明显影响。 药物相互作用 地高辛 同时给与重复剂量的艾塞那肽注射液（10μg BID）使口服地高辛（0.25mg QD）的Cmax降低17％，Tmax延迟大约2.5h，但总的稳态药物代谢动力学暴露（AUC）没有变化。 洛伐他丁 与洛伐他丁单独用药比较，在给与艾塞那肽（10μg BID）的同时给与单剂量洛伐他丁（40mg），洛伐他丁的AUC和Cmax分别降低大约40％和28％，Tmax大约延迟4h。在为期30周的艾塞那肽注射液临床对照试验中，已接受HMG CoA还原酶抑制剂治疗的患者使用艾塞那肽注射液后，与基线比较，血脂没有一致的变化。 赖诺普利 对于使用赖诺普利（5-20mg/day）后血压保持稳定的轻、中度高血压患者，艾塞那肽(10μg BID)不改变赖诺普利的稳态Cmax或AUC。但赖诺普利的稳态Tmax延迟2h。24h平均收缩压和舒张压没有改变。 对乙酰氨基酚 1000mg对乙酰氨基酚酏剂与10μg的艾塞那肽注射液同时给药，艾塞那肽注射液注射后（0h）和1h、2h、4h，对乙酰氨基酚的AUCs分别降低21％、23％、24％和14％；Cmax分别降低37％、56％、54％和41％；Tmax分别由对照期的0.6h增加到0.9h、4.2h、3.3h和1.6h。在艾塞那肽注射前1h给与对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax没有明显变化。 华法林 健康志愿者在给与华法林（25mg）的同时给与重复剂量艾塞那肽注射液（第1－2天5μg BID，第3－9天10μg BID），华法林的Tmax延迟2h，未观察到对华法林的S-和R-对映体的Cmax和AUC有临床有关的影响。艾塞那肽注射液不改变华法林的药代动力学特点（以INR反应评价）。 【贮藏】 首次使用前艾塞那肽注射液应冷藏于2-8℃。首次使用后可将艾塞那肽注射液存放于不超过25℃的地方。不可冷冻。如果艾塞那肽注射液已冷冻则不可使用。艾塞那肽注射液需避光。首次使用30天后，即使笔式注射器中仍有药物也不可再用。 【包装】 注射笔，每剂5μg，60剂量/1.2mL/支 【有效期】     暂定24个月 新型糖尿病治疗药物将登陆中国 礼来研发的新型糖尿病治疗药物百泌达（Byetta，艾塞那肽注射液），获得中国国家食品药品监督管理局进口药品许可证批准，预计今年下半年正式在中国上市 -- 帮助糖尿病患者既降血糖又控体重，将为2型糖尿病患者带来新的曙光 -- 全新、突破性的2型糖尿病治疗方案，第一个也是唯一获批上市的 GLP-1 肠促胰素类似物药品   上海2009年6月2日电 /美通社亚洲/ -- 用口服降糖药控制血糖效果不佳，是否就需要开始注射胰岛素 -- 答案是不一定。2009年5月，美国礼来公司正式宣布，其研发的新型糖尿病治疗药物百泌达（Byetta，艾塞那肽注射液），获得中国国家食品药品监督管理局进口药品许可证批准，预计今年下半年正式在中国上市。这将为成千上万服用口服降糖药效果欠佳的2型糖尿病患者带来新的曙光。   -- 开创2型糖尿病新疗法   饮食和运动是治疗2型糖尿病的两大基石，但也常用口服降糖药使得血糖得到更好的控制。然而随着糖尿病病程继续发展，过去的治疗方案是当口服药物已经不能控制患者的血糖水平时就需要加用胰岛素。   中华医学会糖尿病学会副主任委员、上海第六人民医院贾伟平教授说，在我们临床的患者中有一部分吃口服药控制不好血糖却又不愿意打胰岛素，百泌达就给了这些患者一个新的选择。