化疗药物的使用和骨髓移植在提高血液系统恶性疾病患者生存率的同时,使淋巴造血系统功能异常的患者免疫功能进一步下降,容易发生感染,而感染的症状常常不明显,仅表现为发热。中性粒细胞减少性发热是血液科患者最主要的感染表现,它可能导致5%~10%的病死率。80%的急性粒细胞性白血病患者,在化疗的过程中至少出现一次发热,因而控制中性粒细胞减少患者的感染成为一个重要的课题。

    国际指南的推荐

     对中性粒细胞减少性发热患者及时进行经验性抗菌治疗,能显著降低死亡率和改善预后。国际上已有多篇经验性治疗的指南公布,其中西班牙2001年、德国2003年、美国国家综合癌症网(NCCN)2008年的指南,均推荐高危患者选用碳青霉烯类单药[如美罗培南(美平)]治疗。2004年健康研究和发展协会组织制定的《亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南》中,也推荐碳青霉烯类为治疗高危患者单药和联合治疗的抗生素。在最新的《热病》中,推荐美平为单药治疗的首选药物。

     血液科病原菌分布及细菌耐药监测

     经验性治疗中抗生素选择要充分考虑本地的致病菌分布。在2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测报告中,铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵革兰阴性菌,已占到临床分离细菌的第二位,比例高达38.8%。

     血液科的病原菌分布也呈现同样的趋势,1999年7月至2002年6月,全国医院感染监控网的白血病患者院内感染病原菌分析显示(文细毛等,2005年),革兰阴性菌占46.34%,其中前两位为大肠埃希菌(10.46%)和铜绿假单胞菌(9.62%)。1999-2006年1659例血液科住院感染患者的回顾性调查表明(范芸等,2008年),最常见的致病菌为阴沟肠杆菌(13.8%)、铜绿假单胞菌(13.5%)和大肠埃希菌(9.3%)。

     美平对血液科致病菌的抗菌活性

     美平是第二代碳青霉烯类抗生素,抗菌谱广,活性强,对革兰阴性菌感染尤其有效。

     美国霍内斯(Jones,2008年)等的美平年度敏感性监测(MYSTIC,2007年)结果显示,铜绿假单胞菌对美平和亚胺培南的敏感性分别为83.3%和77.5%,不动杆菌属的敏感性为53.4%和56.3%。

     2006年中国美罗培南敏感性监测(CMSS)的统计显示(王辉等,2008年),与2004年相比,2006年大肠杆菌中产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的菌株继续保持增长;鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌的耐药性仍在增加。而美平对于这些耐药菌株仍保持较高活性。汪复等(2006年)的中国细菌耐药性监测研究显示,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率由2005年的31%升至2006年的42.8%。

     美平与其他抗生素疗效比较

     迄今为止,大量研究提示单药治疗与联合治疗中性粒细胞减少性发热的效果一致。而机体自身的抗感染免疫机制严重受损的患者,治疗时往往需要使用大剂量抗生素。与联合用药相比,单药治疗可以明显减轻抗生素的不良反应及由此带来的费用增加。因此,美平在治疗中性粒细胞减少性发热中得到了广泛的应用,比其他抗生素疗效更出色(见附表)。

     美平与亚胺培南相比,对革兰阴性菌的活性更强,胃肠道反应更轻。爱德华兹(Edwards)、埃马斯(Emmas)等在2005年对比较美平和亚胺培南的27项临床研究的荟萃分析提示,美平的临床疗效和安全性均优于亚胺培南。

     美平的安全性

     诺尔比(Norrby,1995 、1999年)等对3125例和5000例患者及林登(Linden,2007年)等对6000例患者使用美平的安全性分析提示,美平的安全性极佳,尤其在治疗中枢神经系统感染时,极少有癫痫发作。美平的消化道副作用明显少于亚胺培南,其恶心、呕吐发生率为3.4%,亚胺培南11.9%(Norrby,1999年)。

     美平的安全性使其每日最大剂量可达6 g,因此剂量选择更方便,而亚胺培南由于其剂量相关不良反应,将其常用剂量限制在2 g/d,一旦细菌的耐药性增加,要提高剂量就将面临不良反应增加的风险(Shah等,1996年)。

    

    小结

     美平的抗菌谱覆盖了血液科感染常见致病菌。上市10年来,大量的临床数据证实其在血液科抗感染治疗具有良好的临床疗效和安全性,而且历经10年依然稳定。最新的《美国抗生素基础2007》和《Sanford抗微生物指南——热病》中,均推荐美平为单药治疗中性粒细胞减少性发热的首选抗生素。

    

    表 美平与对照抗生素的疗效比较

    对照组抗生素 临床疗效 参考文献

     对照组 美平组

    头孢他啶和亚胺培南 30%/61.5% 66% 中国抗感染化疗杂志.2004

    头孢他啶+阿米卡星 70.2% 89.1% Haematologica.1997

    哌拉西林/他唑巴坦 49.6% 63.8% Br J Haematol.2005

    亚胺培南/西司他丁 84.6% 86.7% 中国医学研究与临床.2004