2009年5月24日，礼来糖尿病全国百城巡讲论坛讲者研讨会在北京威斯汀酒店召开。北京大学人民医院纪立农教授担任会议主席并作了专题报告，中国人民解放军总医院陆菊明教授以及礼来公司医学副总监骆天红、张嘉博士分别发表演讲，参加本次全国巡讲的讲者针对糖尿病临床治疗、胰岛素的应用及肠促胰素类似物治疗理念等话题畅所欲言，进行了深入的交流和讨论。

    Marching into special patients

    特殊人群的胰岛素使用

    特殊人群的胰岛素治疗一直以来都是大家关注的话题。合并糖尿病的围手术期患者、合并糖尿病的重症监护患者或合并糖尿病的心肌梗死患者有更高的死亡危险。纪教授表示，血糖控制犹如“刀刃上的舞蹈”，降低血糖、减少并发症的获益和低血糖风险并存，因此选择合适的血糖控制切点是临床治疗中需要关注的问题，尤其是对于特殊患者。

    ICU患者的胰岛素治疗

　危重病患者血糖持续高水平与病情呈正相关。无糖尿病病史的患者在应激状态下会发生高血糖，重症患者还易发生胰岛素抵抗。

    既往有研究显示，强化胰岛素治疗方案能预防或改善危重病患者体内葡萄糖毒性，降低血糖，改善脂肪、蛋白质代谢和机体免疫功能，降低感染发生率，改善预后。但最近发表的NICE-SUGAR研究（危重患者强化或常规血糖控制研究）结果显示，对于ICU患者，强化血糖控制（81~108 mg/dl）较常规血糖控制（<180 mg/dl）增加了死亡率和严重低血糖发生率。

    因此，最新美国临床内分泌医师学会（AACE）和美国糖尿病学会（ADA）发表的住院患者血糖控制共识指出，持续高血糖的危重患者应开始胰岛素治疗，多数危重患者推荐的血糖控制范围为140~180 mg/dl（7.8~10 mmol/L）。

    围手术期胰岛素应用

　急诊和择期手术患者有23%合并糖尿病，手术创伤将使机体处于应激状态，加重胰岛素抵抗，升高血糖。脂肪酸、酮体和乳酸水平的升高最终将延长患者住院时间，增加患者死亡。一项回顾性荟萃分析显示，围术期胰岛素输注可使死亡率降低31%，但低血糖发生率增加2倍。围手术期血糖控制需要平衡应激性高血糖、胰岛素抵抗与低血糖危害的关系。

    术前应对患者的健康状况和血糖控制水平做全面评估，血糖控制水平强调个体化，建议血糖控制范围4.4~7.0 mmol/L，餐后2小时血糖4.4~10.0 mmol/L，为允许手术的血糖参考范围。血糖过高或过低，择期手术日期应推迟，接受急诊手术者血糖宜控制在14.0 mmol/L以下，酮症酸中毒、高渗性昏迷患者禁忌手术。

    入院时空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）水平及治疗时采用的血糖控制方案是影响术前血糖达标的重要因素。术前应停用口服降糖药，改为胰岛素治疗。围手术期最常用的胰岛素治疗方案为强化治疗如“三短一中”，即3餐前短效或速效胰岛素（如常规人胰岛素或赖脯胰岛素）+睡前中效胰岛素（如精蛋白锌重组人胰岛素）。

    急性心梗患者的胰岛素应用

 　糖尿病患者心肌梗死后较非糖尿病患者有更高的死亡率。DIGAMI 系列研究探讨了胰岛素-葡萄糖输注续以胰岛素皮下注射对急性心肌梗死（AMI）糖尿病患者死亡率的影响。单中心DIGAMI 1研究表明，平均随访3.4年，与仅接受冠脉疾病常规治疗的对照组相比，胰岛素治疗组患者血糖水平和死亡率显著降低。既往未经胰岛素治疗的心血管病低危患者死亡率降低更为明显。

    在多中心DIGAMI 2研究中，在接受其他AMI相应治疗[如阿司匹林、溶栓药、β受体阻滞剂、降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等]的同时，3种治疗方案（胰岛素-葡萄糖输注续以胰岛素为基础的长期治疗、胰岛素-葡萄糖输注续以标准血糖控制治疗、当地医院常规代谢干预治疗）对血糖降低的水平相似，终点事件没有显著差异。

