第一个非典型抗精神病药物利培酮在上世纪90年代初期问世,其独特的5羟色胺和多巴胺平衡抑制作用,对精神分裂症患者阳性和阴性症状认知功能的改善,以及其良好的安全性,使得非典型抗精神病药物成为治疗精神分裂症的主流药物。
与传统抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇等相比,非典型抗精神病药物对治疗精神分裂症阴性症状、阳性症状以及认知功能的优势是不容怀疑的。但是,随着人们对精神分裂症研究的深入和对其治疗结局期望的提高,现在常用的非典型抗精神病药物仍然不能满足临床的治疗需求。
对精神分裂症治疗的新期望
传统的抗精神病药物缓解了精神分裂症患者阳性症状,使得患者冲动、伤人、毁物的行为得到了控制。非典型抗精神病药物能缓解患者的阳性和阴性症状,使患者的认知功能提高,多数患者得以临床缓解,回归社会。
但是非典型抗精神病药物并没有解决患者的依从性、复发等问题。目前多数学者一直认为精神分裂症的治疗,尤其是首发患者的治疗应当达到“临床痊愈”的标准,这对精神分裂症的临床治疗提出了新的挑战。
发达国家现行治疗效果与期望的差距
美国国立精神卫生研究所(NIMH)独立于各制药厂商进行的CATIE研究,暴露了精神分裂症治疗结局与现实期望的差距。该项大型研究一反常规研究的思路,摒弃现在常用各种临床评定量表进行疗效评定的方法,直接使用简单明了、但又能综合疗效和安全性的指标——患者坚持治疗的时间,来比较目前常用抗精神病药物的疗效。CATIEⅡ研究显示,即使目前治疗精神分裂症最常用的药物利培酮,患者坚持治疗的中位时间仅仅7.0个月,奥氮平为6.3个月,而喹硫平仅仅为4.0个月。
在CATIE Ⅱ期18个月的治疗观察中,三种药物治疗的中断率(停药)分别是利培酮64%,奥氮平67%, 喹硫平84%。已知精神分裂症患者停药意味着复发和病情恶化,所以目前精神分裂症的治疗不容乐观,与“临床痊愈”的目标相差甚远。
我国的最新研究结果
美国NIMH进行的CATIE项目采用的疗效指标——患者坚持治疗的时间,为我们提供了新的研究方法。在过去的临床研究中,更多使用的是前瞻性随机双盲对照试验,但是这些研究中严格的纳入、排除标准与日常临床治疗情况相距甚远,医生很难根据这些资料选择临床用药。回顾性研究虽然有其方法学的局限性,但是设计良好的回顾性研究能够真实地反映临床治疗现状。评价非典型抗精神病药的疗效指标,多是各种定量评定工具,如BPRS或PANSS量表,但是均难以对精神分裂症患者的病情进行准确地回顾性定量评定。
精神分裂症新型疗效评定指标的出现,改变了这一现状。我们借用CATIE的疗效评定指标,通过回顾性调查的方法,对中国常用的非典型精神病药物利培酮、奥氮平和喹硫平的临床用药方式、疗效和安全性进行了比较研究。
1. 研究对象:
根据DSM-Ⅳ诊断标准,诊断为精神分裂症或分裂情感障碍的患者,且已首次服用喹硫平、奥氮平或利培酮至少7天。
2. 研究方法
采用回顾性调查的方法,制定统一的病例记录表,由经过统一培训的临床医生根据病例纳入和排除标准收集病例并记录病例报告表。
3. 研究结果
(1)一般资料
研究共纳入997例精神分裂症患者,其中男性422例,女性575例。平均年龄(28±11)岁。在入组患者中,984(98.70%) 例为精神分裂症,13(1.30%)例为分裂情感性精神障碍。
(2) 利培酮、奥氮平、喹硫平持续治疗时间分析
采用生存分析方法对3组持续治疗时间的比较表明,3组药物持续治疗时间,利培酮组最长(>11.6个月),其次为喹硫平组(9.7个月), 奥氮平组(7.3个月)最短,持续治疗时间的组间比较存在显著差异(P=0.0025)(图1)。
针对首发精神分裂症患者和复发的精神分裂症患者的亚组分析表明,两亚组中3种药物持续治疗时间无统计学差异(P>0.05) (图2、3)。
(3) 利培酮、奥氮平、喹硫平中断治疗的原因分析
在997例分析人群中,452例患者中断治疗,545例患者继续治疗。利培酮、奥氮平和喹硫平组终止治疗的比例分别为40.05%, 51.83% 和45.63%。治疗中断的主要原因为疗效差和治疗依从性差。
4. 我国研究结果的启示
我国的研究结果与美国CATIE研究结果相同,尽管一个是前瞻性研究,一个是回顾性研究,但是都发现患者在非典型抗精神病药物治疗中坚持治疗的时间短,治疗的中断率高。我国的研究由于是回顾性研究,与临床实际情况更加贴近,表明目前的治疗药物不能满足日益提高的临床需求,精神分裂症的临床治疗呼唤更优秀的药物上市。
新一代非典型抗精神病药——帕利哌酮控释片
科学的创新永无止境,抗精神病药物的发展亦如是。帕利哌酮控释片(芮达)的问世,为精神分裂症的治疗带来了新的希望。
芮达(Paliperidone-ER)是强生-杨森公司最新研制的新型抗精神病药,2006年12月20日由美国食品与药物管理局(FDA)批准上市。芮达通过阻断5羟色胺2A受体和多巴胺D2受体发挥抗精神病的作用。另外,芮达采用了渗透性控释口服给药系统 (OROS)技术,使其在某些药理学特性、药代动力学和临床疗效等方面,与利培酮及其他第二代抗精神病药物有所不同。
现有的研究数据显示出芮达的四大特点:(1)疗效广谱 疗效针对精神分裂症的所有症状,另外还能改善患者的个人社会功能,以利患者的全面恢复;(2)使用方便 无需滴定,直接起始有效治疗剂量;每日一次,因该药极少需经肝脏代谢,产生药物之间相互作用的机会很少,有轻、中度肝损害的患者无需调整剂量;(3)起效快 疗效最早在第四天即可见到;(4) 安全性、耐受性好 在使用推荐的治疗剂量时,其锥体外系副作用的发生率与安慰剂相当; 对体重的影响小。正由于芮达具有独特化学成分和新的制剂技术,它带来了全新的治疗结局。
图1 所有患者坚持服用抗精神病药物时间的生存分析
坚持用药者比例
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
奥氮平 利培酮 喹硫平
0 2 4 6 8 10 12
图2 首发患者坚持服用抗精神病药物时间的生存分析
坚持用药者比例
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
奥氮平 利培酮 喹硫平
0 2 4 6 8 10 12
时间(月)
图3 复发患者坚持服用抗精神病药物时间的生存分析
坚持用药者比例
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
奥氮平 利培酮 喹硫平
0 2 4 6 8 10 12
时间(月)