注射百泌达这种新药虽然对于我们中国老百姓来说还比较陌生，但自从它2005年首次登陆美国后，就造福了成千上万的2型糖尿病患者，不但帮助他们改善了血糖水平，而且连体重都跟着降下来了。    此外，这种新疗法还能够帮助患者慢慢恢复胰岛素分泌的第一时相功能，不会使进食后的血糖迅速攀升。众所周知，胰岛素是人体内调节糖代谢、降低血糖的激素，由胰腺中的胰岛 Beta 细胞所分泌。在健康状况下，进餐后，胰岛素会随着血糖水平的升高逐渐增多，在20-30分钟达到高峰，这一阶段就被称为“胰岛素分泌的早期相”。而对于2型糖尿病患者而言，在患病初期就已经丧失了这种反应能力。   可见，百泌达（艾塞那肽注射液）对于2型糖尿病患者来说，既能降低血糖，还能改善正在丧失功能的分泌胰岛素的 Beta 细胞机能。    -- 新疗法源于降糖新机制  “血糖高不高、控制得好不好其实并不只是胰岛素多少的问题。因为血糖的稳态调节不仅仅靠胰腺分泌的胰岛素，而是综合整体的、多途径、多器官的过程。”中山大学附属第三医院副院长、中华医学会糖尿病学分会副主任委员翁建平教授说，“比如我们吃了东西以后，小肠也会分泌出一种叫肠促胰素的激素，可别小看这种肠促胰素效应，它到达血液以后，会作用于众多参与血糖调节的器官，从而帮助调节我们机体的血糖水平。”   而在小肠分泌的肠促胰素中，最重要的莫过于胰高糖素样肽-1（GLP-1）了。研究人员发现 GLP-1跟胰岛素一直协同合作，根据血糖水平的不同，GLP-1可以增强胰岛素的分泌，但是它又有很好的自控能力，能阻止过多的胰岛素分泌从而引起的低血糖。实验证实，GLP-1能刺激胰岛细胞的再生和修复，从而增加 Beta 细胞数量，无疑减缓了糖尿病病情的恶化。   此外，GLP-1还能让大脑在我们进食后很快意识到“吃饱了”，同时帮助调节胃排空的速率，使摄入的营养物质不会很快被吸收到血液中。这样的好处是一来不会让患者吃得过多，二来避免餐后血糖迅速升高。    -- 新药研发缘起美国大蜥蜴    GLP-1的作用在上世纪60年代就被发现了，虽然有众多优势，但它唯一的缺点就是进入人体2分钟以内就会被机体降解，这也阻碍了将 GLP-1发展成糖尿病药物的可行性。   直到上世纪90年代初，美国年轻的内分泌学家 John Eng 博士在美国希拉巨蜥的唾液浓缩样本中发现了一种新的多肽激素，这种激素被证实与人类的胃肠激素相似，不但能够降低血糖，而且还能改善正在丧失功能的制造胰岛素的 Beta 细胞的机能。最重要的是这种激素有较长时间的活性，在人体内能维持几个小时，这使得艾塞那肽最终成为药物研发的可能。     在此基础上，美国礼来公司和 Amylin 制药公司共同研制出全球首个治疗糖尿病的新药艾塞那肽注射液（百泌达），它是肠促胰素类似物家族的第一个成员，经人工合成的多肽类化合物，可以模拟自然状态下分泌的 GLP-1在体内的生理行为。     -- 新疗法“再简单不过了”     虽然这种新疗法也通过注射进行，但是不要与注射胰岛素相混淆。百泌达专门针对的是那些通过口服降糖药已经无法维持良好的血糖控制水平又尚未开始使用注射胰岛素的糖尿病病人。     贾伟平教授说，百泌达需要1天两次皮下注射，分别在早餐和晚餐前1小时内注射。它的使用方法很简单，通过一个简便易用的笔型装置就可以注射。但是它的剂量与胰岛素不同，每一次给药剂量都是固定的，不需要根据血糖水平而随时作调整。    