    然而，该研究样本量不到计划入组人数的一半，3组间血糖控制没有产生差异，由于接受了其他保护心血管的标准治疗，患者总死亡率（18.4%）低于预期2年死亡率（22.3%）。流行病学分析证实，血糖水平是此类患者长期死亡率的强独立预测指标。

    

    小结

　对于危重患者，应当根据糖尿病病程、预期年龄或寿命、伴发疾病情况、已知心血管疾病或严重微血管并发症、低血糖、患者意见来个体化调整血糖控制目标，在控制血糖的同时强调个体化综合治疗。

    Marching into gastrointestinal system

    肠促胰素及其类似物

    新靶点的缘起

     研究表明，口服葡萄糖后胰岛素分泌水平显著高于静脉注射，这种反应被称为“肠促胰素效应”。胰高血糖素样肽1（GLP-1）及葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）为体内两种主要的肠促胰素。肠促胰素的促胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右。

    2型糖尿病患者静脉及口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌差异变小，肠促胰素效应减弱。在2型糖尿病患者中，GIP的分泌与正常人相似，但促胰岛素分泌作用较弱。

    但在2型糖尿病患者中GLP-1分泌量显著减少，这也可能是其肠促胰素效应减弱的原因，但其促胰岛素分泌功能则未受影响。输注GLP-1后，2型糖尿病患者最大胰岛素作用达正常受试者的71%。除促进β细胞增殖和胰岛素生物合成外，GLP-1还有抑制餐后胰高血糖素分泌、减少摄食、延缓胃排空的作用。因此GLP-1作为2型糖尿病治疗靶标较GIP更有价值。

    GLP-1作用及机制

　GLP-1是机体血糖稳态的重要调节激素，一方面可增强β细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌反应，另一方面通过调节胃排空，减少胰岛α细胞介导的餐后胰高血糖素分泌，作用于中枢神经系统促进饱胀感，降低食欲，从而减轻胰岛β细胞工作负担（图）。

    2型糖尿病患者短期输注GLP-1（19个小时）后，空腹和餐后血糖水平可显著降低。长期输注GLP-1，8小时血糖谱和HbA1c水平显著降低，患者体重减轻，胰岛素敏感性和β细胞功能都得到改善。

    1. GLP-1的胰腺内作用

    GLP-1促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖性的，即仅在葡萄糖水平升高时才有促胰岛素分泌作用。当血糖水平接近正常水平时，继续输注GLP-1，血浆胰岛素和胰高血糖素将逐渐恢复至治疗前水平。

    60分钟静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）表明，与正常人相比，2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌减少，在IVGTT前3小时内静注GLP-1，可促进受试者第一时相胰岛素分泌，长时间输注GLP-1效果最显著。

    小型验证研究表明，2型糖尿病患者连续皮下输注GLP-1，对血糖控制、体重、胰岛素抵抗和β细胞功能都有改善作用，胰岛素敏感性也显著升高。体外研究显示，GLP-1可促进β细胞新生和再生，增加胰岛素含量，维持胰岛的正常形态，抑制β细胞凋亡。

    2. GLP-1的胰腺外作用

    GLP-1受体广泛分布在胃肠道、中枢神经系统和心血管系统，其延缓胃排空、增加饱胀感、减少摄食、改善心功能的作用都得到了研究证实。GLP-1还可通过提高胰岛素敏感性间接作用于肝脏、肌肉和脂肪组织，减少葡萄糖生成，增加葡萄糖摄取和储存。

    3. GLP-1的药理作用特点

    GLP-1在体内经肾脏迅速清除，还被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速灭活，清除半衰期仅1~2分钟，需持续给药才有效，此特性限制了其对糖尿病的治疗价值。解决办法是研发长效GLP-1类似物或延长内源性GLP-1活性的药物，包括不被DPP-4灭活的肠促胰素类似物如艾塞那肽和DPP-4抑制剂等。

    小结

    GLP-1对糖代谢有多种调节作用，其对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度，血糖浓度升高时才发挥作用。DPP-4对GLP-1的快速灭活，限制了其应用，而肠促胰素类似物或DPP-4抑制剂都将有很好的临床应用前景。