控制血压、保护心脏：证据的天平指向培哚普利     目前，心血管疾病是人类第一位死亡原因。法拉利教授指出，在欧洲每26秒就有1例冠脉事件发生，而在发生冠脉事件的患者中，有38%在1年内死亡。据估计，在人类延长的10年预期寿命中，心脏病学家贡献了7年。即使如此，心血管事件的发生也只是被延迟，而不是避免。基于此，法拉利教授强调，稳定性冠心病的预防必须从干预危险因素开始，包括降压、调脂、改善胰岛素抵抗、戒烟等。     控制高血压、保护血管内皮功能是冠心病二级预防的重要目标，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是实现这一目标的核心药物。在临床实践中应使用有循证医学证据的药物和剂量，培哚普利在心血管事件链中控制血压、预防事件的益处已在包括5万多例患者的多项硬终点临床研究中得到一致证实。     减少硬终点事件：培哚普利的益处被充分、一致证实     图1 无论患者有无高血压,培哚普利均有一致疗效     图2 无论患者有无糖尿病，培哚普利均有一致疗效     ADVANCE研究（ACEI与利尿剂固定复方对伴心血管危险因素的2型糖尿病患者大血管和微血管事件作用评估研究）证实，培哚普利+吲达帕胺能显著降低2型糖尿病患者微血管和大血管事件发生率（图1a）。     ASCOT-BPLA研究（盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏转归研究降压分支）入选高血压伴≥3种心血管危险因素的患者，证实氨氯地平±培哚普利（4~8 mg/d）显著降低死亡率，该研究因而被提前终止，与阿替洛尔±苄氟噻嗪组相比，氨氯地平±培哚普利（4~8 mg/d）治疗使卒中、心血管死亡等多项终点事件发生率均显著降低（图2a）。该研究同时证明，氨氯地平±培哚普利（4~8 mg/d）能够显著降低中心动脉压。     EUROPA研究（欧洲培哚普利治疗稳定性冠脉疾病降低心脏事件研究）证明，培哚普利8 mg/d使稳定性冠心病患者心血管死亡、心肌梗死（MI）或可复苏的心脏骤停主要复合终点危险较安慰剂显著降低20%，疗效与患者的性别、年龄、是否患糖尿病或高血压和既往是否有MI病史无关，疗效也不受调脂药物、β受体阻滞剂等影响（图1b、2b）。     此外，培哚普利还在PROGRESS研究（培哚普利预防卒中复发研究，图1c、2c）、PREAMI研究（培哚普利老年急性MI重构研究）和HYVET研究（高龄老年患者降压研究）中得到了其对卒中后、MI后和高龄老年高血压患者有益的证据，并且患者对培哚普利8 mg/d具有良好耐受性。     抗凋亡、促再生：培哚普利的独特心血管保护作用机制     培哚普利是怎样产生如此显著的心血管保护作用的呢？法拉利教授指出，除显著的降压疗效外，对血管内皮功能的有效保护是培哚普利显著疗效的基础。人体血管内皮面积达800 m2，可产生约250种活性物质，是维持血管完整性的重要组织。内皮细胞每3个月发生1次凋亡和再生的循环，一旦打破这种凋亡和再生的平衡，血管内皮的完整性便被破坏，从而导致动脉粥样硬化发生。     EUROPA的亚研究之一PERTINENT研究观察了培哚普利治疗对内皮细胞凋亡的影响。结果证明，培哚普利8 mg/d治疗1年能显著降低冠心病患者异常增高的内皮细胞凋亡水平（图3）。法拉利教授指出，其机制在于培哚普利可抑制促凋亡因子血管紧张素（Ang）Ⅱ和肿瘤坏死因子（TNF）α的产生，并升高抗凋亡因子缓激肽（BK）水平，恢复AngⅡ和BK水平的平衡。     其他ACEI是否具有与培哚普利类似的抗凋亡作用？动物实验证实，在研究的5种ACEI中，仅培哚普利和雷米普利能够显著减少内皮细胞凋亡，其中培哚普利作用最为显著。究其原因，培哚普利的高组织血管紧张素转换酶（ACE）亲和力可能使其有别于其他ACEI。研究表明，培哚普利、喹那普利、雷米普利这3种亲脂性ACEI的代谢物对组织ACE的亲和力显著高于依那普利、福辛普利和卡托普利这3种亲水性ACEI，其中培哚普利的组织ACE亲和力最高（图4）。     除抑制内皮细胞凋亡外，培哚普利促进内皮细胞再生的作用在心肌梗死患者中得到证实，培哚普利8 mg/d治疗7~10天，可显著增加内皮祖细胞（EPC）数量。     在上述研究中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗没有使EPC增多。另有荟萃分析显示，ARB不能显著降低MI发生率。法拉利教授指出，ONTARGET研究（替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究）证实，ARB替米沙坦在降压之外，也未产生更好的心血管保护作用，ARB的作用并未超越ACEI。     图3 PERTINENT研究：培哚普利8 mg/d显著降低冠心病患者异常增高的内皮细胞凋亡水平     图4 培哚普利的组织ACE亲和力高于其他ACEI     结语     培哚普利除有出色的降压作用外，在稳定性冠心病及心血管疾病高危患者中的疗效得到了循证医学的一致证实，其作用机制可能与培哚普利的高组织ACE亲和力及其抗凋亡、促再生的独特内皮细胞保护作用有关。     与会专家在讨论中一致认为，ACEI是稳定性冠心病一级和二级预防的核心药物。对于稳定性冠心病患者，在积极降压同时，应同样强调药物的心血管保护作用，临床医生在选择ACEI时应当选用有充分心血管保护证据的药物和剂量，如培哚普利8 mg/d。     （沐雨 根据罗伯托·法拉利报告整理）     热点问答     Q：ACEI的抗凋亡作用与升高缓激肽水平有关，而缓激肽被认为引发咳嗽，您怎么认为？     法拉利教授：咳嗽的原因可能不全是因为缓激肽，很可能有其他机制参与其中。EUROPA研究显示，在超过1.2万例患者中，咳嗽的发生率低于3%。     Q：ARB与ACEI作用不同的可能机制是什么？     法拉利教授：有人认为，ARB是不引发咳嗽的ACEI，这种观点是完全错误的。尽管他们都能相似地降低血压，但ARB可能没有心血管保护作用。ARB主要与AT1受体结合，但AngⅡ还可与AT2受体结合，而后者介导细胞凋亡，可能导致内皮损伤。对ARB研究的荟萃分析观察了超过4万例患者，没有发现其对MI患者有益，应建议MI患者使用有证据的ACEI和剂量。