除了改进血糖控制水平之外，这种疗法还在临床试验中显示出了它的另一个功效，即帮助糖尿病患者减轻体重。而体重偏高，正是多数患者感到头疼的问题。    临床研究专家坎代尔说道：“80%以上的2型糖尿病患者超重，而且更不幸的是，现有的治疗方法大都会导致体重增加。百泌达不仅可以降低血糖，还能控制体重，这实在是患者的福音。”   -- 国际认可，患者青睐   2005年4月，百泌达获得美国食物和药品管理委员会 (FDA) 批准上市。2006年11月，百泌达获得了欧盟的销售许可。此外，百泌达在俄罗斯、阿根廷等其他一些国家也获得了销售许可。截止至今，百泌达在全球已经有740多万张医生处方。百泌达的治疗方案也已列入 ADA/EASD2型糖尿病的治疗共识。在这些国家，常规的服用口服降糖药如二甲双胍，磺酰脲类等治疗，仍有部分患者不能很好地控制血糖，给予百泌达以后，血糖控制达标率大大提高，体重也得到了减轻，延缓病程将有助于降低或推迟并发症的发生。    在丹麦哥本哈根召开的 EASD 42届年会上发布的研究结果显示2型糖尿病接受两年的百泌达（艾塞那肽注射液）治疗，其血糖控制水平和 Beta 细胞功能得到了很大的改善，并伴随着体重的下降。这些病人之前应用二甲双胍，或磺脲类药物，或两者联用并没有达到血糖控制的目标。此外，这次年会上还有报告显示百泌达（艾塞那肽注射液）治疗组的患者比甘精胰岛素治疗组低血糖发生率低。 ＦＤＡ再次警告艾塞那肽注射液的急性胰腺炎风险 美国食品药品管理局（ＦＤＡ）最近发布有关艾塞那肽注射液（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ，商品名：Ｂｙｅｔｔａ）的安全性信息，称自２００７年１０月发布致医务人员的信警告与艾塞那肽注射液相关的急性胰腺炎风险以来，ＦＤＡ收到了６例使用该药发生出血性或坏死性胰腺炎的病例。 　这６名患者均需要住院治疗。报告时，两名患者死亡，另外４名患者正处于恢复期。６名患者均停止使用了艾塞那肽注射液。 　艾塞那肽注射液是一种用于辅助治疗成人２型糖尿病的皮下注射剂，常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和上腹部不适。 　ＦＤＡ曾收到３０例使用艾塞那肽注射液出现急性胰腺炎的上市后报告。其中２７例具有至少一个风险因素，如胆结石、严重的高甘油三酯血症以及饮酒史。当艾塞那肽注射液的剂量从５微克（每日两次）增加到１０微克（每日两次）时，６名患者的胰腺炎症状开始出现或者加重，２１名患者住院治疗。但没有发现出血性或坏死性胰腺炎的报告。尽管如此，仍有５名患者出现了严重的并发症，包括脱水、肾衰竭、可疑性肠梗阻、蜂窝织炎和腹水。２３例报告表明，患者在停止使用艾塞那肽注射液后症状有所好转。３例报告表明，患者再次使用艾塞那肽注射液后又出现急性胰腺炎的症状。这其中两名患者出现恶心和呕吐；第３名患者出现腹痛，并在完全停药后症状减轻。ＦＤＡ要求艾塞那肽注射液的生产商Ａｍｙｌｉｎ制药公司在产品说明书中加强有关急性胰腺炎的警示信息。 　ＦＤＡ提醒医务人员应注意使用该药可能发生急性胰腺炎的症状和体征，包括持续性严重腹痛，并可放射到背部，或伴有恶心和呕吐。急性胰腺炎主要确诊指标为血清淀粉酶和／或脂肪酶水平升高，以及有放射影像学指征。如果怀疑出现胰腺炎，应立即停药。如果已确诊是胰腺炎，不要再使用艾塞那肽注射液，除非有其他病因学解释。ＦＤＡ建议，使用艾塞那肽注射液的患者当出现无法解释的严重腹痛，伴随或未伴随恶心、呕吐时，应及时就诊