炎症因子和细胞研究新发现，启示疾病治疗新靶点

    研究显示，白介素-17（IL-17）、IL-22、IL-33等细胞因子与炎症密切相关。美国学者马（Ma HL）等的研究显示，IL-22是参与辅助性T细胞17（Th17）介导银屑病样皮肤炎症的重要分子，抑制IL-22可减轻小鼠皮损。英国徐（Xu D）等的研究显示，IL-33及其受体ST-2在类风湿关节炎（RA）患者中的表达均升高，IL-33可通过活化肥大细胞而导致胶原性关节炎加重，ST-2敲除小鼠的关节炎发病率和炎症程度均显著下降。

    调节性T细胞（Treg）功能异常是RA发病的重要因素之一。两项研究显示，RA患者Treg功能异常与其表面细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）缺陷相关，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂治疗RA的可能机制是通过转化生长因子-β（TGF-β）上调和改善Treg的数量和功能。

    此外，有关激酶、Rap-1、α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nACR）和膜联蛋白A1等新信号通路在炎症过程中作用的研究亦取得了大量成果。

    赛凯恩（Sekine C）等的研究证实，小分子细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂可显著抑制实验性关节炎的发生发展。

    研究显示，Rap-1信号参与抑制Ras所致氧自由基的产生，保护T细胞免受过氧化损伤；RA滑液T细胞Rap-1信号显著受抑；维持Rap-1活化可阻止胶原性关节炎的发生发展。

    马诺宁（Maanonen）等报道，α7nACR是参与RA滑膜炎症的重要神经递质受体之一，抑制该受体功能可下调滑膜成纤维细胞IL-8分泌。

    佩雷蒂（Perretti M）等提出，糖皮质激素通过调节膜联蛋白A1的表达，参与调控各种天然和获得性免疫细胞的功能，从而控制炎症。

    遗传和免疫学新成果，指导RA机制研究和治疗新思路

    2008年是基因和环境致病因素研究快速发展的一年。两篇发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）的研究结果显示，CD40、MMEL1-TNFRSF14、CDK6、 PRKCQ、KIF5A-PIP4K2C及染色体10p15、12q13和22q13基因的单核苷酸多态性（SNP）与欧洲人种RA发病密切相关。这些工作对我国开展RA遗传易感性研究有重要参考意义。

    研究显示，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阳性患者关节破坏严重程度显著高于ACPA阴性者；上述两类患者基因型有显著差异，除HLA-DR共同表位外，PTPN22基因SNP及吸烟均是ACPA产生的重要因素，而IRF5和C型凝集素与ACPA阴性患者显著相关。

    上述研究提示，RA患者可根据ACPA分为两个亚型，两型患者具有不同的遗传背景、临床表现及治疗反应性，对指导个体化治疗有重要意义。

    此外，瓜氨酸化抗原在RA发病中的作用仍是2008年研究热点。乌伊萨尔（Uysal H）等研究发现，RA患者滑液中存在瓜氨酸化的Ⅱ型胶原，抗瓜氨酸化Ⅱ型胶原抗体可诱导小鼠发生关节炎，这提示瓜氨酸化的Ⅱ型胶原是RA的主要致病抗原之一。

    2 临床研究

    类风湿关节炎

    Tocilizumab（一种人源化抗IL-6受体抗体）获批用于RA治疗，与甲氨蝶呤（MTX）联合可用于难治性、缓解病情抗风湿药物（DMARD）或TNF-α拮抗剂治疗无效或不耐受的患者。

    英国风湿病学会（BSR）推出了生物制剂治疗RA的指南草案，为生物制剂的规范化应用提供了权威论据。但本次会议又推出了RA患者DMARD和生物制剂使用新指南。

    RA患者心血管危险度评价和推荐治疗建议指出，RA炎症负荷和心血管病危险因素是导致该类患者心血管病发生率增高的主要原因。

    当存在10年以上病程、关节外表现、类风湿因子或抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性等其中2条以上情况时，RA患者的心血管病发病风险将增加1.5倍；非类固醇类抗炎药（NSAID）在RA心血管并发症中的作用未得到证实，尚需进一步研究和关注。充分控制病情活动是降低RA患者心血管危险的关键。

    骨关节炎

    拉沃（Ravaud）等强调了减轻体重和适当功能锻炼的重要性。

    科克利（Kirkley）等通过大样本研究提出，关节镜清创术和外科灌洗不是治疗中重度骨关节炎的有效方法，其疗效并不优于功能锻炼和常规药物治疗。

    痛风

    Febuxostat（非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂）已在欧美获批用于有尿酸沉积病史（痛风石或痛风性关节炎）的慢性高尿酸血症患者。

    此外，研究显示，血尿酸与原发性高血压发生相关，降低血尿酸水平具有辅助降压作用，并可能降低心脑血管疾病的发生率和死亡率。

    抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎

    一项大规模、多中心、前瞻性临床研究比较了MTX或硫唑嘌呤联合糖皮质激素作为维持治疗方案的安全性和有效性。结果显示，两药维持缓解的作用相当，MTX安全性并不优于硫唑嘌呤 。

    肺动脉高压

    研究表明，波生坦治疗轻度肺动脉高压优于安慰剂，而西地那非与依前列醇联合可用于重度肺动脉高压的治疗。

    抑制素诱发肌病

    研究显示，10%～13%使用抑制素的患者出现肌痛，肌病和横纹肌溶解的发病率分别为12‰和0.44‰。

    发病机制研究显示，该病可能与肌细胞表面胆固醇缺乏、辅酶Q10下调所致线粒体功能异常、肌细胞凋亡增加和潜在的代谢性疾病相关。

    另一项研究结果显示，SLCO1B1基因变异可能与抑制素诱发的肌病密切相关。

    纤维肌痛综合征

    一项荟萃分析结果显示，抗抑郁药可显著改善患者疲劳、睡眠和抑郁情绪，提高患者生活质量；短期使用三环类抗抑郁药或度洛西汀可显著改善患者症状。

    糖皮质激素所致骨质疏松

    一项多中心随机对照研究显示，唑来膦酸单次静脉给药可能较二膦酸盐5 mg/d口服效果更好，且患者耐受性亦佳。

    3 JIA研究

    2008年，欧洲学者在JIA的临床特征和分型、病因学、治疗和预后等方面进行了大量研究。

    目前研究显示，JIA有多种致病形式，可为单一病因导致一种或多种疾病表型，或多种病因通过共同通路致病。全基因组研究显示，多种免疫相关基因如IL-6、IL-1β、HLA-DRB1*13-DQA1*01-DQB1*06及PTPN22的SNP与不同亚型JIA的发生相关。MRP-8/14是JIA的重要血清标志分子。

    此外，Th17细胞在JIA患者中的水平较高，且对Treg有显著抑制作用。

    在治疗方面，大量研究证实了依那西普治疗JIA的有效性和安全性，为JIA的治疗提供了重要依据。